專利名稱：吡啶衍生物的制作方法
專利說明本發(fā)明涉及有機(jī)化合物及其作為藥物的用途、尤其是用于治療炎性或阻塞性氣道 疾病、肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化、肝纖維化、癌癥、肌肉疾病諸如肌肉萎縮和肌肉營(yíng)養(yǎng)不良以及 全身性骨骼病癥例如骨質(zhì)疏松。一方面，本發(fā)明提供了游離或鹽或溶劑化物形式的式I化合物其中T1是4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)或C4-C15-環(huán)烯基，它們均任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú) 立地選自下列的取代基所取代=R^O-RkC3-C5-環(huán)烷基、C「C8-烷硫基、鹵素、鹵代-C「C8-烷 基、氨基^1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羥基、羧基和硝基；T2是4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取 代基所取代A1、R2> R5> O-R1, C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷硫基、鹵素、鹵代-C1-C8-烷基、氨 基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羥基、羧基和硝基；X選自CRe、N、0和S，條件是當(dāng)X是0或S時(shí)，Ra不存在；Ra和Rb彼此獨(dú)立地選自 在1、2或3個(gè)位置上任選地被R4取代的C1-C8-烷基；任選地在1或2個(gè)位置上被羥基、氨基、C「C8-烷基、C1-C8-烷氧基、鹵素、氰基、氧 代、羧基或硝基取代的C3-Cltl-環(huán)烷基和在1、2或3個(gè)位置上任選地被鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代、羧基、硝基或R5取代 的C6-C15-芳基；或Ra和Rb與X —起形成3-、4-、5_或6_元環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被0H、鹵素、NR6R7 或R1所取代；Rc 選自 H、OH、CfC8-烷基和 NHR10 ；R1是C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C3-C8-環(huán)烷基或C2-C8-炔基，它們均任選地被1、 2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代羥基、氰基、氨基、鹵素、R5、-C( = 0)-R5、 C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷?；被?、C1-C8-烷氧基、-C( = 0) NR6R7, -NH (C = 0) -C1-C8-烷基和-SO2NR6R7 ；R2是C6-C15-芳基或C4-C15-環(huán)烯基，它們均任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下 列的取代基所取代鹵素、羥基、R1 > R5> C「C8-烷硫基、氰基、C( = 0)H、硝基、-O-C6-C15-芳 基、鹵代-C1-C8-烷基、-NR6R7、-C1-Ca-烷基-NR6R7、-C1-C8-烷基-R5、任選地被 NR6R7 取代 的-O-R1、-O-R5、-C( = 0) -R5, -C( = 0) NR6R7、_C( = 0)-O-R1、-O-C ( = 0) -R1, -SO2-NH2、-SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-烷基、-C( = 0) -NH-R1, -C( = 0) -NH-R5, -SO2-C6-C15-芳基、-SO2-R5 和-SO2NR6R7 ；R4是羥基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、鹵素、鹵代-C1-C8-烷基、氰基、羧基、硝 基、-N (H) -C ( = NH) -NH2、-N (H) -SO2-R2、-R2、-C ( = 0) -R2、-C ( = 0) -R5、-O-R2、-O-R5、-N (H) -R 5、-N (H) -R2、-NR6R7、-C ( = 0) -R1、-C ( = 0) -NH2、-SO2-R5、-C ( = 0) -O-R1、-C ( = 0) -O-R2、-C (= 0) -O-R5、-SO2-R2 或-C ( = 0) -N (H) -C1-C8-烷基-C ( = 0) -N (H) -R2 ；或R4是4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列 的取代基所取代羥基、商素、氧代、氰基、-NR6R7、羧基、硝基、-N0DR1、-N(H)-SO2-C1-Qrg 