專利名稱：一種噁唑啉西佛堿配體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的一種噁唑啉西佛堿配體及其制備方法，屬于手性催化劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
隨著制藥工業(yè)、農(nóng)藥、香料和材料工業(yè)對手性化合物的需求增長，發(fā)展新的手性催化劑及不對稱催化方法以獲得手性化合物的手性技術(shù)引起了廣泛關(guān)注。不對稱催化合成手性化合物的關(guān)鍵技術(shù)是如何設(shè)計(jì)和合成具有高催化活性的手性配體催化劑。從目前國內(nèi)外研究現(xiàn)狀來看，能夠適用于各類有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的手性配體和催化劑還是不多的，性能優(yōu)異的手性配體和催化劑已大多被國外專利保護(hù)起來。因此，發(fā)展高效高選擇性的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的手性配體和催化劑，可以促進(jìn)我國手性技術(shù)的科學(xué)研究和工業(yè)生產(chǎn)的發(fā)展。尋找一種既方便制備、骨架結(jié)構(gòu)可調(diào)節(jié)、又具有良好催化性能的手性配體及催化劑對于手性合成研究與工業(yè)應(yīng)用具有十分重要的價(jià)值。近年來，手性噁唑啉金屬配合物由于它們在各種不對稱反應(yīng)中所表現(xiàn)出的良好催化性能而得到了廣泛應(yīng)用。手性噁唑啉配體可以方便地由天然和非天然的光學(xué)活性氨基酸或手性氨基醇制備，也容易獲得兩個(gè)構(gòu)型的手性噁唑啉配體。西佛堿作為一類重要的化合物在材料、藥物和不對稱催化領(lǐng)域也得到了廣泛應(yīng)用。而利用手性噁唑啉配體與相應(yīng)西佛堿結(jié)合得到手性噁唑啉西佛堿配體的研究及應(yīng)用還不多，因此，將手性噁唑啉與西佛堿兩類重要的分子結(jié)構(gòu)片段有機(jī)地結(jié)合一起以設(shè)計(jì)合成新型的手性配體和催化劑，拓展它們在手性化合物合成中的應(yīng)用是十分重要的。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種噁唑啉西佛堿配體及其制備方法。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明的一種噁唑啉西佛堿配體，其結(jié)構(gòu)式如式(1)所示
其中，R1為氫、烷基或芳基；R2為氫、硝基、鹵素、烷基或芳基；烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、叔丁基或芐基，優(yōu)選為甲基、異丙基、叔丁基和芐基；芳基為苯基、萘基或聯(lián)苯基。
本發(fā)明的一種噁唑啉西佛堿配體的制備方法，其具體制備步驟如下 1)將鄰硝基苯甲酸與二氯亞砜按摩爾比為1∶10～100加入到反應(yīng)容器中，加熱至回流，反應(yīng)2～10小時(shí)，減壓除去過量的二氯亞砜，得到鄰硝基苯甲酰氯；然后再加入二氯甲烷，鄰硝基苯甲酰氯與加入的二氯甲烷的比例為1mmol∶5～10mL； 2)在另一反應(yīng)容器中加入氨基醇、二氯甲烷和三乙胺，冰浴、攪拌；氨基醇∶二氯甲烷∶三乙胺＝1mmol∶4～10mL∶2～5mmol； 3)將1)得到的鄰硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加到2)的反應(yīng)容器中，滴加完畢后，升溫至室溫?cái)嚢?～24小時(shí)，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，洗滌之后分液將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮經(jīng)硅膠柱層析分離，展開劑為石油醚與乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例為1∶1，得到羥基酰胺衍生物； 