專利名稱：藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法。
背景技術(shù)：
4-三氟甲基乙酰水楊酸為西班牙公司開發(fā)上市的抗血栓藥，在臨床上廣泛應(yīng)用于預(yù)防中 風(fēng)和心肌梗塞，是一種療效確切、安全可靠的藥物，已在西班牙、墨西哥、意大利、葡萄牙 、希臘、阿根廷等十多個國家上市。4-三氟甲基乙酰水楊酸是一抗血小板凝聚劑，通過對血 小板環(huán)氧合酶的不可逆抑制減少血栓的生物形成，其主要代謝物HTB (3-羥基-4-三氟苯甲酸 )是血小板環(huán)氧合酶的可逆抑制劑，而其半衰期很長(大約34小時)，這就有利于三氟柳的 抗血小板活性；還與其代謝產(chǎn)物HTB能通過抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板內(nèi)cAMP含量， 從而產(chǎn)生抗血小板聚集作用。其抑止內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶的作用極微，不影響前列腺素的合成 ，其代謝產(chǎn)物可增加血小板的抗凝聚效應(yīng)，該藥應(yīng)用于人體不增加出血時間，臨床試驗證實 即或在溶栓治療同時使用，也不增加心血管出血的發(fā)生率，對不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動脈成型 術(shù)和短路手術(shù)、心肌梗死急性期、周圍血管疾病和血栓栓塞的疾病的有效性和阿斯匹林相同 ，但出血合并癥很少，用于腦血管病二級預(yù)防的臨床研究，特別是在南美TAPIRSS的研究證 實對TIA (短暫性腦缺血)和小中風(fēng)的二級預(yù)防優(yōu)于阿斯匹林。
國內(nèi)專利200510042319. l公開了4-三氟甲基乙酰水楊酸的合成方法，其中記載了4-三氟 甲基水楊酸醋酸酐=1: 0.5 3的質(zhì)量比混勻，再加入硫磷混酸或固體硫酸氫鈉或固體氟化 鉀-氧化鋁復(fù)合物，在50 9(TC回流反應(yīng)。反應(yīng)液倒入冰水后過濾，濾渣重結(jié)晶后得到4-三 氟甲基乙酰水楊酸純品。該方法的缺點在于反應(yīng)溫度較高，操作危險性大，產(chǎn)生的副產(chǎn)物較 多，不易分離提純。
美國專利3019253公開了一種4-三氟甲基乙酰水楊酸的合成方法，1.5g 4-三氟甲基水楊 酸、5ml乙酸酐和l 2滴濃硫酸于20 3(TC反應(yīng)后加入乙醚-石油醚得到4-三氟甲基乙酰水楊 酸。但按照該方法制得的產(chǎn)品純度很難達(dá)到藥用的純度要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種純度高的藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法 ，合成路線如下所示本發(fā)明藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法包括以下步驟
a、 4-三氟甲基水楊酸和乙酸酐在濃硫酸的催化作用下反應(yīng)得到反應(yīng)液；
b、 步驟a的反應(yīng)液加入水中，過濾后得到濾渣即為4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品；
c、 步驟b所得4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品加入到乙酸乙酯和石油醚的混合液中回流，過 濾，濾液冷卻至-15 -l(TC濾出晶體，干燥即得；其中乙酸乙酯和石油醚的用量配比為乙
酸乙酯1 2重量份和石油醚3 4重量份。
步驟a 4-三氟甲基水楊酸、乙酸酐和濃硫酸的重量配比為l : 2. 0 3. 0 : 0. 1 0. 2;反 應(yīng)溫度為28 32。C，反應(yīng)條件為2 3小時。優(yōu)選的步驟a 4-三氟甲基水楊酸、乙酸酐和濃硫 酸的用量按重量份計為l : 2. 5 : 0. 15，反應(yīng)溫度為3(TC。
在步驟b中乙酸酐(步驟a反應(yīng)所剩余)與水反應(yīng)生成乙酸，水的用量為步驟a反應(yīng)液的 1 3倍重量；反應(yīng)液加入水中的方式為攪拌下將反應(yīng)液滴加到水中，步驟b滴加完后繼續(xù)攪 拌O. 5 2小時，使沉淀析出完全。過濾得到的4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品用水洗滌至pH二7， 將雜質(zhì)除盡。步驟b中所使用的水最好采用去離子水。