基、-N (H) -C ( = 0) -C1-C4-烷基-R2、-C( = 0) -NH2、-C ( = 0) -NR6R7、-C ( = 0) -N(H) -C1-C8-燒 基-R6、-C ( = 0) -R2、-C ( = 0) -R5、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C3-Cltl-環(huán)烷基、-C ( = 0) -R1、 鹵代-C1-C8-烷基、-R2、-C1-C8-烷基-R2、-R5、-SO2-C1-C8-烷基、-S02-R2、-SO2-R5, -SO2NR6R7 和任選地被羥基所取代的C1-C8-烷基；或R4是C6-C15-芳基，該基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所 取代羥基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基和任選地被羥基取代的C1-C8-烷基；或R4是C3-Cltl-環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取 代羥基、-NR6R7,鹵素、氰基、羧基、硝基和C1-C8-烷基； R5是4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取 代基所取代氧代、鹵素、-NR6R7、氰基、羥基、羧基、硝基、-R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、 鹵代-C1-C8-烷基、-c( = 0)-ΝΗ2、_5024!12、含2-8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)氧連接原子的醚 基和含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子并且任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基所 取代的4-至10-元雜環(huán)基團(tuán)；R6和R7彼此獨(dú)立地是氫、-R1、C6-C15-芳基、-C1-C8-烷基-C6-C15-芳基、R5 或-C1-C8-烷基-R5 ；或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成4-至10-元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有一 個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的另外的雜原子，其中該雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基 所取代；R8和R9彼此獨(dú)立地是H、鹵素、OH、R1、O-R1或CN ；并且R10 是 H、R1、R2、R5、-SO2-R1、_C( = 0)-C1-C4-烷基-R2、_C( = 0)-NR6R7、_C(= 0) -R2、-C ( = 0) -R5、-C ( = 0) -R1、-C1-C8-烷基-R2、-SO2-R1、-SO2-R2、-SO2-R5 或-SO2NR6R70技術(shù)人員將會(huì)意識(shí)到以上所定義的取代基或變量的某些組合可產(chǎn)生不穩(wěn)定的化 合物?；瘜W(xué)上不穩(wěn)定的化合物不在本發(fā)明所要求保護(hù)的范圍內(nèi)。例如，當(dāng)X是0或N時(shí)，則 Rb和Rc通常不是OH或NHR100類似地，當(dāng)X是CRe時(shí)，則Ra、Rb和Rc通常不都是OH或NHR100說明書中所用的術(shù)語具有以下含義本文所用的“在1、2或3個(gè)位置上任選取代的”是指所提到的基團(tuán)可在1或2或3 個(gè)位置上被隨后所列基團(tuán)中的任一個(gè)或任何組合所取代。因此，在存在兩個(gè)或多個(gè)取代基 的情況下，這些取代基可相同或不同。本文所用的“鹵代”或“鹵素”表示屬于元素周期表的第17族(以前的第VII族) 的元素，它們是例如氟、氯、溴或碘。本文所用的"C1-C8-烷基”表示含有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本文所用的"C2-C8-鏈烯基”表示含有2至8個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的直 鏈或支鏈烴鏈。本文所用的"C2-C8-炔基”表示含有2至8個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的直鏈 或支鏈烴鏈。本文所用的"C6-C15-芳基”表示含有6-至15-環(huán)碳原子的芳族基團(tuán)。C6-C15-芳基 的實(shí)例包括但不限于苯基、亞苯基、苯三基、茚滿基、萘基、亞萘基、萘三基和亞蒽基，本文所用的“4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)”表示含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原 子的4-至14-元雜環(huán)，其可以是飽和的、部分飽和或不飽和的。