專利名稱：制備(2rs,3sr)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體為制備(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)_2_羥 基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法甲磺酸瑞波西汀由Wiarmacia&Upjohn公司開發(fā)，于1997年在英國首次上市，目 前已在歐盟、美國等世界40多個國家上市，用于抑郁癥的治療。我國也已有該藥品上市銷 售。甲磺酸瑞波西汀是新一代的去甲腎上腺素再攝取抑制劑，在抑郁癥的治療中表現(xiàn)出很 好的藥效和高耐受性。(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)_2_羥基-1-(4-硝基苯甲酰氧 基)-3-苯基丙烷是合成甲磺酸瑞波西汀的中間體之一。在文獻Tetrahedron Vol 41，No. 7，PP1393 1399 (1985)中對甲磺酸瑞波西汀中 間體(2RS，3S -3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的 制備方法進行了描述，其采用吡啶既為縛酸劑又為溶劑，反應(yīng)后處理要用大量的酸中和，使 操作繁瑣，浪費原料還降低了生產(chǎn)能力，特別是吡啶價格較貴。在專利CN1887852雖然采用 鹵代烴作為溶劑，但依然采用吡啶為縛酸劑，因此仍然存在生產(chǎn)成本較高等諸多問題。本發(fā)明針對上述合成(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-1-(4-硝基苯甲 酰氧基)-3-苯基丙烷的方法中存在的問題，提供了一種原料成本低、操作簡單、所得成品 純度高，更適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。本方法是以式(II)和對硝基苯甲酰氯為原料，以脂肪族羧酸酯或低級鹵代烴及 苯、甲苯為溶劑，以廉價的三乙胺為縛酸劑進行反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(2RS，3SR)-3-(2-乙氧 基苯氧基)-2-羥基-1- (4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷。
權(quán)利要求
1.制備(2RS，3SR) -3- (2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-1- (4-硝基苯甲酰氧基)_3_苯基 丙烷的方法，其特征在于以式(II)和對硝基苯甲酰氯為原料，以脂肪族羧酸酯或低級鹵代 烴為溶劑，以三乙胺為縛酸劑進行反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(I)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，三乙胺與原料(II)的摩爾比為1 1 10 1。優(yōu)選 2 1 5 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的脂肪族羧酸酯如乙酸乙酯等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的低級鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所用的溶劑可以是苯、甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-30 10°C。優(yōu) 選-20 -10°C。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于制備瑞波西汀中間體(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷(I)的方法，該方法是以式(II)和對硝基苯甲酰氯為原料，以脂肪族羧酸酯或低級鹵代烴及苯、甲苯為溶劑，以三乙胺為縛酸劑進行反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(2RS，3SR)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法，本發(fā)明的方法較以往的方法，原料成本低，操作簡單，無需特殊設(shè)備，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C205/57GK102101831SQ20091024487
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者尚嘉鵬, 羅振福, 趙世明 申請人:天津藥物研究院