步驟c濾液冷卻至-15 -1(TC需要攪拌1 3小時。
步驟c濾出的晶體用石油醚洗滌，晶體干燥方法為40 5(TC真空干燥；優(yōu)選為45。C真空 干燥。
本發(fā)明藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法制得的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度可以達(dá)到 99.8%以上(其中雜質(zhì)4-三氟甲基水楊酸的含量低于0. 1%，其它雜質(zhì)總和低于O. 1%)，完全 達(dá)到并高于歐洲藥典對4-三氟甲基乙酰水楊酸的質(zhì)量要求(雜質(zhì)4-三氟甲基水楊酸的含量低 于O. 3%，其它雜質(zhì)總和低于O. 1%)。本發(fā)明方法反應(yīng)溫度低，操作簡單，安全可靠，有利于 大規(guī)模生產(chǎn)操作。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。實施例僅用于說明本發(fā)明，而不是以任何方 式來限制本發(fā)明。 對比例l將20g 4-三氟甲基水楊酸和50g乙酸酐投入反應(yīng)斧中，開啟攪拌，慢慢滴加3g濃硫酸。 滴加完后，緩慢升溫至3(TC，并保溫反應(yīng)2小時，滴加乙醚-石油醚150ml (按體積比計乙醚 :石油醚=1:1)，析出白色固體，攪拌1小時，過濾，石油醚(60-90)洗滌，45'C真空干燥 IO小時。得4-三氟甲基乙酰水楊酸7.4g， HPLC純度:98.1%。
4-NMR(400腿z， CDC13) : S 2. 377 (s， 3H) ， 7. 255 (s， 1H) ， 7. 608 (d， 1H) ， 8. 218 (d， 1H) ， 12. 269 (s， 1H) ppm
HPLC檢査方法如下取本實施例制得的4-三氟甲基乙酰水楊酸適量，精密稱定，加乙腈 制成每lml中含10mg的溶液作為供試品溶液，臨用新制；另取三氟甲基水楊酸對照品適量， 精密稱定，加乙腈溶解并制成每lml中含O. 5mg的溶液作為對照a溶液；精密量取對照a溶液適 量，加乙腈稀釋成每lml含0.02mg的溶液，作為對照b溶液。用高效液相色譜法(附錄VD)測 定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(柱長為150mm)，以乙腈為流動相A， 0.5% ( ml/ml)磷酸溶液為流動相B，流速為1.2ml/min，檢測波長為237nm，梯度洗脫。取4-三氟甲 基乙酰水楊酸對照品適量，精密稱定，再精密量取對照a溶液適量，加乙腈稀釋配制成每lml 含4-三氟甲基乙酰水楊酸0.25mg，三氟甲基水楊酸0.25mg的溶液，臨用新制，取10yl注入 液相色譜儀，4-三氟甲基乙酰水楊酸峰與三氟甲基水楊酸峰分離度應(yīng)大于3。取對照b溶液10 yl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20% 25%;精 密量取供試品溶液與對照b溶液各10y 1，分別注入液相色譜儀。
對比例2
將20g 4-三氟甲基水楊酸和50g乙酸酐投入反應(yīng)斧中，開啟攪拌，慢慢滴加3g濃硫酸。 滴加完后，緩慢升溫至2(TC，并保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液滴加到100g的水中，攪拌，析出 白色固體，滴加完后繼續(xù)攪拌lh，抽濾，并用大量去離子水洗滌濾餅，直到pH到7左右，得 到白色晶體，45。C真空干燥10小時得15.3g 4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品。
將15. 3g粗品加入到反應(yīng)瓶中，加入石油醚(60-9CTC) 45g，加乙酸乙酯15g，加熱回流 ，粗品基本完全溶解，過濾去少量不溶物，自然冷卻至室溫析晶，冷至室溫后，再于-l(TC 結(jié)晶2小時，過濾，石油醚(60-90)洗滌，45。C真空干燥10小時。得4-三氟甲基乙酰水楊酸 8. 7g， HPLC純度:98.7% (檢測方法同對比例l)。
4-NMR(400腿z， CDC13) : S 2. 368 (s， 3H) ， 7. 260 (s， 1H) ， 7. 612 (d， 1H) ， 8. 209 (d， 1H) ， 12. 290 (s， 1H) ppm
對比例3
