專利名稱：一種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，特別是合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法。
二背景技術(shù)：
手性胺類化合物在藥物和天然產(chǎn)物合成中有著重要的應(yīng)用價(jià)值，因此，近年來受
到了不少藥物學(xué)家和合成化學(xué)家的重視，而叔丁基亞磺酰胺是Ellman 1997年設(shè)計(jì)合成的
一種新型的手性化合物，它在眾多不對(duì)稱合成反應(yīng)中作為一類手性輔助試劑，表現(xiàn)出良好
的誘導(dǎo)作用[參考文獻(xiàn):Ellman， J. A. ;owens， T. D. :Tang， T. P. Acc. Chem. Res. ， 2002， 35，
984.]較好的實(shí)現(xiàn)了高活性手性胺類化合物的合成。 已有的文獻(xiàn)Organic Syntheses, 2005， 82， 157.合成路線如下 在-78 -72t:，氨與鋰當(dāng)量比為29 : 1的條件下，制成氨基鋰，以大量液氨為溶 劑，向其滴入0. 4當(dāng)量的叔丁基亞磺酸硫代叔丁酯的四氫呋喃溶液，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)， 隨后緩慢升至室溫?fù)]發(fā)體系中的液氨。整個(gè)反應(yīng)過程要在氬氣保護(hù)下進(jìn)行。液氨揮發(fā)完
畢后，用冰水浴將體系溫度降至ot:左右，向體系中加入0.012當(dāng)量的碎冰淬滅反應(yīng)后，常
規(guī)后處理得到叔丁基亞磺酰胺粗品，經(jīng)過正己烷打漿后得到產(chǎn)品，收率75%。該合成路線 需要深冷低溫反應(yīng)，并且使用了大量的液氨作為溶劑來幫助溶解氨基鋰。這些不利的反應(yīng) 特點(diǎn)增加了叔丁基亞磺酰胺工業(yè)化設(shè)備及操作成本，并且大量液氨的使用給環(huán)境帶來了污 染。因此尋找一種可以避免深冷低溫，對(duì)環(huán)境友好的，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝是非常必 要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述不足問題，提供一種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞 磺酰胺的工藝方法，工藝穩(wěn)定性好，操作簡便，產(chǎn)率高，對(duì)環(huán)境友好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案是一種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁 基亞磺酰胺的工藝方法，合成路線如下式
1)LiNH2/NH3/Fe(N03b 9H20<formula>formula see original document page 4</formula>
具體步驟為 a)N-叔丁基二甲基硅氨基鋰的合成以叔丁基二甲基氯硅烷為起始原料，以正戊 烷為溶劑，在-4(TC -15t:條件下與液氨作用，生成叔丁基二甲基氨基硅烷，經(jīng)分離純化 后，在四氫呋喃溶劑中，控制溫度-40°〇 -151:條件下加入正丁基鋰，合成N-叔丁基二甲 基硅-氨基鋰； b) (S或R)-N-叔丁基二甲基硅-叔丁基亞磺酰胺的合成在-4(TC -15t:溫度 條件下將(S或R)_叔丁基亞磺酸硫代叔丁酯加入到a)步的N-叔丁基二甲基硅-氨基鋰 的四氫呋喃溶液中，加入完畢保溫?cái)嚢璺磻?yīng)O. 5 1小時(shí)，然后加入氯化銨淬滅過量的鋰試 劑，分離純化得到(S或R) -N-叔丁基二甲基硅-叔丁基亞磺酰胺； c) (S或R)-叔丁基亞磺酰胺的合成將b)步的(S或R)-N-叔丁基二甲基硅-叔 丁基亞磺酰胺加入到稀酸水溶液中，室溫下攪拌5 8小時(shí)，分離純化后得到叔丁基亞磺酰 胺。 所述a)N-叔丁基二甲基硅-氨基鋰的合成中叔丁基二甲基氨基硅烷與正丁基鋰 按摩爾比1. 2 1. 4 : 1。 所述b) (S或R) -N-叔丁基二甲基硅_叔丁基亞磺酰胺的合成中N-叔丁基二甲基 硅_氨基鋰與(S或R) _叔丁基亞磺酸硫代叔丁酯摩爾比1 : 0. 3 0. 5。
