專利名稱：一種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含銀量極低的奧沙利鉑的制備方法，制備的奧沙利鉑為抗腫瘤藥物。
背景技術(shù)：
奧沙利鉬(oxaliplatin)又名草酸鉬，是繼順鉬、卡鉬之后的新一代鉬配合物。奧
沙利鉑化學(xué)名為[(1R，2R)-(l，2-環(huán)己二胺-N，N')][乙二酸(2-)-0，0']合鉑，其結(jié)構(gòu)式
為
奧沙利鉑最早由瑞士Debiopharm公司開發(fā)，于1997年在法國批準(zhǔn)上市，臨床主要 應(yīng)用于經(jīng)過氟尿嘧啶治療失敗后的結(jié)、直腸癌轉(zhuǎn)移的患者，其臨床使用量逐年上升。重金屬 銀(Ag)、游離草酸含量為奧沙利鉑原料藥主要的雜質(zhì)控制指標(biāo)，歐洲藥典EP5. 0規(guī)定奧沙 鉑原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為銀《5卯m，游離草酸限度《0. 1%。因此我們要嚴(yán)格控制這兩種物質(zhì)。
專利CN 200610088307. 7披露奧沙利鉑水溶液在加熱狀態(tài)下有部分降解生成草 酸。用水精制奧沙利鉑的過程中奧沙利鉑熱溶解后的水溶液在冷卻過程中草酸含量隨著放 置時(shí)間的延長，游離草酸量也急劇增加。 專利CN 03135146. 8披露奧沙利鉑在精制時(shí)加入碘化鉀以去除過量的銀離子，對(duì) 這種處理方法研究后發(fā)現(xiàn)，過量的碘化鉀會(huì)與奧沙利鉑反應(yīng)產(chǎn)生新的雜質(zhì)，所得的奧沙利 鉑會(huì)隨碘化鉀過量的越多色澤越黃。 本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述不足之處提供一種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備 方法，本方法工藝過程簡單，伴生雜質(zhì)較低，特別是銀離子能控制在0. 1PPM以下，適于工業(yè) 化生產(chǎn)。 —種含銀量極低的奧沙利鉑的制備方法是采取以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
—種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備方法，其特征在于將原料順式-二氯(反 式-(-)-1 ， 2-環(huán)己二胺)合鉑分散于去離子水中，加入硝酸銀，于30 7(TC攪拌反應(yīng)0. 5 2小時(shí)，過濾，濾液加入10% KI水溶液去除多余的銀離子，加熱至30 6(TC，加入硅藻土攪 拌20 30分鐘，過濾，濾液加入一水合草酸鉀，于15 45t:攪拌反應(yīng)4 10小時(shí)，過濾， 得粗品；將粗品加入到50 7(TC的45%乙醇水溶液中，攪拌溶液、過濾，濾液于0 _20°C 冷卻析晶，析晶時(shí)間為10 20小時(shí)，過濾，真空干燥，制得奧沙利鉑；
發(fā)明內(nèi)容
其中原料順式-二氯(反式-(-)-i，2-環(huán)己二胺)合鉑去離子水硝酸銀硅 藻土 一水合草酸鉀重量配比為i : 4 : o. 9 : o. i : o. 6。 所述加入10% KI水溶液去除多余的銀離子，10% KI水溶液加入量至不出現(xiàn)AgI
沉淀為止。 所述粗品與45%乙醇水溶液重量體積配比1 : 50。
所述加入硝酸銀后的反應(yīng)溫度為40 60°C 。 所述加入10% KI水溶液去除多余的銀離子后，加熱至40 6(TC，加入硅藻土攪 拌20分鐘。 所述將粗品加入到60 70°C的45%乙醇水溶液中。 所述冷卻析晶溫度為-12 -2(TC，析晶時(shí)間為10 20小時(shí)。 所述真空干燥，真空度為0. 08 0. lMPa，干燥溫度為35 45°C。 本發(fā)明以順式-二氯(反式-(-)-l，2-環(huán)己二胺)合鉑為原料通過下式反應(yīng)制
<formula>formula see original document page 4</formula> 經(jīng)本發(fā)明方法制備的奧沙利鉑采用無火焰原子吸收光譜分析，奧沙利鉑中的銀含 量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于5卯m ;用高效液相色譜法檢測有關(guān)物質(zhì)，草酸含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于0. 1% ;用高效液相 色譜法分析，奧沙利鉑含量大于99.5% ;同時(shí)所得的奧沙利鉑晶型也未改變，性狀穩(wěn)定，收 率也大大提高。本方法工藝過程簡單，伴生雜質(zhì)較低，特別是銀離子能控制在O. 1PPM以下， 適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實(shí)施例中的 制備方法僅僅是用于說本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提 下對(duì)本發(fā)明的簡單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1 : 66g順式-二氯(反式-(-)-l，2-環(huán)己二胺)合鉑分散于264ml去離子水中，加入 59. 4g硝酸銀，于40 6(TC攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過濾，濾液加入10% KI水溶液去除多余的銀 離子，至無Agl沉淀產(chǎn)生為止，用0. 22 ii m濾膜過濾，濾液加熱至40 60°C ，加入6. 6g硅 藻土攪拌20分鐘，過濾，濾液加入39. 6g —水合草酸鉀，于15t:攪拌反應(yīng)4小時(shí)，過濾，得 粗品53. 0g。將粗品加入到2650mL 50°C 45%乙醇水溶液中，過濾，濾液于_12"冷卻析晶15小時(shí)，過濾，真空干燥，真空度為0. 08 0. lMPa，干燥溫度為35 45。C，得奧沙利鉑精 制品40g，摩爾收率為58. 0%，經(jīng)高效液相色譜法分析，含量為99. 9% ;經(jīng)無火焰原子吸收 光譜分析，銀含量為0. OlOppm ;經(jīng)高效液相色譜法分析，草酸含量為0. 