4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)的實(shí) 例包括但不限于呋喃、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、 異噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷酮、嗎啉、三嗪、噁 嗪、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫吡喃、1，4_ 二氧雜環(huán)己烷、1，4_氧硫雜環(huán)己烷、吲 唑、喹啉、吲哚、噻唑、異喹啉、四氫異喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯 并異噻唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、二氫苯并噁嗪、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并咪唑、四氫 萘啶、吡咯并吡啶、四氫咔唑、苯并三唑和四氫噻喃并吲哚。4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)可以是未 取代的或取代的。本文所用的“N-雜環(huán)基團(tuán)”表示其中環(huán)原子中的至少一個(gè)是氮原子的雜環(huán)基團(tuán)。 N-雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或取代的。"C3-Cltl-環(huán)烷基”表示含有3至10個(gè)環(huán)碳原子的完全飽和的碳環(huán)，例如單環(huán)基團(tuán) 例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基或二環(huán)基團(tuán)例如二 環(huán)庚基或二環(huán)辛基。C4-C15-環(huán)烯基是具有至少一個(gè)雙鍵的部分不飽和的單_、二-或三環(huán)碳環(huán)，例如環(huán) 丁烯基、環(huán)戊烯基、例如環(huán)戊烯-2-或-3-基、環(huán)己烯基、例如環(huán)己烯-2-或-3-基、環(huán)庚烯 基、例如環(huán)戊烯-2_、-3-或-4-基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基或環(huán)癸烯基或二環(huán)基團(tuán)例如二環(huán)庚 烯基或二環(huán)辛烯基，并且可以是未取代的或取代的。本文所用的“鹵代-C1-C8-烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、優(yōu)選1、2或3個(gè)鹵 素原子取代的以上所定義的C1-C8-烷基。本文所用的"C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示分別被1或2個(gè)以 上所定義的C1-C8-烷基所取代的氨基，所述的C1-C8-烷基可以相同或不同。本文所用的"C1-C8-烷硫基”表示含有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。本文所用的"C1-C8-烷氧基”表示含有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。本文所用的"C1-C8-烷氧基羰基”表示通過氧原子連接到羰基上的以上所定義的 CfC8-焼氧基。在其中的碳原子數(shù)目或環(huán)成員被指定的以上定義中，這些定義在某些實(shí)施方案中 是可變的。例如，一種實(shí)施方案可定義烷基為C1-C4-烷基。在其中指定了不同的碳原子數(shù) 目或環(huán)成員的情況下，應(yīng)該將以上定義相應(yīng)地進(jìn)行修改。在參照其它變量來定義變量的情況下，例如R2是任選地被R1或R5取代的C6-C15芳 基，這表示R2基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自R1和/或R5的定義的取代基所取 代。在化合物包括一個(gè)以上的選自特定變量(例如R1)的定義的取代基的情況下，所有取 代基均相同或不同。