將20g 4-三氟甲基水楊酸和50g乙酸酐投入反應(yīng)斧中，開啟攪拌，慢慢滴加3g濃硫酸。滴加完后，緩慢升溫至4(TC，并保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液滴加到100g的水中，攪拌，析出 白色固體，滴加完后繼續(xù)攪拌lh，抽濾，并用大量去離子水洗滌濾餅，直到pH到7左右，得 到白色晶體，45。C真空干燥10小時得14.5g 4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品。
將14. 5g粗品加入到反應(yīng)瓶中，加入石油醚(60-9CTC) 45g，加乙酸乙酯15g，加熱回流 ，粗品基本完全溶解，過濾去少量不溶物，自然冷卻至室溫析晶，冷至室溫后，再于-l(TC 結(jié)晶2小時，過濾，石油醚(60-90)洗滌，45。C真空干燥10小時。得4-三氟甲基乙酰水楊酸 8. 9g， HPLC純度:97.9% (檢測方法同對比例l)。
4-NMR(400腿z， CDC13) : S 2. 371 (s， 3H) ， 7. 258 (s， 1H) ， 7. 60 (d， 1H) ， 8. 225 (d， 1H) ， 12. 289 (s， 1H) ppm
實施例l
將20g 4-三氟甲基水楊酸和50g乙酸酐投入反應(yīng)斧中，開啟攪拌，慢慢滴加3g濃硫酸。 滴加完后，緩慢升溫至3(TC，并保溫反應(yīng)3小時，將反應(yīng)液滴加到100g的水中，攪拌，析出 白色固體，滴加完后繼續(xù)攪拌lh，抽濾，并用大量去離子水洗滌濾餅，直到pH到7左右，得 到白色晶體，45。C真空干燥10小時得15.0g 4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品。
將15.0g粗品加入到反應(yīng)瓶中，加入石油醚(60-9CTC) 45g，加乙酸乙酯15g，加熱回流 ，粗品基本完全溶解，過濾去少量不溶物，自然冷卻至室溫析晶，冷至室溫后，再于-l(TC 結(jié)晶2小時，過濾，石油醚(60-90)洗滌，45。C真空干燥10小時。得4-三氟甲基乙酰水楊酸 8. 5g， HPLC純度:99.90% (檢測方法同對比例l)。
4-NMR(400腿z， CDC13) : S 2. 382 (s， 3H) ， 7. 263 (s， 1H) ， 7. 60 (d， 1H) ， 8. 205 (d， 1H) ， 12. 280 (s， 1H) ppm
12C-麗R (400腿z， CDC13) : S 20. 828; 121.487; 122.898; 124.127; 125.536; 133.310; 136.640; 151.339; 169.165; 169. 410ppm
紅外光譜(cm—工)3429. 2 (s， u0—H，-COOH)， 3067. 7 (m， u c—H， Ar-H) ， 2997. 5 (m， u c-H，Ar-H)， 1772. 5(s， uc=0， —CH3) ， 1695. 3 (s， u c=0， —C=0) ， 1627. 7 (s， u c=c，苯環(huán))， 1578. 6 (s， uoc，苯環(huán))，1503. 2 (s， u c=c，苯環(huán))，1428. 8 (s， u c=c，苯環(huán))，1331. 9 (m， S c-H，-CH3)， 1206.2(m， SC—F，-CF3)， 787. 5 (s， S c—H， Ar-H) ， 754. 6 (s， S c—H， Ar-H) ， 702. O(s， S c-H， Ar-H)
質(zhì)譜(m/z， ％): 206.0150
元素分析(％): C: 48.37， H: 2.81， F: 22.96;理論值(。/。)為C: 48.35， H: 2.82， F: 22.97。實施例2
將20g 4-三氟甲基水楊酸和50g乙酸酐投入反應(yīng)斧中，開啟攪拌，慢慢滴加3g濃硫酸。 滴加完后，緩慢升溫至3(TC，并保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液滴加到100g的水中，攪拌，析出 白色固體，滴加完后繼續(xù)攪拌lh，抽濾，并用大量去離子水洗滌濾餅，直到pH到7左右，得 到白色晶體，45。C真空干燥10小時得15.2g 4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品。