4)將3)得到的羥基酰胺衍生物與三乙胺加入到二氯甲烷中，在冰浴下加入甲烷磺酰氯(MsCl)，其中羥基酰胺衍生物∶三乙胺∶甲烷磺酰氯(MsCl)∶二氯甲烷＝1mmol∶2～5mmol∶1.1～2mmol∶5～10mL；然后升溫至室溫、攪拌5～10小時(shí)，減壓除去三乙胺、二氯甲烷和甲烷磺酰氯(MsCl)，得到粗品甲磺酸酯，該粗品磺酸酯不經(jīng)分離，加入到氫氧化鈉的水溶液與甲醇的混合溶液中進(jìn)行反應(yīng)，加熱回流3小時(shí)，然后減壓蒸除甲醇，然后用二氯甲烷萃取，萃取之后將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分出有機(jī)相，然后將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮經(jīng)硅膠柱層析分離，展開劑為石油醚與乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例為10∶1，得到硝基噁唑啉衍生物；其中粗品甲磺酸酯∶氫氧化鈉∶甲醇∶水＝1mmol∶0.1～1g∶3～5mL∶1～2mL； 5)將4)得到的硝基噁唑啉衍生物在乙酸乙酯中用10％Pd/C催化氫化，反應(yīng)液用硅藻土過濾除去Pd/C催化劑，濃縮經(jīng)硅膠柱層析分離，展開劑為石油醚與乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例為20∶1，得到氨基噁唑啉衍生物；其中硝基噁唑啉衍生物∶乙酸乙酯∶10％Pd/C＝1mmol∶5～10mL∶15～20mg； 6)將5)得到的氨基噁唑啉衍生物和鄰羥基苯甲醛衍生物等摩爾混合，在醇溶劑中在10～35℃條件下攪拌1～5小時(shí)，冷卻至0℃，過濾，用醇溶劑洗滌，干燥，得到噁唑啉西佛堿配體；其中醇為甲醇、乙醇或異丙醇； 制備反應(yīng)方程式如式(2)和式(3)所示

有益效果 本發(fā)明的噁唑啉西佛堿配體易于制備，所用原料便宜，制備方法簡單，條件溫和；本發(fā)明的噁唑啉西佛堿配體具有手性中心，具有旋光異構(gòu)體，兩個(gè)對映異構(gòu)體的等量混合物則成為外消旋體；本發(fā)明的噁唑啉西佛堿配體包含外消旋體、(R)-異構(gòu)體和(S)-異構(gòu)體；外消旋體、(R)-異構(gòu)體和(S)-異構(gòu)體具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，具有不同的立體結(jié)構(gòu)和旋光性能。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不限于下述實(shí)施例。
實(shí)施例1 1)在25mL的圓底燒瓶中加入835mg 2-硝基苯甲酸和5mL二氯亞砜，加熱回流3小時(shí)，然后減壓蒸除過量的二氯亞砜得到酰氯，將其溶于25mL二氯甲烷中，待用；在100mL的圓底燒瓶中依次加入685mg S-苯甘氨醇、20mL二氯甲烷和1.8mL三乙胺，攪拌溶清，在冰浴中慢慢滴加預(yù)先制備待用的酰氯溶液；滴加完畢，升至室溫?cái)嚢?0小時(shí)；反應(yīng)液依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，洗滌之后分液然后將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮經(jīng)硅膠柱層析分離，展開劑為石油醚與乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例為1∶1，得到1.240g N-[(1S)-1-苯基-2-羥基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2a，為白色固體，產(chǎn)率為86％；熔點(diǎn)138-139℃；制備反應(yīng)方程式如式(4)所示
2)在100mL圓底燒瓶中加入1.144g N-[(1S)-1-苯基-2-羥基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2a、30mL二氯甲烷和1.4mL三乙胺，攪拌均勻，在冰浴中加入0.39mL甲磺酰氯，加畢，升溫至室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓濃縮得到粗品甲磺酸酯；將粗品甲磺酸酯溶于15mL甲醇中，并加入0.5g NaOH溶于5mL水所制得的溶液，加熱回流3小時(shí)，然后減壓蒸除甲醇，然后用25mL二氯甲烷萃取3次，萃取之后將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分出有機(jī)相，然后將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮經(jīng)硅膠柱層析分離，展開劑為石油醚與乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例為10∶1，得到986mg(4S)-4-苯基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3a，產(chǎn)率為92％，為淺黃色粘油，制備反應(yīng)方程式如式(5)所示