在整個(gè)說明書和所附的權(quán)利要求書中，除非上下文另有需要，詞語“包含”或變體 例如“包括”或“含有”應(yīng)該理解成隱含包括所述的整數(shù)或步驟或一組整數(shù)或步驟，但不排 除任何其它整數(shù)或步驟或一組整數(shù)或步驟。在本文任何地方所定義的本發(fā)明的實(shí)施方案中，T1是4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)或 C4-C15-環(huán)烯基，它們均任選地在1或2個(gè)位置上被R1、O-R1, OH或鹵素取代。任選地，T1是 本文所定義的任選取代的4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)。適當(dāng)?shù)厥?，T1是任選地在1或2個(gè)位置上 被R^O-RkOH或鹵素取代的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)通常含有至少一個(gè)選自0和N 的雜原子。T1適宜地是任選地在1個(gè)位置上被C1-C8-烷基(例如C1-C4-烷基、但優(yōu)選甲基)取 代的5-或6-元N-雜環(huán)基團(tuán)。例如T1是未取代的吡啶基，特別是吡啶-2-基，或被C1-C4-烷 基(特別是甲基)取代的吡啶基，例如6-甲基-吡啶-2-基。在本文任何地方所定義的本發(fā)明的實(shí)施方案中，T2是任選地在1或2個(gè)位置上被 R1 > 0-R1、鹵素、R2或R5取代的4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)。適當(dāng)?shù)厥?，T2是任選地在1或2個(gè)位 置上被R1、O-R1、鹵素、R2或R5取代的5-或6-元N-雜環(huán)基團(tuán)。T2適宜地是任選地在1個(gè)位置上被下列基團(tuán)所取代的5-或6-元N-雜環(huán)基團(tuán) C1-C4-烷氧基(特別是甲氧基)；鹵素；任選地被鹵素、C1-C4-烷氧基(特別是甲氧基)、R5、 C1-C4-烷基-R5或-C ( = 0) -R5所取代的C6-C15-芳基(特別是苯基)；或任選地在1個(gè)位置 上被C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基取代的4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)。例如T2可以是未取代的吡 啶基，特別是未取代的吡啶-3-基，或T2可以是被甲氧基或被苯基取代的吡啶基，所述的苯 基在1個(gè)位置上被C1-C4-烷氧基或R5所取代。任選地，當(dāng)X是CRe時(shí)，Ra和Re之一是OH或NHRiq ；在本文任何地方所定義的本發(fā)明的實(shí)施方案中，X是0或N。適當(dāng)?shù)厥牵琗是N。Ra適當(dāng)?shù)厥菤?。Rb適當(dāng)?shù)厥荋或任選地在1個(gè)位置上被R4取代的C1-C4-烷基，并且其中R4特別是 ⑴任選地在1個(gè)位置上被鹵素、羥基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或氰基所取代的吲哚基， 或(ii)任選地在1個(gè)位置上被羥基、鹵素、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基所取代的苯基?；蛘?，Rb適當(dāng)?shù)厥荂3-Cltl-環(huán)烷基，特別是C3-C5-環(huán)烷基，即環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。在某些實(shí)施方案中，Rb不是氫。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，X可以是CRe，其中Re選自O(shè)H和NHRltl15在Re選自O(shè)H 和NHRw的情況下，Ra和Rb可選自H ；在1、2或3個(gè)位置上任選地被R4取代的C1-C8-烷基； 任選地在1或2個(gè)位置上被羥基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、鹵素、氰基、氧代、羧基 或硝基所取代WC3-Cltl-環(huán)烷基；和在1、2或3個(gè)位置上任選地被鹵素、羥基、氨基、氰基、氧 代、羧基、硝基或R5所取代的C6-C15-芳基。任選地是，當(dāng)X是CRe且Re是OH或NHRw時(shí)，Ra 和Rb都不是H。在本文任何地方所定義的本發(fā)明的實(shí)施方案中，R8是H、鹵素、OH或Me且R9是氫。 任選地是R8和R9都是氫。R1適當(dāng)?shù)厥侨芜x地在1個(gè)位置上被羥基或鹵素取代的C1-C4-烷基。R2適當(dāng)?shù)厥窃?、2或3個(gè)位置上任選地被下列基團(tuán)所取代的C6-C15-芳基鹵素、羥基、R1、R5> C1-C8-烷硫基、氰基、C( = 0)H、硝基、-O-C6-C15-芳基、鹵代-C1-C8-烷 基、-NR6R7、-C1-C8-烷基-NR6R7、-O-C1-C8-烷基-NR6R7、-C1-C8-烷基-R5、任選地在 1 個(gè)位 置上被 NR6R7 所取代的-O-R1、-O-R5、-C( = 0) -R5, _C( = 0) -NH2, -C( = 0)NR6R7、-C(= 0)-O-R1、-O-C ( = 0) -R\ -SO2-NH2, -SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、_C( = 0)-NH-R1、_C(= 0)-NH-R5, -SO2-C6-C15-芳基、-SO2-R5 或 _S02NR6R7。