專利名稱：一種鹽酸埃羅替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二 (2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉 鹽酸鹽(鹽酸埃羅替尼)的制備方法。 鹽酸士矣羅替尼(Erlotinib Hydrochloride)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共 同開發(fā)，由Roche (羅氏公司)生產(chǎn)，是用于治療對至少一種化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn) 移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的創(chuàng)新藥物。于2004年11月獲得美國FDA批準(zhǔn)，并于2005年 9月獲歐盟批準(zhǔn)上市，已于2006年4月在中國上市。FDA2005年也批準(zhǔn)了埃羅替尼與吉西 他濱聯(lián)合用于晚期胰腺癌的治療，成為近10年來首個(gè)被批準(zhǔn)的晚期胰腺癌治療藥物。
鹽酸埃羅替尼為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)。其通過在細(xì)胞 內(nèi)與三磷酸腺苷競爭結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻滯 向下游增殖信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴或配體外依賴的HER-1/EG-FR的活性，達(dá)到 抑制癌細(xì)胞增殖作用。 作為作用選擇性強(qiáng)，毒副作用小的分子靶向制劑，僅僅上市3年，鹽酸埃羅替尼 (商品名特羅凱)2008年的全球銷售額就達(dá)到了 11. 2億美元，銷售額同比上升23%。 鹽酸埃羅替尼的結(jié)構(gòu)式 美國專利US5747498公開了鹽酸埃羅替尼的合成中，作為中間體的6， 7_ 二 (2-甲 氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公開了由該中間體制備鹽酸埃羅替尼的合成方法。專利 CN1860105公開了一種上述中間體6， 7- 二 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制備方法。 目前，鹽酸埃羅替尼的合成路線主要采用上述兩篇專利中所報(bào)道方法，其通用合成路線如 下
背景技術(shù)：
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上述路線中，以3，4-二羥基苯甲酸乙酯為起始物料，該原料生產(chǎn)廠家較少、價(jià)格偏高。并且該路線中，用硝化反應(yīng)引入N，反應(yīng)易產(chǎn)生多硝化，定位性差，雜質(zhì)較多。
專利CN1860105A中，硝化步驟采用濃硫酸與濃硝酸混酸進(jìn)行硝化。經(jīng)我們實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，該方法放熱劇烈，放大后溫度無法控制；反應(yīng)極易產(chǎn)生不完全或多硝化現(xiàn)象，且濃硫酸會導(dǎo)致部分反應(yīng)物炭化變質(zhì)；反應(yīng)產(chǎn)物為深棕色油狀液體，含量低，且不宜純化。而硝基的還原，文獻(xiàn)中一般采用催化氫化，需專用氫化車間和設(shè)備，和貴金屬催化劑；還原產(chǎn)物仍然為液體，需增加專門的成鹽步驟才能純化。上述硝化、硝基的加氫還原過程都有較高的危險(xiǎn)性。 專利CN101463013A，報(bào)道了另一種合成路線
ErioUnlb hydrochloride 該路線同樣需經(jīng)過硝化、催化加氫還原，并使用了甲苯回流反應(yīng)，危險(xiǎn)性高。
另一路線是Jyothi Prasad等在專利W02007060691中報(bào)道的，以6，7-二甲氧基-3， 4- 二氫喹唑啉為起始原料
該路線以6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉為起始原料，但在第一步就脫去甲基，又引入乙?；Ｗo(hù)，經(jīng)氯化、接間氨基苯乙炔后再脫除乙酰保護(hù)基，增加了合成步驟。 此外，在引入甲氧乙氧基側(cè)鏈時(shí)，上述文獻(xiàn)都采用了鹵代乙基甲醚作為取代試劑。該取代試劑穩(wěn)定性差，剌激性強(qiáng)，且常含有二鹵乙烷雜質(zhì)，會同時(shí)與母環(huán)上的羥基反應(yīng)，形成雜質(zhì)。而且供應(yīng)廠家不多，如自行制備，反應(yīng)剌激性和污染性較大，需特殊精餾，收率低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一條全新的N_(3-乙炔基苯基)_6，7- 二 (2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉鹽酸鹽(鹽酸埃羅替尼)的合成路線及制備方法，用更經(jīng)濟(jì)、更安全、更環(huán)保的方法實(shí)現(xiàn)該產(chǎn)品的生產(chǎn)制備，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。
