專利名稱：一種3-(n,n-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重要的醫(yī)藥關(guān)鍵中間體一3-(N, N- 二取代氨基)-2-取代丙烯 酸酯的合成方法。
背景技術(shù)：
以N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯1為例，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其合成方法主要有亞胺絡(luò)合法、 一氧化碳高壓合成法、羥醛縮合法等。亞胺絡(luò)合法先由硫酸二甲酯與N，N_ 二甲基甲酰胺(DMF)制得亞胺絡(luò)合物2，經(jīng)與 二甲胺反應(yīng)生成二甲胺取代的亞胺絡(luò)合物3，再與叔丁醇鉀反應(yīng)得Bredereck’ s試劑4，最 后與乙酸乙酯置換最終得到N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯1。
權(quán)利要求
1. 一種如式(I)所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯的合成方法，其特征 在于所述的方法為在有機(jī)溶劑1中，式(III)所示的2-取代基甲酰乙酸酯堿金屬鹽與 式(II)所示的胺類絡(luò)合物，進(jìn)行胺取代及消除反應(yīng)得到式(I)所示的3-(N，N-二取代氨 基)-2-取代丙烯酸酯；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的R3、R4、&各自獨(dú)立為H、甲基、乙基、乙 烯基、苯基、環(huán)丙基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、異丁基、丁烯基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的R4、R5與N連成四氫吡略、六氫吡唆、 哌嗪、1-甲基哌嗪、吡唑烷、吡咯烷、1，3-氧氮雜環(huán)戊烷或1，3-硫氮雜環(huán)戊烷。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述式(II)所示的胺類絡(luò)合物由式(VI)所 示的N，N- 二取代胺與(X)2氣體在密閉的反應(yīng)瓶中，在無溶劑存在或有機(jī)溶劑1中，在壓力 為1 lOatm，反應(yīng)溫度-20 80°C的條件下，充分反應(yīng)制得，所述(X)2與N，N- 二取代胺的 物質(zhì)的量之比為1 1.2 2.5 ；
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑1為下列任意一種或兩種以 上以任意比例的混合苯、苯環(huán)上有1 3個(gè)的Cl C4的取代基的烷基苯、鹵代苯、苯環(huán)上 有1 2個(gè)的Cl C4的取代基和1 2個(gè)鹵原子取代基的烷基鹵代苯、C5 C7的脂環(huán) 烴、環(huán)上有1 2個(gè)Cl C4開環(huán)烴基的五元 七元取代脂環(huán)烴、Cl ClO的鹵代烴、C5 C18的烷烴、Cl C12的醇、C2 C8的酯、C3 C18的醚、C3 C8的酮、N-甲基吡咯烷 酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙腈或二甲基亞砜。
6.如權(quán)利要求1 5之一所述的方法，其特征在于所述的方法包括以下步驟(1)如式(VI)所示的N，N-二取代胺與CO2氣體在密閉的反應(yīng)瓶中，在無溶劑存在或有 機(jī)溶劑1中，在壓力為1 IOatm，反應(yīng)溫度-20 80°C的條件下，充分反應(yīng)，制得式(II) 所示的胺類絡(luò)合物；所述CO2與N，N-二取代胺的物質(zhì)的量之比為1 1.2 2. 5;(2)反應(yīng)釜中，加入如式(V)所示的取代乙酸酯、如式(IV)所示的取代甲酸酯、有機(jī)溶 劑2和如式(VII)所示的堿金屬醇鹽，密閉攪拌下，控制溫度為O 180°C，壓力升至2 SOatm，反應(yīng)4 10小時(shí)，制得含有如式(III)所示的2-取代基甲酰乙酸酯堿金屬鹽的混合液，冷卻至-10 40°C備用；所述取代乙酸酯、取代甲酸酯、堿金屬醇鹽的物質(zhì)的量之比 為 1 1 4 1 1.6;(3)步驟(1)制得的式(II)所示的胺類絡(luò)合物加入有機(jī)溶劑1中，然后在-30 40°C 溫度條件下，加入步驟( 制得的含有2-取代基甲酰乙酸酯堿金屬鹽的混合液，攪拌反應(yīng) 10 200分鐘，反應(yīng)結(jié)束反應(yīng)液分離處理得如式(I)所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取 代丙烯酸酯；所述取代乙酸酯與如式(VI)所示的胺類絡(luò)合物中含有的N，N-二取代氨基的 物質(zhì)的量之比為1 1 6;
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑2為下列任意一種或兩種以 上以任意比例的混合苯、苯環(huán)上有1 3個(gè)的Cl C4的取代基的烷基苯、C5 C7的脂環(huán) 烴、環(huán)上有1 2個(gè)Cl C4開環(huán)烴基的五元 七元取代脂環(huán)烴、C5 C18的烷烴或C3 C18的醚。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的步驟(3)中，所述反應(yīng)液分離處理方 法為下列之一 (A)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過濾，濾液蒸餾，取式(I)所示的3-(N，N-二取代 氨基)-2-取代丙烯酸酯的餾分，制得3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯；(B)反應(yīng) 結(jié)束后，反應(yīng)液加水，攪拌后靜置分層，取有機(jī)層蒸餾，取式(I)所示的3-(N，N-二取代氨 基)-2-取代丙烯酸酯的餾分，制得3- (N, N- 二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)中，所述的堿金屬醇鹽為乙醇 鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、異丙醇鈉、正丙醇鈉、叔戊醇鈉、正丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀 或正丁醇鉀。