任選地，R2 是 C6-Cltl-芳基，特別是任 選地在1或2個(gè)位置上被下列基團(tuán)所取代的苯基鹵素、-R1、O-R1, CHO、R5、-C1-C4-烷 基-R5、-C ( = 0) -R5、-SO2-NH2、-SO2-C1-C4-烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C ( = 0) -NH-R1、-C (= 0)-NH-R5或任選地在1個(gè)位置上被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基。R4適當(dāng)?shù)厥侨芜x地在1個(gè)位置上被羥基、鹵素、氰基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基 所取代的4-至10-元雜環(huán)基團(tuán)(特別是吲哚基)?；蛘撸琑4還可以是任選地在1或2個(gè)位置上被羥基、鹵素、C「C4-烷基或C「C4-烷 氧基所取代的苯基。此外，R4還可以是在1、2或3個(gè)位置上被羥基、-NR6R7,鹵素或C1-C8-烷基所取代 的C3-C6-環(huán)烷基；R5適當(dāng)?shù)厥侨芜x地在1或2個(gè)位置上被下列基團(tuán)取代的4-至10-元雜環(huán)基團(tuán)(特 別是5-或6-元雜環(huán)基團(tuán))=C1-C4-烷基、含2-6個(gè)碳原子和1個(gè)氧原子的醚基或NR6R7。例 如R5可以是嗎啉基、吡唑基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或四氫吡喃基。適當(dāng)?shù)氖絀化合物包括游離或鹽或溶劑化物形式的化合物，其中T1是任選地在1或2個(gè)位置上被鹵素、O-R1或R1取代的4_至14-元雜環(huán)基團(tuán)；T2是任選地在1或2個(gè)位置上被R1、R2、R5、鹵素、C「C8_烷氧基、C「C8_烷氧基羰 基或氰基取代的4-至14-元N-雜環(huán)基團(tuán)；X是CRe、0或N，條件是當(dāng)X是0時(shí)，Ra不存在；Ra和Rb彼此獨(dú)立地選自氫；任選地在1或2個(gè)位置上被R4取代的C1-C8-烷基；和C3-Cltl-環(huán)烷基；或Ra和Rb與X —起形成3-、4-、5_或6_元環(huán)狀基團(tuán)，它們?nèi)芜x地被0H、鹵素、NR6R7或R1所取代；Rc 是 C1-C8-烷基、OH 或 NHR10 ；R1是C1-C8-烷基或C3-C6-環(huán)烷基；R2是C6-Cltl-芳基、特別是苯基，其任選地在1或2個(gè)位置上被下列基團(tuán)所取 代鹵素、-CHO, -R1、OR1、R5、-C1-C4-烷基-R5、_C( = 0)-R5, -SO2-NH2, -SO2-C1-C4-烷 基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C( = 0)-NH-R1、-C( = 0)-NH-R5 或任選地在 1 個(gè)位置上被二 (C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基；R4 是羥基、-C ( = 0) -R5 或-SO2-R2 ；或R4是4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地在1或2個(gè)位置上被下列基團(tuán)所取代 羥基、鹵素、氰基、氨基、羧基、-N(H) -SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-C10-環(huán)烷基、-C (= 0) -R1、R2、-SO2-C1-C8-烷基、R5或任選地在1個(gè)位置上被羥基取代的C1-C8-烷基；或R4是任選地在1或2個(gè)位置上被下列基團(tuán)所取代WC6-C15-芳基羥基、C1-Qrg 氧基、-O-C6-C15-芳基或任選地在1個(gè)位置上被羥基所取代的C1-C8-烷基；
或R4是在1、2或3個(gè)位置上被羥基、-NR6R7、鹵素或C1-C8-烷基所取代的C3-Cltl-環(huán) 燒基；R5是任選地在1或2個(gè)位置上被下列基團(tuán)取代的4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)C1-C4-烷基、含2-6個(gè)碳原子和1個(gè)氧原子的醚基或NR6R7 ；R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或-R1 ；R8是H、鹵素、OH或Me ；并且R9 是氫。