本發(fā)明采用以下技術(shù)方案來解決上述技術(shù)問題 本發(fā)明一方面提供了一種以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮為原料，制備鹽酸埃羅替尼的方法，包括以下步驟 A.以6， 7- 二甲氧基喹唑啉-4-酮為原料，使所述原料氯化生成4_氯_6， 7_ 二甲氧基喹唑啉； B.使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉與間氨基苯乙炔反應(yīng)，生成^(3-乙炔基苯基)-[6，7-二 (2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽； C.脫除N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基鹽酸鹽6，7位上的甲基，生成N- (3-乙炔基苯基)_ [6， 7- 二羥基]喹唑啉-4-胺； D.用甲氧基乙基取代N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二羥基喹唑啉-4-胺的6，7位羥基上的氫，生成N- (3-乙炔基苯基)-6， 7- 二 (2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉鹽酸鹽；
上述制備方法中所涉及的化合物的具體結(jié)構(gòu)式和合成路線如下
Cl
A
HC1
H3C(T
H3CO\
H3CO"
H，
N
6，7-dimethoxyquinazolin-4(3ff)-one4-chloro-6，7-dimethoxyquinazoline^ 丄 W-p-eth^ylphen.yl)-,:-',.」J ， J "1 dimethoxyquinazolin-4-amme hydrochloride
IV
V
VI
c
D
HC1
HN
MeO(CH2)2(MeO(CH2)2CT
Erlotinib Hydrochloride
'■■NT
HOv 、N-4-(3-ethynylphenylamino)-3，4-dihydroquinazoline-6,7-diolVII 上述工藝路線中，各工藝步驟的具體工藝條件如下
(l)步驟A中 氯化試劑選自草酰氯、氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，最優(yōu)選為草酰
氯。所述氯代試劑與6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-酮的體積重量比為2 20ml/g。 該反應(yīng)過程不需加入溶劑，可將所述原料加入氯化試劑中直接進(jìn)行反應(yīng)，也可以
滴入催化量的DMF作為催化劑。根據(jù)反應(yīng)活性不同，反應(yīng)溫度從(TC至氯化試劑回流溫度均
可，優(yōu)選為于氯化試劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
(2)步驟B中: 溶劑可以是無水乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇或正丁醇等(:5以下的脂肪醇，最優(yōu)選為
5無水乙醇。反應(yīng)于室溫至溶劑回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選于溶劑回流溫度下反應(yīng)，以提高反應(yīng)速度。
(3)步驟C中 所述脫除N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基鹽酸鹽6，7位上的甲基通過加入A1C13來完成；其中，所述A1C13的用量為N- (3-乙炔基苯基)-6， 7- 二甲氧基喹唑啉-4-氨基鹽酸鹽重量的0. 8 2倍；反應(yīng)溫度優(yōu)選控制為(TC至溶劑回流溫度，最優(yōu)選為于溶劑回流狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng)；所用溶劑可以是乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、吡啶、甲苯或上述試劑的混合溶劑，優(yōu)選為乙腈；按^(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉_4-氨基鹽酸鹽為lg計(jì)，所述溶劑的用量優(yōu)選為5 20ml。 反應(yīng)完成后，可以向反應(yīng)液中加冰水稀釋，并調(diào)節(jié)pH值至中性，使產(chǎn)物N- (3-乙炔基苯基)-6， 7-二羥基喹唑啉-4-氨基以固體形式析出，再采用常規(guī)的方法如過濾、洗滌、結(jié)晶將所得固體進(jìn)行分離提純，以用于步驟D中。
(4)步驟D中 反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，所述堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，所述有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、三甲胺或三丙胺，所述無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。所述堿與N-(3-乙炔基苯基)_[6，7- 二羥基]喹唑啉-4-胺的摩爾比為2 5。