將15.2g粗品加入到反應(yīng)瓶中，加入石油醚(60-9CTC) 60g，加乙酸乙酯15g，加熱回流 ，粗品基本完全溶解，過濾去少量不溶物，自然冷卻至室溫析晶，冷至室溫后，再于-l(TC 結(jié)晶2小時，過濾，石油醚(60-90)洗滌，45。C真空干燥10小時。得4-三氟甲基乙酰水楊酸 10. 5g， HPLC純度:99.82% (檢測方法同對比例l)。
4-NMR(400腿z， CDC13) : S 2. 370 (s， 3H) ， 7. 262 (s， 1H) ， 7. 60 (d， 1H) ， 8. 220 (d， 1H) ， 12. 285 (s， 1H) ppm
12C-麗R (400腿z， CDC13) : S 20. 818; 121.497; 122.902; 124.127; 125.538; 133.320; 136.640; 151.3459; 169.160; 169. 430ppm
紅外光譜(cm—工)3429. 7 (s， u0—H，-COOH)， 3067. 9 (m， u c—H， Ar-H) ， 2997. 1 (m， u c-H，Ar-H)， 1772. 3(s， uc=0， —CH3) ， 1695. 1 (s， u c=0， —C=0) ， 1627. 6 (s， u c=c，苯環(huán))， 1579. 1 (s， uc=c，苯環(huán))，1504.2(s， uoc，苯環(huán))，1429. 3 (s， u c=c，苯環(huán))，1331.5(m，S c-H，-CH3)， 1206.2(m， SC—F，-CF3)， 787. 5 (s， S c—H， Ar-H) ， 754. 9 (s， S c—H， Ar-H) ， 703. O(s， S c-H， Ar-H)
質(zhì)譜(m/z， ％): 206.0145
元素分析(％): C: 48.36， H: 2.83， F: 22.94。
實施例3
將20g 4-三氟甲基水楊酸和50g乙酸酐投入反應(yīng)斧中，開啟攪拌，慢慢滴加3g濃硫酸。 滴加完后，緩慢升溫至3(TC，并保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液滴加到100g的水中，攪拌，析出 白色固體，滴加完后繼續(xù)攪拌lh，抽濾，并用大量去離子水洗滌濾餅，直到pH到7左右，得 到白色晶體，45。C真空干燥10小時得14.9g 4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品。
將14.9g粗品加入到反應(yīng)瓶中，加入石油醚(60-9CTC) 60g，加乙酸乙酯30g，加熱回流 ，粗品基本完全溶解，過濾去少量不溶物，自然冷卻至室溫析晶，冷至室溫后，再于-l(TC 結(jié)晶2小時，過濾，石油醚(60-90)洗滌，45。C真空干燥10小時。得4-三氟甲基乙酰水楊酸 5. lg， HPLC純度:99.92% (檢測方法同對比例l)。
4-NMR(400腿z， CDC13) : S2. 371 (s， 3H) ， 7. 259 (s， 1H) ， 7. 601 (d， 1H) ， 8. 215 (d， 1H) ， 12. 277 (s， 1H) ppm
12C-麗R (400腿z， CDC13) : S 20. 808; 121.457; 122.898; 124.127; 125.538; 133.139; 136.620; 151.328; 169.161; 169. 335ppm
紅外光譜(cm—工)3429. l(s， u0—H，-COOH)， 3067. 8 (m， u c—H， Ar-H) ， 2997. 2 (m， u c-h，Ar-H)， 1772. 5(s， uc=0， —CH3) ， 1695. 4 (s， u c=0， —C=0) ， 1627. 7 (s， u c=c，苯環(huán))， 1578. 5(s， uc=c，苯環(huán))，1504. 5(s， uc=c，苯環(huán))，1429. 1 (s， u c=c，苯環(huán))，1331.6(m，S c-h，-CH3)， 1206.2(m， Sc—F，-CF3)， 788. 8 (s， S c—H， Ar-H) ， 754. 4 (s， S c—H， Ar-H) ， 702. O(s， S c-h， Ar-H)
質(zhì)譜(m/z， ％): 206.0142
元素分析(％): C: 48.39， H: 2.80， F: 22.94。
實施例4
