專利名稱：：纈沙坦中雜質(zhì)f的研究及控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及纈沙坦中VLSI-F的研究及控制方法，具體涉及通過對纈沙坦產(chǎn)品中VLSI-F的研究，確定纈沙坦中VLSI-F的性質(zhì)；通過對纈沙坦合成起始原料質(zhì)量的控制，制備出高質(zhì)量的纈沙坦產(chǎn)品。本發(fā)明采用如下反應(yīng)路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>根據(jù)這條路線，對起始原料纈氨酸酯進行了限定；其中含有的VLSI-F不超過0.1%。我們定向合成出了VLSI-F，并進行了結(jié)構(gòu)確證。按照USP標準要求的色譜條件，在HPLC圖譜中VLSI-F的相對保留時間為1.29。VLSI-F是纈沙坦的亮氨酸衍生物，在合成步驟中，由纈氨酸酯中的雜質(zhì)亮氨酸酯引起，所以控制雜質(zhì)VLSI-E的關(guān)鍵是控制纈氨酸酯的的質(zhì)量。我們采用如下步驟進行控制。(1)準備一批或多批的纈氨酸酯；(2)測定(1)中纈氨酸酯中亮氨酸酯的含量；(3)在步驟(2)的基礎(chǔ)上選擇亮氨酸酯成鹽物的含量不大于O.25%的纈氨酸酯作為起始原料；(4)采用步驟(3)中的纈氨酸酯合成纈沙坦。以上纈氨酸酯可以為纈氨酸甲酯、纈氨酸乙酯、纈氨酸苯甲酸酯等脂肪醇酯和芳香醇酯。我們優(yōu)選纈氨酸甲酯作為原料合成纈沙坦。纈氨酸甲酯采用氣相色譜法測定其中亮氨酸甲酯的含量；纈沙坦中VLSI-F的含量采用HPLC面積歸一化法測定含量；氣相和HPLC方法見附1。結(jié)果數(shù)據(jù)見表1:表l亮氨酸甲酯量與VLSI-F含量結(jié)果對應(yīng)表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上表，可以確定雜質(zhì)亮氨酸甲酯的量與纈沙坦成品中雜質(zhì)VLSI-F的量呈比例關(guān)系。當(dāng)亮氨酸甲酯的含量在0.25%時，纈沙坦中的雜質(zhì)VLSI-F的量為0.08%;亮氨酸甲酯的含量為0.30%的，纈沙坦中雜質(zhì)VLSI-F的量為0.11%。因此，我們選擇亮氨酸甲酯的含量不大于O.25%的纈氨酸甲酯作為起始原料，優(yōu)選不大于0.15%的纈氨酸甲酯鹽酸鹽作為起始原料。具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為本發(fā)明的限制。實施例1.纈沙坦的制備在1000ml三口燒瓶中加入118gN-[(2'-氰基聯(lián)苯_4_基)甲基]-(L)-纈氨酸甲酯和400ml甲苯、44g碳酸氫鈉，攪拌，冷卻至0t:。滴加52ml戊酰氯，保持溫度小于l(TC。加畢，室溫攪拌10小時；TLC和HPLC表明反應(yīng)完成。加入100mlX2水，攪拌0.5小時，分走水相；甲苯相用50mllN鹽酸、50ml5X碳酸氫鈉和50mlX2鹽水洗，用40g無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液旋蒸得到淺黃色油狀物，即為N-[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-戊?；?(L)-纈氨酸甲酯。燒瓶中加入三丁基氯化錫135ml、疊氮化鈉40g、二甲苯400ml和N-[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-戊?；?(L)-纈氨酸甲酯，升溫至140°C反應(yīng)2430小時。冷卻室溫，加入560glOX的氫氧化鉀溶液3035t:下攪拌816小時，反應(yīng)完成后，分走二甲苯層，加入200ml二甲苯和200ml異丙醚洗滌。水層加入42g亞硝酸鈉，用濃鹽酸緩慢調(diào)ra為22.5，攪拌。用500mlX2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后減壓回收溶劑，得到115g黃色粘稠油狀物即為纈沙坦粗品。實施例2.纈沙坦的精制將得到的纈沙坦粗品加到460ml乙酸乙酯中，加熱至完全溶解。冷卻至室溫后，繼續(xù)冷卻至(TC保存2小時，過濾，濾餅用少量冷的乙酸乙酯洗滌。烘干，得到80g纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品。將纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品加到400ml乙酸乙酯中，加熱至溶解，攪拌冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，晾干，得到60g纈沙坦二次結(jié)晶產(chǎn)品，HPLC純度〉99.7%。實施例3.VLSI-F的制備在250ml三口燒瓶中加入12.5g碳酸鉀和85mL乙腈，加入L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽5.lg，加入VLS-0216.7g，加熱至5055t:。反應(yīng)7.5h，過濾，濾液減壓旋蒸。油狀物溶于70mL甲苯中，加入4.lg碳酸氫鈉，滴加4.6ml戊酰氯。加完后室溫攪拌34h。甲苯層用30mlX2鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，旋干得到21g油。將上述油狀物溶于90ml甲醇中，滴加lml鹽酸。加完后室溫攪拌34h。過濾，濾液減壓旋干得到13.5g油。上述油狀物中加入60ml甲苯，加入5.6g氫氧化鉀溶于90ml水的溶液。