3)在50mL圓底燒瓶中加入813mg(4S)-4-苯基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3a、25mL乙酸乙酯和50mg 10％Pd/C催化劑，用氣球?qū)⒎磻?yīng)置于氫氣氣氛下攪拌10小時(shí)，氫氣氣壓為一個(gè)大氣壓；反應(yīng)液用硅藻土過濾除去Pd/C催化劑，濃縮經(jīng)硅膠柱層析分離展開劑為石油醚與乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例為20∶1，得658mg 2-[(4S)-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺4a，產(chǎn)率為91％；白色固體，熔點(diǎn)為74-75℃；制備反應(yīng)方程式如式(6)所示
4)在25mL圓底燒瓶中加入119mg 2-[(4S)-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺4a、84mg 5-硝基水楊醛5b和5mL異丙醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)，出現(xiàn)大量橙色沉淀；冷卻至0℃，抽濾，用異丙醇洗滌三次，干燥，得181mg噁唑啉亞胺配體Ia，產(chǎn)率為93％；為橙黃色固體，制備反應(yīng)方程式如式(7)所示
實(shí)施例2 1)同實(shí)施例1中第1)步，其中不同的是將685mg S-苯甘氨醇改為755mg S-苯丙氨醇，得到1.469g淺黃色油狀N-[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2b，產(chǎn)率為98％；制備反應(yīng)方程式如式(8)所示
2)同實(shí)施例1中第2)步，其中不同的是將1.144g N-[(1S)-1-苯基-2-羥基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2a改為1.233g N-[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2b，得到(4S)-4-芐基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3b 1.028g，產(chǎn)率為89％；白色固體，熔點(diǎn)55-56℃；制備反應(yīng)方程式如式(9)所示
3)同實(shí)施例1中第3)步，其中不同的是將813mg(4S)-4-苯基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3a改為987mg(4S)-4-芐基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3b，得到805mg2-[(4S)-4-芐基-2-噁唑啉基]苯胺4b，產(chǎn)率為91％；白色固體，熔點(diǎn)57-58℃；制備反應(yīng)方程式如式(10)所示
4)同實(shí)施例1中第4)步，其中不同的是將119mg 2-[(4S)-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺4a改為126mg 2-[(4S)-4-異丙基-2-噁唑啉基]苯胺4b，得到193mg噁唑啉西佛堿配體Ib，產(chǎn)率為96％；橙黃色固體，制備反應(yīng)方程式如式(11)所示
實(shí)施例3 1)同實(shí)施例1中第1)步，其中不同的是將685mg S-苯甘氨醇改為515mgS-纈氨醇，得到1.123g N-[(1S)-2-甲基-1-羥甲基丙基]-2-硝基苯甲酰胺2c，產(chǎn)率為89％；白色固體；制備反應(yīng)方程式如式(12)所示
2)同實(shí)施例1中第2)步，其中不同的是將1.144g N-[(1S)-1-苯基-2-羥基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2a改為1.075g N-[(1S)-2-甲基-1-羥甲基丙基]-2-硝基苯甲酰胺2c，得到934mg(4S)-4-異丙基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3c，產(chǎn)率為94％；淺黃色粘油；制備反應(yīng)方程式如式(13)所示