特別適當(dāng)?shù)氖絀化合物包括游離或鹽或溶劑化物形式的化合物，其中T1是任選地在1個(gè)位置上被鹵素、O-R1或R1取代的5-或6_元雜環(huán)基團(tuán)；T2是任選地在1或2個(gè)位置上被R1、R2、R5、鹵素、C「C4_烷氧基、C「C4_烷氧基羰 基或氰基所取代的5-或6-元N-雜環(huán)基團(tuán)；X 是 CRc 或 N ；Ra是氫或C1-C4-烷基；Rb是氫；任選地在1或2個(gè)位置上被R4取代的C1-C4-烷基；或C3-C6-環(huán)烷基；Rc 是 0H;R1是C1-C4-烷基或C3-C5-環(huán)烷基；R2是任選地在1個(gè)位置上被下列基團(tuán)所取代的苯基鹵素、CHO、R1、-OR1, R5、 C1-C4-燒基-R5、-C ( = 0) -R^-SO2-NHy-SO2-R1,-NH-SO2-C1-C4-烷基、-c( = 0) -NH-R1,-C (= 0) -NH-R5或任選地在1個(gè)位置上被二(C1-C4-烷基)氨基所取代的C1-C4-烷基；R4是羥基；或R4是4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地在1或2個(gè)位置上被羥基、鹵素、 氰基、氨基、羧基、-N(H)-SO2-Q-C8-烷基、C「C8-烷氧基、C3-Cltl-環(huán)烷基、-C( = 0)-R\ R2> -SO2-C1-C8-烷基、R5或任選地在1個(gè)位置上被羥基取代的C1-C8-烷基所取代；或R4是任選地在1或2個(gè)位置上被下列基團(tuán)所取代的苯基羥基、C1-C8-烷氧 基、-O-C6-C15-芳基或任選地在1個(gè)位置上被羥基取代的C1-C8-烷基；或R4是在1、2或3個(gè) 位置上被羥基、-NR6R7,鹵素或C1-C8-烷基取代的C3-C6-環(huán)烷基；R5是任選地在1或2個(gè)位置上被下列基團(tuán)取代的4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)=C1-C4-烷 基、含2-6個(gè)碳原子和1個(gè)氧原子的醚基或NR6R7 ；R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或-R1 ；并且R8和R9都是氫。根據(jù)式I，本發(fā)明的上述實(shí)施方案和/或適當(dāng)?shù)奶卣骺瑟?dú)立地、共同地或以任何組 合的形式引入。因此，術(shù)語“在本文任何地方所定義的本發(fā)明的實(shí)施方案”應(yīng)該是指“在任 何實(shí)施方案或方面中在本文任何地方所定義的本發(fā)明的實(shí)施方案”，并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù) 人員來說，應(yīng)該清楚的是，不同實(shí)施方案或方面的特定特征可在本文所定義的本發(fā)明的范 圍內(nèi)相結(jié)合。含有堿性中心的式I化合物能夠形成酸加成鹽，尤其是可藥用酸加成鹽。式I化 合物的可藥用酸加成鹽包括無機(jī)酸例如氫鹵酸例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫 酸、磷酸；和有機(jī)酸，例如脂肪族一元羧酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二 氯乙酸、馬尿酸、脂肪族羥基酸例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸、葡糖酸、扁桃酸、二元羧
59酸例如馬來酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富馬酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸、芳族羧酸例如 苯甲酸、對(duì)_氯_苯甲酸、煙酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳族羥基酸例如鄰_羥基苯甲 酸、對(duì)_羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-羧酸或3-羥基萘-2-羧酸，和磺酸例如甲磺酸或苯磺 酸、乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、2-羥基-乙磺酸、(+)樟腦-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二 磺酸或?qū)?甲苯磺酸的鹽。這些鹽可從式I化合物通過已知的成鹽方法制得?？伤幱玫娜?劑化物通常是水合物。含有酸性基團(tuán)、例如羧基的式I化合物也能夠與堿形成鹽，尤其是可藥用堿例如 本領(lǐng)域已知的那些堿；適當(dāng)?shù)乃鳆}包括金屬鹽、尤其是堿金屬或堿土金屬鹽例如鈉、鉀、 鎂或鈣鹽，或與氨或可藥用有機(jī)胺或雜環(huán)堿例如乙醇胺、芐基胺或吡啶、精氨酸、芐乙胺、苯 乍生、二乙醇胺、4-(2_羥基乙基)嗎啉、1-(2_羥基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三 乙醇胺或氨丁三醇所形成的鹽。