所述甲氧基乙基通過對甲苯磺酸乙二醇單甲醚酯引入，所述對甲苯磺酸乙二醇單甲醚酯與^(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羥基]喹唑啉-4-胺的摩爾比優(yōu)選為2.05 4。所述對甲苯磺酸乙二醇單甲醚酯可以由對甲苯磺酰氯與乙二醇單甲醚反應(yīng)制得。本發(fā)明中采用對甲苯磺酸乙二醇單甲醚酯作為側(cè)鏈，性質(zhì)溫和、穩(wěn)定，所含副產(chǎn)物少。
反應(yīng)中所用的溶劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、三乙胺、吡啶或這些溶劑的混合溶劑，優(yōu)選為二甲基甲酰胺；按N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羥基]喹唑啉-4-胺為lg計(jì)，所述溶劑的用量優(yōu)選為2 20ml。反應(yīng)溫度優(yōu)選控制為2(TC至溶劑回流溫度。
反應(yīng)完成后，可以向反應(yīng)液中加水稀釋，使產(chǎn)物N_(3-乙炔基苯基)_6，7- 二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉(埃羅替尼的游離堿)以固體形式析出，再采用常規(guī)的方法使埃羅替尼的游離堿生成鹽酸埃羅替尼。 上述工藝條件溫和，極易于工業(yè)生產(chǎn)、成本較低、安全環(huán)保。本發(fā)明同樣以6， 7- 二
甲氧基-3， 4-二氫喹唑啉為起始原料，但將甲氧基保留，直接進(jìn)行氯化，再和間氨基苯乙炔
反應(yīng)，然后才用三氯化鋁將甲基脫除。將甲氧基乙基側(cè)鏈在最后引入，并使用對甲苯磺酰氯
酯化乙二醇單甲醚，生成對甲苯磺酸乙二醇單甲醚酯作為側(cè)鏈。此側(cè)鏈性質(zhì)穩(wěn)定、溫和，雜
質(zhì)少，反應(yīng)時(shí)喹唑啉環(huán)上又無其它羧基等活性部位，故專屬性高，不易產(chǎn)生副反應(yīng)。 本發(fā)明另一方面，提供了一種上述原料6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制備方法，
該方法包括以下步驟 a)以3，4-二甲氧基苯胺為原料，使所述原料的氨基?；?-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺； b)使2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺閉環(huán)形成5， 6_二甲氧基吲哚啉_2，3-二酮； c)使5， 6- 二甲氧基吲哚啉_2， 3- 二酮開環(huán)形成羧酸，生成2_氨基_4， 5_ 二甲氧基苯甲酸；
6
d)使2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸形成分子內(nèi)酰胺環(huán)，生成6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-酮。
上述制備方法中，各工藝步驟的具體工藝條件如下
(1)步驟a)中 所述原料氨基的?；磻?yīng)是通過將3，4_ 二甲氧基苯胺與水合氯醛和鹽酸羥胺反 應(yīng)來完成的。其中，3，4-二甲氧基苯胺、水合氯醛和鹽酸羥胺的摩爾比優(yōu)選控制為l : (l 2) : (3 5)。 所述反應(yīng)在硫酸鈉和稀鹽酸存在的條件下，在水溶液中進(jìn)行，其反應(yīng)步驟包括
①將水、水合氯醛和無水硫酸鈉混合待用； ②將3，4_ 二甲氧基苯胺和鹽酸羥胺溶于5% 20% (v/v)的稀鹽酸中； ③將步驟②所得溶液滴加到步驟①所得溶液中，于40 IO(TC進(jìn)行反應(yīng)； 上述反應(yīng)完成后，直接過濾即可得到產(chǎn)物2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰
胺，再采用常規(guī)的方法如洗滌、重結(jié)晶將所得產(chǎn)物進(jìn)行提純，以用于步驟b)中。 較佳的，所述無水硫酸鈉與3，4_ 二甲氧基苯胺的重量比為10 30，所述水與3，
4- 二甲氧基苯胺的體積重量比為10 30ml/g，所述稀鹽酸與3，4-二甲氧基苯胺的體積重 量比為10 15ml/g。
(2)步驟b)中: 所述使2-月虧基-N_(3，4- 二甲氧基苯基)乙酰胺閉環(huán)的反應(yīng)于濃硫酸中進(jìn)行，所 述濃硫酸與2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺的體積重量比為5 20ml/g。反應(yīng)溫 度優(yōu)選控制為20 80°C。 反應(yīng)完成后，可將反應(yīng)液倒入冰水中，使產(chǎn)物5， 6- 二甲氧基吲哚啉_2， 3- 二酮以 固體形式析出，再采用常規(guī)的洗滌方法進(jìn)行提純，即可用于步驟b)中。
(3)步驟c)中 步驟c)中的反應(yīng)是在氫氧化鈉水溶液中，通過將5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二 酮與雙氧水進(jìn)行反應(yīng)來完成的。較佳的，所述雙氧水與5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮的 摩爾比為1 3，所述氫氧化鈉與5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮的摩爾比為2 4，所 述水與5，6- 二甲氧基吲哚啉-2， 3- 二酮的體積重量比為0. 2 2L/g。反應(yīng)溫度優(yōu)選控制 為-5°C 30°C。 反應(yīng)完成后，可采用常規(guī)的萃取方式將產(chǎn)物_氨基_4，5- 二甲氧基苯甲酸進(jìn)行分 離提純，以用于步驟d)中。