001 % ，其它雜質(zhì)為 0. 002%。 實(shí)施例2 : 66g順式-二氯(反式-(-)-l，2-環(huán)己二胺)合鉑分散于264ml去離子水中，加 入59. 4g硝酸銀，于3(TC攪拌反應(yīng)1小時(shí)，過濾，濾液加入10% KI水溶液去除多余的銀離 子，至無Agl沉淀產(chǎn)生為止，用0. 22 ii m濾膜過濾，濾液加熱至50°C ，加入6. 6g硅藻土攪拌 25分鐘，過濾，濾液加入39. 6g —水合草酸鉀，于25t:攪拌反應(yīng)7小時(shí)，過濾，得粗品55. 2g。 將粗品加入到2760mL 60°C 45%乙醇水溶液中，過濾，濾液于(TC冷卻析晶20小時(shí)，過濾，真 空干燥，真空度為0. 08 0. lMPa，干燥溫度為35 45°C ，得奧沙利鉑精制品41g，摩爾收率 為59. 5%，經(jīng)高效液相色譜法分析，含量為99. 8% ;經(jīng)無火焰原子吸收光譜分析，銀含量為 0. 012卯m ;經(jīng)高效液相色譜法分析，草酸含量為0. 0009%，其它雜質(zhì)為0. 001%。
實(shí)施例3 : 66g順式-二氯(反式-(-)-l，2-環(huán)己二胺)合鉑分散于264ml去離子水中，加 入59. 4g硝酸銀，于7(TC攪拌反應(yīng)0. 5小時(shí)，過濾，濾液加入10% KI水溶液去除多余的銀 離子，至無Agl沉淀產(chǎn)生為止，用0. 22 ii m濾膜過濾，濾液加熱至30°C ，加入6. 6g硅藻土 攪拌30分鐘，過濾，濾液加入39. 6g —水合草酸鉀，于45t:攪拌反應(yīng)10小時(shí)，過濾，得粗 品58. lg。將粗品加入到2905mL 70°C 45%乙醇水溶液中，過濾，濾液于_20"冷卻析晶10 小時(shí)，過濾，真空干燥，真空度為0. 08 0. lMPa，干燥溫度為35 45t:，得奧沙利鉑精制 品43. Og，摩爾收率為62. 4%，經(jīng)高效液相色譜法分析，含量為99. 9% ;經(jīng)無火焰原子吸收 光譜分析，銀含量為0. 008卯m ;經(jīng)高效液相色譜法分析，草酸含量為0. 0006%，其它雜質(zhì)為 0. 002%。
權(quán)利要求
一種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備方法，其特征在于將原料順式-二氯(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑分散于去離子水中，加入硝酸銀，于30～70℃攪拌反應(yīng)0.5～2小時(shí)，過濾，濾液加入10％KI水溶液去除多余的銀離子，加熱至30～60℃，加入硅藻土攪拌20～30分鐘，過濾，濾液加入一水合草酸鉀，于15～45℃攪拌反應(yīng)4～10小時(shí)，過濾，得粗品；將粗品加入到50～70℃的45％乙醇水溶液中，攪拌溶液、過濾，濾液于0～-20℃冷卻析晶，析晶時(shí)間為10～20小時(shí)，過濾，真空干燥，制得奧沙利鉑；其中原料順式-二氯(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑∶去離子水∶硝酸銀∶硅藻土∶一水合草酸鉀重量配比為1∶4∶0.9∶0.1∶0.6。
2. 根據(jù)權(quán)利要求i所述的一種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備方法，其特征在于所述加入10% KI水溶液去除多余的銀離子，10% KI水溶液加入量至不出現(xiàn)Agl沉淀為止。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備方法，其特征在于所述 粗品與45%乙醇水溶液重量體積配比1 : 50。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備方法，其特征在于所述 加入硝酸銀后的反應(yīng)溫度為40 60°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備方法，其特征在于加入 10% KI水溶液去除多余的銀離子后，加熱至40 6(TC，加入硅藻土攪拌20分鐘。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備方法，其特征在于將粗 品加入到60 70。C的45%乙醇水溶液中。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備方法，其特征在于冷卻 析晶溫度為-12 -2(TC，析晶時(shí)間為10 20小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雜質(zhì)含量極低的奧沙利鉑的制備方法，其特征在于所述 真空干燥，真空度為0. 08 0. lMPa，干燥溫度為35 45°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含銀量極低的奧沙利鉑的制備方法，制備的奧沙利鉑為抗腫瘤藥物。制備方法在于將原料順式-二氯(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑分散于去離子水中，加入硝酸銀，于30～70℃攪拌反應(yīng)0.5～2小時(shí)，過濾，濾液加入10％Kl水溶液去除多余的銀離子，加熱至30～60℃，加入硅藻土攪拌20～30分鐘，過濾，濾液加入一水合草酸鉀，15～45℃攪拌反應(yīng)4～10小時(shí)，過濾，得粗品；將粗品加入到50～70℃的45％乙醇水溶液中，攪拌溶液、過濾，濾液于0～-20℃冷卻析晶，析晶時(shí)間為10～20小時(shí)，過濾，真空干燥，得奧沙利鉑；其中原料順式-二氯(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑∶去離子水∶硝酸銀∶硅藻土∶一水合草酸鉀重量配比為1∶4∶0.9∶0.1∶0.6。
文檔編號(hào)C07F15/00GK101723988SQ200910263079
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月16日
發(fā)明者彭素琴, 梁西周, 羅豐茂, 葛宗明 申請(qǐng)人:南京東捷藥業(yè)有限公司