將20g 4-三氟甲基水楊酸和50g乙酸酐投入反應(yīng)斧中，開啟攪拌，慢慢滴加3g濃硫酸。 滴加完后，緩慢升溫至3(TC，并保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液滴加到100g的水中，攪拌，析出 白色固體，滴加完后繼續(xù)攪拌lh，抽濾，并用大量去離子水洗滌濾餅，直到pH到7左右，得 到白色晶體，45。C真空干燥10小時得15. lg 4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品。
將15. lg粗品加入到反應(yīng)瓶中，加入石油醚(60-9CTC) 45g，加乙酸乙酯15g，加熱回流 ，粗品基本完全溶解，過濾去少量不溶物，自然冷卻至室溫析晶，冷至室溫后，再于-l(TC 結(jié)晶2小時，過濾，石油醚洗滌，45。C真空干燥10小時。得4-三氟甲基乙酰水楊酸9.0g， HPLC純度:99.95% (檢測方法同對比例l)。
元素分析(％): C: 48.33， H: 2.85， F: 22.97。
工H-NMR (400腿z， CDC13) : S 2. 382 (s，3H)， 7.260 (s，lH)， 7.605 (d，lH)， 8.226 (d， 1H)， 12. 305 (s， 1H) ppm
12C—NMR (400腿z， CDC13) : 5 20.810， 121.462， 122.885， 124.115， 125.520， 133.130， 136.618， 151.328， 169.168， 169. 347 ppm
紅外光譜(cm—4: 3429. 5 (s， u 0—H， -COOH)， 3066. 8 (m， u c—h， Ar-H) ， 2998. 2 (m， u c—h， ，Ar—H)， 1773. 2 (s， u c=0， —CH3) ， 1695. 5 (s， u c=0， —C=0) ， 1627. 8 (s， u c=c，苯環(huán))， 1577.9(s， uc=c，苯環(huán))，1504.9(s， uc=c，苯環(huán))，1429. 7 (s， u c=c，苯環(huán))，1332. 3 (m， S c—H， —CH3)， 1206.9(m， Sc—F， —CF3)， 786. 8 (s， S c—H， Ar—H) ， 756. 4 (s， S c—H， Ar—H) ， 703. 5 (s， Sc-h， Ar-H)
質(zhì)譜(m/z， ％): 206.0150元素分析(％): C: 48.36， H: 2.82， F: 22.95。
實施例5
將2000g 4-三氟甲基水楊酸和5000g乙酸酐投入反應(yīng)斧中，開啟攪拌，慢慢滴加300g濃 硫酸。滴加完后，緩慢升溫至3(TC，并保溫反應(yīng)2小時將反應(yīng)液滴加到10000g的水中，攪拌 ，析出白色固體，滴加完后繼續(xù)攪拌lh，抽濾，并用大量去離子水洗滌濾餅，直到pH到7左 右，得到白色晶體，45。C真空干燥10小時得1500g 4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品。
將1500g粗品加入到反應(yīng)瓶中，加入石油醚(60-90。C) 4500g，加乙酸乙酯1500g，加熱 回流，粗品基本完全溶解，過濾去少量不溶物，自然冷卻至室溫析晶，冷至室溫后，再于 -10卩結(jié)晶2小時，過濾，石油醚洗滌，45。C真空干燥10小時。得4-三氟甲基乙酰水楊酸 925g， HPLC純度:99.95% (檢測方法同對比例l)。
元素分析(％): C: 48.36， H: 2.83， F: 22.96。
工H-麗R (400腿z， CDC13) : S 2. 375 (s，3H)， 7.262 (s，lH)， 7.650 (d，lH)， 8.230 (d，lH)， 12. 260(s， 1H)ppm
12C-麗R (400腿z， CDC13) : 5 20.810， 121.462， 122.887， 124.120， 125.550， 133.127， 136.635， 151.337， 169.162， 169. 338 ppm
紅外光譜(cm—3429. 8 (s， u0—H，-COOH)， 3067. 2 (m， u c—H， Ar-H) ， 2996. 2 (m， u c-H，Ar-H)， 1771. 9 (s， u c=0， —CH3) ， 1695. O(s， u c=0， —C=0) ， 1627. 2 (s， u c=c，苯環(huán))， 1578. 9 (s， uoc，苯環(huán))，1503. 4 (s， u c=c，苯環(huán))，1428. 2 (s， u c=c，苯環(huán))，1331. 6 (m， S c-H， -CH3)， 1206. 8(m， S c—F， -CF3) ， 786. 8 (s， S c—H， Ar-H) ， 756. 2 (s， S c—H， Ar-H) ， 702. 6 (s， S c—H， Ar-H)