這些鹽可從式I化合物通過已知的成鹽方法制得。含有酸 性基團(tuán)例如羧基的式I化合物還可以以含有季銨中心的兩性離子的形式存在。游離形式的式I化合物可按照常規(guī)方式轉(zhuǎn)化成鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式 的化合物可以以水合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物的形式得到。式I化合物可從反 應(yīng)混合物回收得到并且按照常規(guī)方式純化。異構(gòu)體、例如對(duì)映體可按照常規(guī)方法、例如通過 分步結(jié)晶或不對(duì)稱合成從相應(yīng)的不對(duì)稱取代的、例如旋光性原料來得到。本發(fā)明的許多化合物含有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此它們以單獨(dú)的旋光異構(gòu)形 式或其混合物、例如以外消旋混合物的形式存在。在存在其它不對(duì)稱中心的情況下，本發(fā)明 還包括單獨(dú)的旋光異構(gòu)體及其混合物、例如非對(duì)映體混合物。本發(fā)明包括所有這些形式，尤其是純異構(gòu)體形式?？蓪⒉煌漠悩?gòu)體形式通過常 規(guī)方法分離或拆分，或任何給定的異構(gòu)體可通過常規(guī)合成方法或通過立體特異性或不對(duì)稱 合成來得到。由于本發(fā)明化合物有意用于藥物組合物，因此很容易理解它們均優(yōu)選以基本 上純的形式、例如至少60%純度、更適宜至少75%純度和優(yōu)選至少85%、特別是至少98% 純度(％是基于重量/重量)來提供。該化合物的不純制品可用于制備藥物組合物中所用 的更加純凈的形式；化合物的這些較低純度的制品應(yīng)含有至少1%、更適宜至少5%和優(yōu)選 10至59%的本發(fā)明化合物。本發(fā)明包括所有可藥用的同位素標(biāo)記的式I化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有 相同原子序數(shù)、但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子 所代替。適宜包含在本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫的同位素例如2H和3H、碳的同 位素例如"C、13C和14C、氯的同位素例如36C1、氟的同位素例如18F、碘的同位素例如123I和 1251、氮的同位素例如13N和15N、氧的同位素例如150、170和18O以及硫的同位素例如35S。某些同位素標(biāo)記的式I化合物、例如引入放射性同位素的化合物可用于藥物和/ 或底物組織的分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-H(14C)因其易于引入且檢測(cè)方法簡(jiǎn)便 而尤其可用于該目的。用較重的同位素例如氘(2H)代替可得到某些由較大的代謝穩(wěn)定性所 產(chǎn)生的治療優(yōu)點(diǎn)，例如體內(nèi)半衰期的增加或劑量需求的降低，因此在某些情況下是優(yōu)選的。 用正電子發(fā)射同位素例如"C、18F、150和13N取代可用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究來 檢查底物受體的占據(jù)情況。同位素標(biāo)記的式I化合物通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過類 似于所附實(shí)施例所述的方法用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑代替先前所用的非標(biāo)記的試劑來制得。本發(fā)明的可藥用溶劑化物包括其中的結(jié)晶溶劑是同位素取代的例如D20、d6-丙酮 或d6-DMS0的那些溶劑化物。本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物是以下實(shí)施例中所述的那些化合物。本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，該方法包括(i)將化合物(1)和⑵反應(yīng)以形成中間體(3) 然后環(huán)化以制備化合物(4)，其是其中X是N且其中Τ1、T2、Ra和Rb如以上所定義 的式I化合物；然后(ii)回收游離或鹽或溶劑化物形式的產(chǎn)物。反應(yīng)的步驟A通常在有機(jī)溶劑例如THF中、任選地在有機(jī)或無機(jī)堿例如DBU或碳 酸鉀的存在下進(jìn)行。反應(yīng)的步驟B通常在有機(jī)溶劑、例如乙醇中進(jìn)行，向其中加入環(huán)化劑例如α -(苯 并三唑-1-基)乙腈。通常將胺加入到反應(yīng)混合物中。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度是升高的溫度、例 如100°C至160°C，優(yōu)選通過微波在約120°C下加熱。