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑1為甲苯、苯、二甲苯、正庚 烷、環(huán)己烷、戊烷，二氯甲烷，乙醚、異丙醚，乙酸乙酯、乙酸丁酯，四氫呋喃、丙酮、丁酮、N-甲 基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己醇或丁二醇。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑2為苯、甲苯、二甲苯、正庚 烷、己烷、環(huán)己烷、戊烷、環(huán)戊烷、三甲基戊烷、石油醚或丙醚。
12.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的方法包括以下步驟(1)在無溶劑或存在有機(jī)溶劑1的密閉反應(yīng)瓶中，同時(shí)通入N，N-二取代胺與CO2氣體， 壓力為1 5atm，冰水浴冷卻，控制溫度為0 20°C，同時(shí)控制(X)2氣體的流速，使得(X)2與N，N-二取代胺的物質(zhì)的量之比為1 1.2 2. 5，制得胺類絡(luò)合物；(2)在裝有攪拌器的反應(yīng)釜中，加入如式(IV)所示的取代甲酸酯、如式(V)所示的取代 乙酸酯，有機(jī)溶劑2和如式(VII)所示的堿金屬醇鹽，密閉攪拌下慢慢升溫至50 90°C，同 時(shí)壓力升至6 25atm，反應(yīng)4 10小時(shí)后，制得含有如式(III)所示的2-取代基甲酰乙 酸酯堿金屬鹽的混合液，冷卻至0°C備用；(3)在另一只三口瓶中加入有機(jī)溶劑1和步驟(1)制得的胺類絡(luò)合物，冰鹽浴冷卻 至-10 20°C，再將步驟( 制得的含有如式(III)所示的2-取代基甲酰乙酸酯堿金屬 鹽的混合液加入三口瓶中，攪拌反應(yīng)30 60分鐘，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液分離處理制得3-(N， N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯，所述取代乙酸酯、取代甲酸酯、堿金屬醇鹽、胺類絡(luò)合物 中含有的N，N- 二取代氨基的物質(zhì)的量之比為1 1 3 1 1. 3 2 4。
13.—種如式⑴所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯的合成方法，其特征 在于所述的方法為在含有式(III)所示的2-取代基甲酰乙酸酯堿金屬鹽的有機(jī)溶劑2的 混合液中，加入式(VI)所示的N，N-二取代胺、CO2氣體進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束反應(yīng)液分離處 理得如式(I)所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯；式(I)、式(II)或式(VI)中，R1SH或Cl C4的烷基；民為札以 C8的烷基、C2 C8的烯基、C3 C8的環(huán)烷基或C5 C12的芳香基；R4、R5各自獨(dú)立為H、Cl C8的烷基、 C2 C8的烯基、C3 C8的環(huán)烷基或C5 C12的芳香基，或者R4、&與N連成五元雜環(huán)或 六元雜環(huán)；式(III)中，Me為堿金屬。
14.一種如式⑴所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯的合成方法，其特征 在于所述的方法為在有機(jī)溶劑1中加入式(VI)所示的N，N-二取代胺，然后加入式(III) 所示的2-取代基甲酰乙酸酯堿金屬鹽，通入CO2氣體進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束反應(yīng)液分離處理 制得如式(I)所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯；式(I)、式(II)或式(VI)中，R1SH或Cl C4的烷基；民為札以 C8的烷基、C2 C8的烯基、C3 C8的環(huán)烷基或C5 C12的芳香基；R4、R5各自獨(dú)立為H、Cl C8的烷基、 C2 C8的烯基、C3 C8的環(huán)烷基或C5 C12的芳香基，或者R4、&與N連成五元雜環(huán)或 六元雜環(huán)；式(III)中，Me為堿金屬。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯的合成方法，所述的方法為在有機(jī)溶劑1中，式(III)所示的2-取代基甲酰乙酸酯堿金屬鹽與式(II)所示的胺類絡(luò)合物，進(jìn)行胺取代及消除反應(yīng)得到式(I)所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯。本發(fā)明的有益效果在于反應(yīng)簡(jiǎn)單，操作方便；該方法采用N，N-二取代胺和CO2，或由二者制得的液態(tài)絡(luò)合物為原料，整個(gè)工藝中未產(chǎn)生對(duì)環(huán)境有影響的副產(chǎn)物，是綠色的合成方法。
文檔編號(hào)C07C229/12GK102086158SQ20091026668
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者張習(xí)坤, 李小玲, 章鵬飛, 陳亮, 顧海寧 申請(qǐng)人:杭州廣林生物醫(yī)藥有限公司