(4)步驟d)中: 所述使2-氨基-4， 5- 二甲氧基苯甲酸形成分子內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)，是將2-氨基_4，
5- 二甲氧基苯甲酸與甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)來完成的，優(yōu)選于在CDI和HOBt的存在下進(jìn)行。所 述甲酰胺同時(shí)作為反應(yīng)試劑和溶劑，按2-氨基_4，5-二甲氧基苯甲酸為lmol計(jì)，所述CDI 與2-氨基-4， 5- 二甲氧基苯甲酸的摩爾比為1 2，所述HOBt與2-氨基-4， 5- 二甲氧基 苯甲酸的摩爾比為1 1.5，所述甲酰胺與2-氨基_4，5-二甲氧基苯甲酸的體積重量比為 5 20ml/g。反應(yīng)溫度優(yōu)選控制為80 200°C 。 反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷卻，即可使產(chǎn)物6，7_ 二甲氧基喹唑啉-4-酮以固體形式 析出，再采用常規(guī)的洗滌方法進(jìn)行提純，即可得到較純的產(chǎn)品，或者將其作為上述制備鹽酸
7埃羅替尼的原料。 所述CDI為N，N'-羰基二咪唑(N，N' -Carbonyldiimidazole)的縮寫，所述HOBt 為l-羥基苯并三氮唑(1-Hydroxybenzotriazole)的縮寫。 本發(fā)明優(yōu)選以3，4-二甲氧基苯胺為原料制備鹽酸埃羅替尼，所涉及的化合物的
具體結(jié)構(gòu)式和合成路線如下
H3CQ
H3CO
3,4-dimethoxybenzenamine
H3CO、
-NOH
H3CO
、NT H
、0
2-(hydroxyimino)-7V-(3,4-dimethoxypheny l)acetamide
H3CO"
5,6-dimethoxy indoline-2，3 "dione II
H3CO.
H3CO
H3CCT v N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline V
H3CO'v w 6,7-dimethoxyquinazolin-4(3//>one IV
H3CO、
H3CO
.COOH
、NH,
H3CO-
2-amino-4，5-dimethoxybenzoic acid III
4"(3-ethynylphenylamino)-3,4-dihydroquinazoline-6,7-diol VII
MeO(CH2)2CX MeO(CH2)2CT
Erlotinib Hydrochloride
H3CCT v N' JV-(3-ethynylphenyl)-6，7-dimethoxyquin咖lin-4-amine hydrochloride VI 以3，4-二甲氧基苯胺為原料的工藝路線中，原料供應(yīng)商多，價(jià)廉易得；避免了通 過硝化引入N和加氫還原，大大提高了反應(yīng)的安全性；前3步均為水相反應(yīng)，原料簡單價(jià)廉， 反應(yīng)條件溫和；側(cè)鏈在后面引入，而不像通常的方法中先上側(cè)鏈，可以有效避免側(cè)鏈與其它 活性部位發(fā)生副反應(yīng)。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是
1)安全性條件溫和，反應(yīng)步驟少。
2)反應(yīng)穩(wěn)定可控每步反應(yīng)中間體均為固體，容易提純。中間體均為極性較大、穩(wěn) 定性好的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，活性部位少，不易發(fā)生副反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，稀釋反應(yīng)液即可直接析出 較純的產(chǎn)品固體，后處理非常簡便，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。整條路線收率和質(zhì)量較好。
3)原輔料均價(jià)廉易得，能夠有效降低成本。反應(yīng)條件簡單，無需高溫、深冷，節(jié)約能 源，環(huán)境友好。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明
8而不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。 實(shí)施例1 中間體I的制備 將10. 0L水、水合氯醛0. 64kg、無水硫酸鈉9. 1kg加入到反應(yīng)釜中，升溫到30°C 待用。將3，4-二甲氧基苯胺0. 53kg，鹽酸羥胺0.78kg溶于6L的6. 23%稀鹽酸(v/v) 中，攪拌使澄清。控制溫度在30°C以下，將該溶液滴加到反應(yīng)釜中，滴畢升溫至70°C，反 應(yīng)4小時(shí)。TLC監(jiān)測(展開劑石油醚/乙酸乙酯=2/1)，反應(yīng)完全后過濾，濾餅以水洗三 次(0.5LX3)，用2.0L乙醇重結(jié)晶，過濾。所得固體7(TC鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得類白色固體 0. 43kg，即為產(chǎn)品，收率55. 0% 。經(jīng)核磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為2-肟基_N_(3， 4- 二甲 氧基苯基)乙酰胺。