3)同實(shí)施例1中第3)步，其中不同的是將813mg(4S)-4-苯基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3a改為786mg(4S)-4-異丙基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3c，得到621mg2-[(4S)-4-異丙基-2-噁唑啉基]苯胺4c，產(chǎn)率為91％；白色固體，制備反應(yīng)方程式如式(14)所示
4)同實(shí)施例1中第4)步，其中不同的是將119mg 2-[(4S)-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺4a改為102mg 2-[(4S)-4-異丙基-2-噁唑啉基]苯胺4c，得到144mg噁唑啉西佛堿配體Ic，產(chǎn)率為82％；橙黃色固體，制備反應(yīng)方程式如式(15)所示
實(shí)施例4 1)同實(shí)施例1中第1)步，其中不同的是將685mg S-苯甘氨醇改為585mgS-叔亮氨醇，得到1.126g N-[(1S)-2，2-二甲基-1-羥甲基丙基]-2-硝基苯甲酰胺2d，產(chǎn)率為85％；白色固體，制備反應(yīng)方程式如式(16)所示
2)同實(shí)施例1中第2)步，其中不同的是將1.144g N-[(1S)-1-苯基-2-羥基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2a改為1.064g N-[(1S)-2，2-二甲基-1-羥甲基丙基]-2-硝基苯甲酰胺2d，得到(4S)-4-叔丁基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3d 892mg，產(chǎn)率為90％；淺黃色粘油，制備反應(yīng)方程式如式(17)所示
3)同實(shí)施例1中第3)步，其中不同的是將813mg(4S)-4-苯基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3a改為818mg(4S)-4-叔丁基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3d，得到648mg2-[(4S)-4-叔丁基-2-噁唑啉基]苯胺4d，產(chǎn)率為90％；白色固體，制備反應(yīng)方程式如式(18)所示
4)同實(shí)施例1中第4)步，其中不同的是將119mg 2-[(4S)-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺4a改為109mg 2-[(4S)-4-叔丁基-2-噁唑啉基]苯胺4d，得到148mg噁唑啉西佛堿配體Id，產(chǎn)率為80％；橙黃色固體，熔點(diǎn)142-143℃，制備反應(yīng)方程式如式(19)所示
實(shí)施例5 1)同實(shí)施例1中第1)步； 2)同實(shí)施例1中第2)步； 3)同實(shí)施例1中第3)步； 4)同實(shí)施例1中第4)步，其中不同的是將84mg 5-硝基水楊醛5b改為61mg水楊醛5a，得到145mg噁唑啉西佛堿配體Ie，產(chǎn)率為85％；橙黃色固體，制備反應(yīng)方程式如式(20)所示
實(shí)施例6 1)同實(shí)施例1中第1)步； 2)同實(shí)施例1中第2)步； 3)同實(shí)施例1中第3)步； 4)同實(shí)施例1中第4)步，其中不同的是將84mg 5-硝基水楊醛5b改為76mg 3-甲氧基水楊醛5c，得到160mg噁唑啉西佛堿配體If，產(chǎn)率為86％；橙黃色固體，制備反應(yīng)方程式如式(21)所示
實(shí)施例7 1)同實(shí)施例1中第1)步； 2)同實(shí)施例1中第2)步； 3)同實(shí)施例1中第3)步； 4)同實(shí)施例1中第4)步，其中不同的是將84mg 5-硝基水楊醛5b改為117mg 3，5-二叔丁基水楊醛5d，得到204mg噁唑啉西佛堿配體Ig，產(chǎn)率為90％；橙黃色固體，制備反應(yīng)方程式如式(22)所示

。
權(quán)利要求
1.一種噁唑啉西佛堿配體，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如式(1)所示
其中，R1為氫、烷基或芳基；R2為氫、硝基、鹵素、烷基或芳基；烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、叔丁基或芐基，芳基為苯基、萘基或聯(lián)苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種噁唑啉西佛堿配體，其特征在于烷基優(yōu)選為甲基、異丙基、叔丁基和芐基。