所述c) (S或R)_叔丁基亞磺酰胺的合成中所用的稀酸為鹽酸，HI值為3-5。
所述整個(gè)反應(yīng)在惰性氣體如氬氣、氮?dú)獾缺Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)。 本發(fā)明使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法與同類工藝方法相
比具有顯著的特點(diǎn)本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，避免超低溫-78t:條件，易于操作，且工藝穩(wěn)定
性好，對(duì)環(huán)境友好，制得的產(chǎn)品收率高，純度優(yōu)良，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)放大。具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例詳述本發(fā)明；但本發(fā)明并不限于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例1 : —種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法，合成路線如下式
^J「CI NH3/pentane 咖Li/THF\ l.細(xì)Li 具體步驟為 a)N-叔丁基二甲基硅-氨基鋰的合成氬氣保護(hù)下，向裝有液氨通入管的500mL 反應(yīng)瓶中，加入75. 6g叔丁基二甲基氯硅烷，150. 0g正戊烷，將體系溫度降至-40°C ，通入 液氨，澄清反應(yīng)液立即變混濁，0. 5h后停止通氨，撤掉冷浴，使體系緩慢升溫，體系溫度至 室溫后，過濾，濾液濃縮，即得叔丁基二甲基氨基硅烷59. 8g，收率91 % ;氬氣保護(hù)下，將 59. 8g叔丁基二甲基氨基硅烷，250mL四氫呋喃裝入帶有恒壓加料漏斗的IL反應(yīng)瓶中，冷卻 至-4(TC，滴加2. 5M正丁基鋰153mL，保溫反應(yīng)1. 0小時(shí)后，得到N-叔丁基二甲基硅氨基鋰 的四氫呋喃溶液，氬氣保護(hù)下直接用于下一步合成中； b) (S或R) -N-叔丁基二甲基硅叔丁基亞磺酰胺的合成稱取35. 4g (S或R)-叔丁 基亞磺酸硫代叔丁酯，70. 8g四氫呋喃，配置成(S或R)-叔丁基亞磺酸硫代叔丁酯的四氫呋 喃溶液，裝入250mL恒壓滴液漏斗中，-4(TC氬氣保護(hù)下，將其緩慢滴入a)中得到N-叔丁基 二甲基硅氨基鋰的四氫呋喃溶液中，滴畢保溫?cái)嚢鐿. 5小時(shí)，加入17. 5g氯化銨淬滅過量的 鋰試劑。攪拌0. 5小時(shí)，體系緩慢升溫至室溫，過濾，濾液濃縮，得40. 3g (S或R) -N-叔丁基 二甲基硅-叔丁基亞磺酰胺，收率94% ; c) (S或R)-叔丁基亞磺酰胺的合成將b)中所得(S或R)-N-叔丁基二甲基硅-叔 丁基亞磺酰胺加入到100mLra值5的鹽酸水溶液中，室溫下攪拌8h，用300mL乙酸乙酯萃 取3次，合并上述有機(jī)層，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到(S或R)-叔丁基亞磺酰胺 粗品，加入正己烷50mL打漿過濾得到(S或R)-叔丁基亞磺酰胺純品20. lg，收率97% 。 GC > 99%，熔點(diǎn)為97 10(TC，有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)測(cè)定NMR， 13C NMR和IR與標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。
實(shí)施例2 : —種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法，具體步驟為