中間體II的制備 將4L濃硫酸加入反應(yīng)釜中，升溫到50°C 。攪拌下將0. 84kg中間體I加入其中，控 制溫度在5(TC以下。加畢升溫至6(TC反應(yīng)30分鐘。TLC監(jiān)測(展開劑石油醚/乙酸乙 酯=2/1)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢傾倒入冰水中，并繼續(xù)攪拌析晶1小時(shí)，過濾。濾餅用 水洗滌3次至洗液呈中性。7(TC鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得棕色固體0. 66kg，收率84. 8% 。經(jīng)核 磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為5， 6- 二甲氧基吲哚啉-2， 3- 二酮。
中間體III的制備 0. 3kg氫氧化鈉溶于2L水中，室溫下加入中間體I10. 5kg。冰浴冷卻下滴加1. 05eq 雙氧水，加完后恢復(fù)室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC監(jiān)測(展開劑石油醚/乙酸乙酯=2/1)，反應(yīng)完 全后，反應(yīng)液用2L乙酸乙酯洗滌。棄去有機(jī)相，水相用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性后，用二氯甲 烷萃取3次(3LX 3)，合并有機(jī)相，分別用3L水和3L飽和食鹽水洗滌1次，0. 2kg無水硫酸 鈉干燥。濾除干燥劑，二氯甲烷濃縮至干，得類白色固體0.33kg，收率69.5X。經(jīng)核磁共振 H譜鑒定，所得產(chǎn)品為2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸。
中間體IV的制備將O. 3kg中間體III溶于3L甲酰胺中，加入0. 3kg CDI、0. 21kgH0Bt，加熱至160°C 反應(yīng)4小時(shí)，自然冷卻至室溫，析出固體，過濾，濾餅用甲醇洗滌3次(0. 5LX3)，過濾，8(TC 鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得白色固體0. 28kg，收率89. 4% 。經(jīng)核磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為6， 7-二甲氧基喹唑啉-4-酮。
中間體V的制備 室溫下將0. 41kg中間體IV混懸于3. OL草酰氯，加熱至回流，反應(yīng)物漸漸溶清。 TLC監(jiān)測(展開劑氯仿/甲醇=10/1)4小時(shí)反應(yīng)完畢。蒸出多余的草酰氯后，加入二氯甲 烷1. 5L溶解，濃縮至干，帶出多余草酰氯。再加入1. OL 二氯甲烷，濃縮至剩余0. 3L左右。
殘余液體冷卻后慢慢傾入2. OL冰水中。以乙酸乙酯萃取3次(0. 5LX 3)，合并有 機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次(0. 5LX 3)，飽和食鹽水洗1次(0. 5L)，加入0. 05kg無水 硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，濃縮至乙酸乙酯剩余約O. 5L，加入正己烷1. 5L，攪拌結(jié)晶。過濾， 濾餅以正己烷0.05L洗滌，4(TC真空干燥4小時(shí)，得白色固體0. 29kg。收率64.8%。經(jīng)核 磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為4-氯-6， 7- 二甲氧基喹唑啉。
中間體VI的制備 將O. 22kg中間體V、0. 14kg間氨基苯乙炔溶于1. OL無水乙醇，加熱使回流，1小時(shí)反應(yīng)完畢。冷卻，析出白色固體。過濾，以O(shè). 2L丙酮洗滌濾餅，8(TC真空干燥6小時(shí)，得類白 色固體0.33kg。收率96.9%。經(jīng)核磁共振!1譜鑒定，所得產(chǎn)品為^(3-乙炔基苯基)-[6， 7- 二 (2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽。
中間體VII的制備 將O. 3kg三氯化鋁在(TC下加入3.0L乙腈中，待用。攪拌下加入O. 32kg中間體 VI，控制溫度不超過3(TC，加畢緩慢升溫，回流反應(yīng)6小時(shí)，TLC監(jiān)測(展開劑氯仿/甲醇= 3/1)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液加入15L冰水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性，析出固體， 過濾。濾餅用水洗滌2次(0.2LX2)，甲醇2.0L回流打漿，冷卻，析晶。過濾，濾餅用0.2L 甲醇洗滌l次，8(TC真空干燥6小時(shí)，得白色固體0.20kg，收率78. 1%。經(jīng)核磁共振H譜鑒 定，所得產(chǎn)品為N-(3-乙炔基苯基)_[6，7- 二羥基]喹唑啉-4-胺。