質(zhì)譜(m/z，o/o): 206.0152
元素分析(％): C: 48.38， H: 2.84， F: 22.98。
10
權(quán)利要求
1.藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟a、4-三氟甲基水楊酸和乙酸酐在濃硫酸的催化作用下反應(yīng)得到反應(yīng)液；b、步驟a的反應(yīng)液加入水中，過濾后得到濾渣即為4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品；c、步驟b所得4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品加入到乙酸乙酯和石油醚的混合液中回流，過濾，濾液冷卻至-15～-10℃濾出晶體，干燥即得；其中乙酸乙酯和石油醚的用量配比為乙酸乙酯1～2重量份和石油醚3～4重量份。
2 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法，其 特征在于步驟a 4-三氟甲基水楊酸、乙酸酐和濃硫酸的重量配比為l : 2.0 3.0 : 0. l 0. 2。
3 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法，其 特征在于步驟a 4-三氟甲基水楊酸、乙酸酐和濃硫酸的用量按重量份計為l : 2. 5 : 0. 15。
4 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法，其 特征在于步驟a反應(yīng)溫度為28 32'C。
5 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法，其 特征在于步驟b水的用量為步驟a反應(yīng)液的l 3倍重量。
6 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法，其 特征在于步驟b反應(yīng)液的加入方式為攪拌下將反應(yīng)液滴加到水中。
7 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法，其 特征在于步驟b反應(yīng)液與水混合后攪拌O. 5 2小時再過濾。
8 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法，其 特征在于步驟b過濾得到的4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品用水洗滌至pH二7。
9 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法，其 特征在于步驟c濾液冷卻至-15 -10°C攪拌1 3小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法， 其特征在于步驟c濾出的晶體用石油醚洗滌，晶體干燥方法為40 5(TC真空干燥。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及藥用4-三氟甲基乙酰水楊酸的制備方法。該制備方法為a.4-三氟甲基水楊酸和乙酸酐在濃硫酸的催化作用下反應(yīng)得到反應(yīng)液；b.步驟a的反應(yīng)液加入水中，過濾后得到濾渣即為4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品；c.步驟b所得4-三氟甲基乙酰水楊酸粗品加入到乙酸乙酯和石油醚的混合液中回流，過濾，濾液冷卻至-15～-10℃濾出晶體，干燥即得；其中乙酸乙酯和石油醚的用量配比為乙酸乙酯1～2重量份和石油醚3～4重量份。采用本發(fā)明方法制得的4-三氟甲基乙酰水楊酸純度達(dá)到99.8％以上，高于歐洲藥典6.0版的質(zhì)量要求。
文檔編號C07C69/00GK101580469SQ20091030406
公開日2009年11月18日 申請日期2009年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月6日
發(fā)明者莊惠祥, 海 張, 勇 楊 申請人:成都順道醫(yī)藥開發(fā)有限公司