a)N-叔丁基二甲基硅-氨基鋰的合成氬氣保護(hù)下，向裝有液氨通入管的500mL 反應(yīng)瓶中，加入75. 6g叔丁基二甲基氯硅烷，100. Og正戊烷，將體系溫度降至_25°C ，通入 液氨，澄清反應(yīng)液立即變混濁，1. Oh后停止通氨，撤掉冷浴，使體系緩慢升溫，體系溫度至 室溫后，過濾，濾液濃縮，即得叔丁基二甲基氨基硅烷58. 5g，收率89% ;氬氣保護(hù)下，將 58. 5g叔丁基二甲基氨基硅烷，200mL四氫呋喃裝入帶有恒壓加料漏斗的1L反應(yīng)瓶中，冷卻 至_25°C ，滴加2. 5M正丁基鋰137. 4mL，保溫反應(yīng)1. 0小時(shí)后，得到N-叔丁基二甲基硅-氨 基鋰的四氫呋喃溶液，氬氣保護(hù)下直接用于下一步合成中。 b) (S或R) -N-叔丁基二甲基硅叔丁基亞磺酰胺的合成稱取33. 3g (S或R)-叔丁 基亞磺酸硫代叔丁酯，45. 6g四氫呋喃，配置成(S或R)-叔丁基亞磺酸硫代叔丁酯的四氫呋 喃溶液，裝入250mL恒壓滴液漏斗中，_251:氬氣保護(hù)下，將其緩慢滴入a)中得到N-叔丁基二甲基硅-氨基鋰的四氫呋喃溶液中，滴畢保溫?cái)嚢鐿. 5小時(shí)，加入17. 5g氯化銨淬滅過量 的鋰試劑。攪拌0.5小時(shí)，體系緩慢升溫至室溫，過濾，濾液濃縮，得37.5g N-叔丁基二甲 基硅叔丁基亞磺酰胺，收率93% 。 c) (S或R)-叔丁基亞磺酰胺的合成將b)中所得N-叔丁基二甲基硅_叔丁基亞 磺酰胺加入到45mL pH值4的鹽酸水溶液中，室溫下攪拌7h，用180mL乙酸乙酯萃取3次， 合并上述有機(jī)層，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到(S或R)-叔丁基亞磺酰胺粗品，加 入正己烷50mL打漿過濾得到(S或R)-叔丁基亞磺酰胺純品18. 5g，收率96%，GC > 99%， 熔點(diǎn)為98 10rC，有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)測(cè)定NMR，13C NMR和IR與標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。
實(shí)施例3: —種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法，具體步驟為
a)N-叔丁基二甲基硅氨基鋰的合成氬氣保護(hù)下，向裝有液氨通入管的500mL 反應(yīng)瓶中，加入75. 6g叔丁基二甲基氯硅烷，226. 8g正戊烷，將體系溫度降至_15°C ，通入 液氨，澄清反應(yīng)液立即變混濁，O. 5h后停止通氨，撤掉冷浴，使體系緩慢升溫，體系溫度至 室溫后，過濾，濾液濃縮，即得叔丁基二甲基氨基硅烷57. 8g，收率88 % ;氬氣保護(hù)下，將 57. 8g叔丁基二甲基氨基硅烷，300mL四氫呋喃裝入帶有恒壓加料漏斗的1L反應(yīng)瓶中，冷卻 至_15°C ，滴加2. 5M正丁基鋰135. 8mL，保溫反應(yīng)0. 5小時(shí)后，得到N-叔丁基二甲基硅-氨 基鋰的四氫呋喃溶液，氬氣保護(hù)下直接用于下一步合成中。 b) (S或R) -N-叔丁基二甲基硅_叔丁基亞磺酰胺的合成稱取32. 9g (S或R)-叔 丁基亞磺酸硫代叔丁酯，32. 9g四氫呋喃，配置成(S或R)-叔丁基亞磺酸硫代叔丁酯的四氫 呋喃溶液，裝入250mL恒壓滴液漏斗中，_151:氬氣保護(hù)下，將其緩慢滴入a)中得到N-叔丁 基二甲基硅氨基鋰的四氫呋喃溶液中，滴畢保溫?cái)嚢鐿. 5小時(shí)，加入17. 5g氯化銨淬滅過量 的鋰試劑。攪拌1.0小時(shí)，體系緩慢升溫至室溫，過濾，濾液濃縮，得36.6g N-叔丁基二甲 基硅_叔丁基亞磺酰胺，收率92 % 。 c) (S或R)-叔丁基亞磺酰胺的合成將b)中所得36. 6g(S或R)-N-叔丁基二甲 基硅_叔丁基亞磺酰胺加入到40mL ra值3的鹽酸水溶液中，室溫下攪拌5h，用150mL乙酸 乙酯萃取3次，合并上述有機(jī)層，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮得到(S或R)-叔丁基亞 磺酰胺粗品18. lg，收率96% 。加入正己烷40mL打漿過濾得到(S或R)-叔丁基亞磺酰胺 純品。GC > 99%，熔點(diǎn)為97 99"，有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)測(cè)定NMR， 13C NMR和IR與標(biāo)準(zhǔn) 譜圖一致。