鹽酸埃羅替尼的制備 將O. 14kg中間體VII溶解于0. 3L DMF中，加入0. 20kg碳酸鉀，待用。將對甲苯 磺酸乙二醇單甲醚酯側(cè)鏈0. 27kg溶于0. 3L DMF中，攪拌使溶清。將上述側(cè)鏈的DMF溶液 滴加入反應(yīng)體系中，加熱保持內(nèi)溫50 55°C。加畢保溫反應(yīng)8小時(shí)，TLC監(jiān)測(展開劑 石油醚/乙酸乙酯=2/1)。反應(yīng)完畢，降溫至室溫，將反應(yīng)液以1.2L水稀釋，析出固體。 過濾，濾餅用5%稀鹽酸(v/v)洗滌2次(0. 2LX 2)，水洗滌2次(0. 2LX 2)，丙酮洗滌2次 (0.2LX2)，過濾，8(TC真空干燥6小時(shí)，得類白色固體，為埃羅替尼游離堿。將埃所得固體 溶于1. OL乙醇，攪拌下緩慢通入O. 6L氯化氫氣體，通完繼續(xù)攪拌2小時(shí)，析出白色固體。加 熱反應(yīng)液至回流O. 5小時(shí)后停止加熱，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅以0. 2L乙醇洗滌，6(TC 真空干燥6小時(shí)，得白色結(jié)晶性粉末O. 21kg，收率96. 1%。 HPLC檢測，產(chǎn)品純度99.62X， 最大單一雜質(zhì)0.06%。經(jīng)核磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為鹽酸埃羅替尼。其核磁數(shù)據(jù)為 1H-NMR : S (d6-DMS0)8. 88(s，1H， Ar)， 8. 28 (s，1H， Ar)， 7. 87 (s，1H， Ar)， 7. 75-7. 78 (d，1H， Ar) ， 7. 49-7. 53 (t， 1H， Ar) ， 7. 41—7. 43 (d， 1H， Ar) ， 7. 34 (s， 1H， NCHN) ， 4. 33—4. 38 (m， 4H， 2*CH2) ， 4. 31 (s， 1H， CH) ， 3. 78-3. 79 (m， 4H， 2*CH2) ， 3. 33-3. 38 (d， 6H， 2*CH3)。
甲苯磺酸乙二醇單甲醚酯的制備 將0. 25L乙二醇單甲醚溶于0. 5L吡啶，冰浴冷卻下，分6批加入0. 60kg對甲苯磺 酰氯(0. lkgX6)，保持內(nèi)溫不超過2(TC。加完自然恢復(fù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，TLC監(jiān)測(展開劑 石油醚/乙酸乙酯=5/1)4小時(shí)反應(yīng)完畢。 將反應(yīng)液慢慢傾入2. 5L冰水中稀釋，以乙酸乙酯萃取3次(1. 0LX3)，合并有機(jī)
相，以3%稀鹽酸(v/v)洗滌3次(0. 3LX3)，水洗1次(0. 3L)，飽和氯化鈉溶液洗滌1次
(0. 3L)，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，濃縮蒸除溶劑，得淡黃色透明油狀液0. 47kg，收率
64.75%。經(jīng)核磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為甲苯磺酸乙二醇單甲醚酯。 實(shí)施例2 中間體I的制備 將5. OL水、水合氯醛0. 86kg、無水硫酸鈉5. Okg加入到反應(yīng)釜中，升溫到40°C 待用。將3，4-二甲氧基苯胺0. 53kg，鹽酸羥胺0.96kg溶于6L的10%稀鹽酸(v/v)中， 攪拌使澄清?？刂茰囟仍?(TC以下，將該溶液滴加到反應(yīng)釜中，滴畢升溫至iO(TC回流，反 應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(展開劑石油醚/乙酸乙酯=2/1)，反應(yīng)完全后過濾，濾餅以水洗三 次(0.5LX3)，用2.5L乙醇重結(jié)晶，過濾。所得固體7(TC鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得類白色固體0. 40kg，即為產(chǎn)品，收率51. 6%。經(jīng)核磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為2-肟基-N-(3，4- 二甲
氧基苯基)乙酰胺。 中間體II的制備 將5L濃硫酸加入反應(yīng)釜中，升溫到30°C 。攪拌將0. 5kg中間體I加入其中，控制 溫度在4(TC以下。加畢升溫至55t:反應(yīng)2.5小時(shí)。TLC監(jiān)測(展開劑石油醚/乙酸乙酯 =2/1)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢傾倒入冰水中，并繼續(xù)攪拌析晶1小時(shí)，過濾。濾餅用水 洗滌3次至洗液呈中性。7(TC鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得棕色固體0. 42kg，收率90. 0% 。經(jīng)核磁 共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為5， 6- 二甲氧基吲哚啉_2， 3- 二酮。
中間體III的制備 0. 24kg氫氧化鈉溶于2L水中，室溫下加入中間體110. 42kg。冰浴冷卻下滴加 0. 45L 30%雙氧水(2eq)，加完后保溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC監(jiān)測(展開劑石油醚/乙酸乙酯 =2/1)，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液用2L乙酸乙酯洗滌。棄去有機(jī)相，水相用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至中 性后，用二氯甲烷萃取3次(2. 5LX3)，合并有機(jī)相，分別用2. 5L水和2. 53L飽和食鹽水洗 滌1次，O. 2kg無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，二氯甲烷濃縮至干，得類白色固體O. 29kg，收 率73. 2% 。經(jīng)核磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為2-氨基-4， 5- 二甲氧基苯甲酸。