加完后控制溫度3035。C攪拌5.5h，分去甲苯層；水層用鹽酸(約7ml)調(diào)節(jié)pH至23，過濾。固體用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體約3.3g，即為VLSI-F。實施例4.纈沙坦的制備取北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的纈氨酸甲酯，檢測其中的亮氨酸甲酯的含量小于0.01%。定量稱取纈氨酸甲酯199.5g，定量稱取亮氨酸甲酯0.5g，加入500ml甲醇中混合均勻，高真空減壓蒸餾脫去溶劑。氣相測定，亮氨酸甲酯含量為0.25%。在1000ml三口燒瓶中加入118gN-[(2'-氰基聯(lián)苯-4_基)甲基]-(L)-纈氨酸甲酯(由亮氨酸甲酯含量O.25%的纈氨酸甲酯制備而來)和400ml甲苯、44g碳酸氫鈉，攪拌，冷卻至0°C。滴加52ml戊酰氯，保持溫度小于l(TC。加畢，室溫攪拌10小時；TLC和HPLC表明反應(yīng)完成。加入100mlX2水，攪拌0.5小時，分走水相；甲苯相用50mllN鹽酸、50ml5%碳酸氫鈉和50mlX2鹽水洗，用40g無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液旋蒸得到淺黃色油狀物，即為N-[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯。在2000ml三口燒瓶中加入三丁基氯化錫135ml、疊氮化鈉40g、二甲苯400ml和N-[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯，升溫至140°C反應(yīng)2430小時。冷卻室溫，加入560glOX的氫氧化鉀溶液3035t:下攪拌816小時，反應(yīng)完成后，分走二甲苯層，加入200ml二甲苯和200ml異丙醚洗滌。水層加入42g亞硝酸鈉，用濃鹽酸緩慢調(diào)ra為22.5，攪拌。用500mlX2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后減壓回收溶劑，得到115g黃色粘稠油狀物即為纈沙坦粗品，經(jīng)過液相測定，其中纈沙坦中的雜質(zhì)VLSI-F的量為0.08%。纈沙坦的有關(guān)物質(zhì)色譜條件色譜柱(Ll)Nucleosil100—10C18，25cmX4.6mm，10iim;7流動相水-乙腈-冰醋酸(500:500:1);檢測波長225畫；流速每分鐘1.0ml;柱溫30。C;進樣量10iU。附2.纈氨酸甲酯中亮氨酸甲酯的GC測定方法色譜柱HP-5，50mX0.320mmX1.05um;載氣氮氣；檢測器FID;流速每分鐘1.5ml;柱溫IO(TC，保持2分鐘，10°C/min升溫至200°C，保持5分鐘；；進樣量0.2lil。權(quán)利要求一種纈沙坦制備方法，包括以下步驟，其特征在于，用L-亮氨酸甲酯的含量不大于0.25％的L-纈氨酸甲酯為起始原料，產(chǎn)物中VLSI-F的含量不超過0.1％。F2009102429720C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，含量不大于0.25%的L-纈氨酸甲酯用以下方法得到，(1)準備一批或多批的L-纈氨酸甲酯；(2)通過GC方法，測定(1)中L-亮氨酸甲酯的含量；(3)在步驟(2)的基礎(chǔ)上選擇L-亮氨酸甲酯的含量不大于O.25%的卜纈氨酸甲酯作為起始原料。3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，步驟2纈氨酸甲酯中亮氨酸甲酯的GC測定方法色譜柱HP-5，50mX0.320mmXI.05咖；載氣氮氣；檢測器:FID;流速每分鐘1.5ml;柱溫10(TC，保持2分鐘，l(TC/min升溫至200°C，保持5分鐘；進樣量0.2iU。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，合成的纈沙坦中雜質(zhì)F的含量少于0.1%，雜質(zhì)F的化學(xué)名為N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]芐基]-L_亮5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，L-纈氨酸甲酯中L-亮氨酸甲酯的含量不大于0.25%。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，合成的工藝方法為采用L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽為原料的合成工藝方法。7.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，其特征在于，L-纈氨酸甲酯中L-亮氨酸甲酯的質(zhì)量檢測方法采用氣相的分析方法。全文摘要本發(fā)明涉及纈沙坦中雜質(zhì)F(VLSI-F)的研究及控制方法，通過對纈沙坦合成起始原料質(zhì)量的控制，制備出高質(zhì)量的纈沙坦產(chǎn)品。文檔編號C07D257/04GK101735164SQ20091024297公開日2010年6月16日申請日期2009年12月22日優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日發(fā)明者楊琰,王文峰,遲曉巍,鄒江申請人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司