權(quán)利要求
一種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法，其特征是具體步驟為a)N-叔丁基二甲基硅-氨基鋰的合成以叔丁基二甲基氯硅烷為起始原料，以正戊烷為溶劑，在-40℃～-15℃條件下與液氨作用，生成叔丁基二甲基氨基硅烷，經(jīng)分離純化后，在四氫呋喃溶劑中，控制溫度-40℃～-15℃條件下加入正丁基鋰，合成N-叔丁基二甲基硅-氨基鋰；b)(S或R)-N-叔丁基二甲基硅-叔丁基亞磺酰胺的合成在-40℃～-15℃溫度條件下將(S或R)-叔丁基亞磺酸硫代叔丁酯加入到a)步的N-叔丁基二甲基硅-氨基鋰的四氫呋喃溶液中，加入完畢保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5～1小時(shí)，然后加入氯化銨淬滅過量的鋰試劑，分離純化得到(S或R)-N-叔丁基二甲基硅-叔丁基亞磺酰胺；c)(S或R)-叔丁基亞磺酰胺的合成將b)步的(S或R)-N-叔丁基二甲基硅-叔丁基亞磺酰胺加入到稀酸水溶液中，室溫下攪拌5～8小時(shí)，分離純化后得到叔丁基亞磺酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法， 其特征是a)N-叔丁基二甲基硅-氨基鋰的合成中，叔丁基二甲基氨基硅烷與正丁基鋰按摩爾比i. 2 i. 4 : i。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法， 其特征是b) (S或R)-N-叔丁基二甲基硅-叔丁基亞磺酰胺的合成中，N-叔丁基二甲基 硅_氨基鋰與(S或R)-叔丁基亞磺酸硫代叔丁酯摩爾比1 : 0. 3 0. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法， 其特征是c) (S或R)-叔丁基亞磺酰胺的合成中，所用的稀酸為鹽酸，ra值為3-5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法， 其特征是整個(gè)反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的合成。一種使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法，a)N-叔丁基二甲基硅-氨基鋰的合成；b)(S或R)-N-叔丁基二甲基硅-叔丁基亞磺酰胺的合成；c)(S或R)-叔丁基亞磺酰胺的合成將b)步的(S或R)-N-叔丁基二甲基硅-叔丁基亞磺酰胺加入到稀酸水溶液中，室溫下攪拌5～8小時(shí)，分離純化后得到叔丁基亞磺酰胺。本發(fā)明使用硅烷為保護(hù)試劑合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法與同類工藝方法相比具有顯著的特點(diǎn)本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，避免超低溫-78℃條件，易于操作，且工藝穩(wěn)定性好，對(duì)環(huán)境友好，制得的產(chǎn)品收率高，純度優(yōu)良，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)放大。
文檔編號(hào)C07C313/06GK101735118SQ200910312850
公開日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者房佳妮, 李開笑, 李曉, 郎豐睿 申請(qǐng)人:大連聯(lián)化化學(xué)有限公司