中間體IV的制備將0. 39kg中間體III溶于5. 0L甲酰胺中，加入0. 65kg CDI、0. 41kgH0Bt，加熱至 120 °C反應(yīng)8小時(shí)，自然冷卻至室溫，析出固體，過濾，濾餅用甲醇洗滌3次(1. 0L X 3)，過濾， 8(TC鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得白色固體0. 35kg，收率84. 9% 。經(jīng)核磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為 6， 7- 二甲氧基喹唑啉-4-酮。
中間體V的制備 室溫下將0. 5kg中間體IV混懸于2. 0L氯化亞砜，加熱至回流，反應(yīng)物漸漸溶清。 TLC監(jiān)測(展開劑氯仿/甲醇=10/1)2小時(shí)反應(yīng)完畢。蒸出多余的氯化亞砜后，加入二 氯甲烷1. 0L溶解，濃縮至干，帶出多余氯化亞砜。再加入1. 5L 二氯甲烷，濃縮至剩余0. 5L 左右。 殘余液體冷卻后慢慢傾入2. 5L冰水中。以二氯甲烷萃取3次(0. 6LX3)，合并有 機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次(0. 6LX 3)，飽和食鹽水洗1次(0. 6L)，加入0. 05kg無水 硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，濃縮至二氯甲烷剩余約O. 8L，加入正己烷2. 0L，攪拌結(jié)晶。過濾， 濾餅以正己烷O. lL洗滌，4(TC真空干燥5小時(shí)，得白色固體0.32kg。收率59.2%.經(jīng)核磁 共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為4-氯-6， 7- 二甲氧基喹唑啉。
中間體VI的制備 將O. 22kg中間體V、0. 14kg間氨基苯乙炔溶于1.5L無水甲醇，加熱使回流，1.2 小時(shí)反應(yīng)完畢。冷卻，析出白色固體。過濾，以0.2L丙酮洗滌濾餅，8(TC真空干燥6小時(shí)， 得類白色固體0.31kg。收率91.2%。經(jīng)核磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為N-(3-乙炔基苯 基)-[6，7-二 (2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽。
中間體VII的制備 將O. 3kg三氯化鋁在0。C下加入3.0L甲苯中，待用。攪拌下加入O. 32kg中間體 Vl，控制溫度不超過25t:，加畢保溫反應(yīng)12小時(shí)，TLC監(jiān)測(展開劑氯仿/甲醇=3/1) 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液加入15L冰水，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性，析出固體，過濾。
11濾餅用水洗滌2次(0. 2LX2)，甲醇2. 0L回流打漿，冷卻，析晶。過濾，濾餅用0. 2L甲醇洗 滌1次，8(TC真空干燥6小時(shí)，得白色固體0. 17kg，收率64. 9% 。經(jīng)核磁共振H譜鑒定，所 得產(chǎn)品為N-(3-乙炔基苯基)_[6，7- 二羥基]喹唑啉-4-胺。
鹽酸埃羅替尼的制備 將O. 14kg中間體VII溶解于0. 2L DMF中，加入O. 2L三乙胺，待用。將對甲苯磺 酸乙二醇單甲醚酯側(cè)鏈0. 27kg溶于0. 3L DMF中，攪拌使溶清。將上述側(cè)鏈的DMF溶液滴 加入反應(yīng)體系中，加熱保持內(nèi)溫75 8(TC。加畢保溫反應(yīng)5小時(shí)，TLC監(jiān)測(展開劑石油 醚/乙酸乙酯=2/1)。反應(yīng)完畢，降溫至室溫，將反應(yīng)液以2.0L水稀釋，析出固體。過濾， 濾餅用5%稀鹽酸(v/v)洗滌2次(0. 2LX2)，水用水洗滌2次(0. 2LX2)，丙酮洗滌2次 (0.2LX2)，過濾，8(TC真空干燥6小時(shí)，得類白色固體，為埃羅替尼游離堿。將埃所得固體 溶于1. OL乙醇，攪拌下緩慢通入O. 6L氯化氫氣體，通完繼續(xù)攪拌2小時(shí)，析出白色固體。加 熱反應(yīng)液至回流O. 5小時(shí)后停止加熱，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅以0. 2L乙醇洗滌，6(TC 真空干燥6小時(shí)，得白色結(jié)晶性粉末0. 20kg，收率93. 1 % 。 HPLC檢測，產(chǎn)品純度99. 52%， 最大單一雜質(zhì)0.09%。經(jīng)核磁共振H譜鑒定，所得產(chǎn)品為鹽酸埃羅替尼。其核磁數(shù)據(jù)為 1H-NMR: S (d6-DMS0)8. 91(s， 1H， Ar)，8. 23(s，lH， Ar) ， 7. 84(s，lH， Ar) ， 7. 69-7. 74 (d， 1H， Ar) ， 7. 40-7. 44 (t， 1H， Ar) ， 7. 38-7. 41 (d， 1H， Ar) ， 7. 30 (s， 1H， NCHN) ， 4. 32-4. 36 (m， 4H， 2*CH2) ， 4. 29 (s， 1H， CH) ， 3. 76-3. 77 (m， 4H， 2*CH2) ， 3. 22-3. 28 (d， 6H， 2*CH3)。