3.一種噁唑啉西佛堿配體的制備方法，其特征在于具體制備步驟如下
1)將鄰硝基苯甲酸與二氯亞砜按摩爾比為1∶10～100加入到反應(yīng)容器中，加熱至回流，反應(yīng)2～10小時(shí)，減壓除去過量的二氯亞砜，得到鄰硝基苯甲酰氯；然后再加入二氯甲烷，鄰硝基苯甲酰氯與加入的二氯甲烷的比例為1mmol∶5～10mL；
2)在另一反應(yīng)容器中加入氨基醇、二氯甲烷和三乙胺，冰浴、攪拌；氨基醇∶二氯甲烷∶三乙胺＝1mmol∶4～10mL∶2～5mmol；
3)將1)得到的鄰硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加到2)的反應(yīng)容器中，滴加完畢后，升溫至室溫?cái)嚢?～24小時(shí)，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，洗滌之后分液將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮經(jīng)硅膠柱層析分離，展開劑為石油醚與乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例為1∶1，得到羥基酰胺衍生物；
4)將3)得到的羥基酰胺衍生物與三乙胺加入到二氯甲烷中，在冰浴下加入甲烷磺酰氯(MsCl)，其中羥基酰胺衍生物∶三乙胺∶甲烷磺酰氯(MsCl)∶二氯甲烷＝1mmol∶2～5mmol∶1.1～2mmol∶5～10mL；然后升溫至室溫、攪拌5～10小時(shí)，減壓除去三乙胺、二氯甲烷和甲烷磺酰氯(MsCl)，得到粗品甲磺酸酯，該粗品磺酸酯不經(jīng)分離，加入到氫氧化鈉的水溶液與甲醇的混合溶液中進(jìn)行反應(yīng)，加熱回流3小時(shí)，然后減壓蒸除甲醇，然后用二氯甲烷萃取，萃取之后將有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分出有機(jī)相，然后將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮經(jīng)硅膠柱層析分離，展開劑為石油醚與乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例為10∶1，得到硝基噁唑啉衍生物；其中粗品甲磺酸酯∶氫氧化鈉∶甲醇∶水＝1mmol∶0.1～1g∶3～5mL∶1～2mL；
5)將4)得到的硝基噁唑啉衍生物在乙酸乙酯中用10％Pd/C催化氫化，反應(yīng)液用硅藻土過濾除去Pd/C催化劑，濃縮經(jīng)硅膠柱層析分離，展開劑為石油醚與乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例為20∶1，得到氨基噁唑啉衍生物；其中硝基噁唑啉衍生物∶乙酸乙酯∶10％Pd/C＝1mmol∶5～10mL∶15～20mg；
6)將5)得到的氨基噁唑啉衍生物和鄰羥基苯甲醛衍生物等摩爾混合，在醇溶劑中在10～35℃條件下攪拌1～5小時(shí)，冷卻至0℃，過濾，用醇溶劑洗滌，干燥，得到噁唑啉西佛堿配體；
制備反應(yīng)方程式如式(2)和式(3)所示
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種噁唑啉西佛堿配體的制備方法，其特征在于步驟6)中醇為甲醇、乙醇或異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明的一種噁唑啉西佛堿配體及其制備方法，屬于手性催化劑技術(shù)領(lǐng)域。噁唑啉西佛堿配體的結(jié)構(gòu)式為鄰硝基苯甲酸與二氯亞砜反應(yīng)得鄰硝基苯甲酰氯；鄰硝基苯甲酰氯加到氨基醇和三乙胺的混合液中，得羥基酰胺；羥基酰胺與三乙胺加到二氯甲烷中，再加入甲烷磺酰氯，得硝基噁唑啉；硝基噁唑啉在乙酸乙酯中用10％Pd/C催化氫化，得到氨基噁唑啉衍生物；將氨基噁唑啉衍生物與鄰羥基苯甲醛衍生物混合，得到噁唑啉西佛堿配體。本發(fā)明的噁唑啉西佛堿配體易于制備，所用原料便宜，制備方法簡單，條件溫和，并具有手性中心，包含外消旋體、(R)-異構(gòu)體和(S)-異構(gòu)體；外消旋體、(R)-異構(gòu)體和(S)-異構(gòu)體具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，具有不同的立體結(jié)構(gòu)和旋光性能。
文檔編號C07D263/10GK101712656SQ20091024375
公開日2010年5月26日 申請日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者杜大明, 楊文 , 劉涵 申請人:北京理工大學(xué)