權(quán)利要求
一種鹽酸埃羅替尼的制備方法，包括以下步驟A.以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮為原料，使所述原料氯化生成4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉；B.使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉與間氨基苯乙炔反應(yīng)，生成N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽；C.脫除N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基鹽酸鹽的6，7位上的甲基，生成N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羥基]喹唑啉-4-胺；D.用甲氧基乙基取代N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羥基]喹唑啉-4-胺的6，7位羥基上的氫，生成N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉鹽酸鹽；
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟A中，氯化試劑選自草酰氯、氯化亞砜、 三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟C中，所述脫除N- (3-乙炔基苯基)-6， 7- 二甲氧基喹唑啉-4-氨基鹽酸鹽6， 7位上的甲基通過加入A1C13來完成。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟D中的反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟D中，所述甲氧基乙基通過對甲苯磺酸 乙二醇單甲醚酯引入。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述6，7-二甲氧基喹唑 啉-4-酮由以下方法制備a) 以3，4-二甲氧基苯胺為原料，使3，4-二甲氧基苯胺的氨基?；?，生成2-肟 基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺；b) 使2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺閉環(huán)形成5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮；c) 使5， 6- 二甲氧基吲哚啉_2， 3- 二酮開環(huán)形成羧酸，生成2-氨基-4， 5- 二甲氧基苯 甲酸；d) 使2-氨基-4， 5- 二甲氧基苯甲酸形成分子內(nèi)酰胺環(huán)，生成6， 7- 二甲氧基喹唑 啉-4-酮。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟a)中的反應(yīng)是將3，4-二甲氧基苯胺與 水合氯醛和鹽酸羥胺進(jìn)行反應(yīng)。
8. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟b)中的反應(yīng)于濃硫酸中進(jìn)行。
9. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟c)中的反應(yīng)是將5，6-二甲氧基吲哚 啉-2， 3- 二酮與雙氧水在氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行反應(yīng)。
10. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟d)中的反應(yīng)是將2-氨基-4，5-二甲 氧基苯甲酸與甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸埃羅替尼的制備方法，該方法以6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉為起始原料，直接進(jìn)行氯化，再和間氨基苯乙炔反應(yīng)，然后將6，7位上的甲基脫除，最后將甲氧基乙基側(cè)鏈引入，生成鹽酸埃羅替尼。本發(fā)明的工藝路線反應(yīng)條件溫和，無需高溫、深冷，節(jié)約能源，環(huán)境友好；整條路線收率和質(zhì)量較好；反應(yīng)步驟少，反應(yīng)穩(wěn)定可控，后處理非常簡便，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D239/00GK101735157SQ20091024772
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日
發(fā)明者呂偉, 孫婧, 康立濤, 張五軍, 張平, 李倩 申請人:上海北卡醫(yī)藥技術(shù)有限公司