式(1)和(2)的化合物是已知的或可通過已知方法制得。以上所示的一般流程在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候可利用已知方法或基于本文詳細(xì)描述的具體 實(shí)施例而進(jìn)行改變。此外，還可將化合物(4)用已知技術(shù)、例如鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一 步衍生化。可藥用鹽形式的式I化合物、以下也稱作“本發(fā)明的活性劑”可用作藥物。因此， 本發(fā)明還提供了用作藥物的可藥用鹽形式的式I化合物。本發(fā)明的活性劑可以作為活化素 受體樣激酶(“ALK”)-5抑制劑。本發(fā)明的至少許多活性劑也可作為ALK-4抑制劑。TGF-β 1是細(xì)胞因子家族的原型成員，所述細(xì)胞因子家族包括TGF-β、活化素、抑 制素(inhibitins)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白和苗勒(Mullerian)抑制物質(zhì)，其通過單跨膜絲氨酸 /蘇氨酸激酶受體家族進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。這些受體可以分成兩類1型或活化素樣激酶(ALK) 受體和II型受體。ALK受體與II型受體的區(qū)別在于ALK受體(a)沒有富含絲氨酸/蘇氨 酸的胞內(nèi)尾區(qū)，(b)具有在I型受體之間非常同源的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，和(c)共 享共同的稱為GS結(jié)構(gòu)域的序列基元，該GS結(jié)構(gòu)域由富含甘氨酸和絲氨酸殘基的區(qū)域組成。 GS結(jié)構(gòu)域位于細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的氨基末端，它對(duì)于由II型受體激活而言是關(guān)鍵的。數(shù) 項(xiàng)研究已經(jīng)表明TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)既需要ALK也需要II型受體。特別地，在TGF-β的存 在下，II型受體使TGF-β的I型受體ALK5的GS結(jié)構(gòu)域磷酸化。ALK5繼而使在兩個(gè)羧基 末端絲氨酸處的胞質(zhì)蛋白smad2和smad3磷酸化。磷酸化的smad蛋白易位到核中并激活 促使產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的基因。因此，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是選擇性的，因?yàn)樗鼈円种艻型受 體?；罨匾灶愃朴赥GF-β的方式轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)?；罨嘏c絲氨酸/蘇氨酸激酶-活化素II型受體(ActRIIB)結(jié)合，激活的II型受體使ALK4的GS區(qū)域中的絲氨酸/蘇氨酸殘 基超磷酸化。激活的ALK4繼而使Smad2和Smad3磷酸化。隨后形成含有Smad4的雜Smad 復(fù)合物，導(dǎo)致活化素誘發(fā)的基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。TGF-β 1軸的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的擴(kuò)張是慢性腎臟疾病和血管疾病發(fā)生和發(fā)展的 早期和持續(xù)性的貢獻(xiàn)因素。Border W. Α.等人，N. Engl. J. Med.，1994 ；331 (19)，1286-92。此 外，TGF-β 1還通過TGF-β 1受體ALK5引起的smad3磷酸化的作用而在纖連蛋白和纖溶酶 原激活物抑制劑-1(硬化沉積物的組分)的形成中起作用。Zhang Y.等人，Nature，1998 ； 394(6696)，909-13 ；Usui Τ.等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.，1998 ；39(11)，1981-9。腎和心血管系統(tǒng)中的進(jìn)行性纖維化是患病和死亡的主要原因，并且是衛(wèi)生保健費(fèi) 用的重要因素。TGF-β 1已經(jīng)牽涉于多種腎臟纖維化障礙。Border W. Α.等人，N. Engl. J. Med.，1994 ；331 (19)，1286-92。TGF- β 1 在急性和慢性腎小球腎炎(Yoshioka K.等人， Lab. Invest.，1993 ;68 (2)，154-63)、糖尿病性腎病(Yamamoto，T.等人，1993，PNAS 90， 1814-1818)、同種異體移植物排斥、HIV腎病和血管緊張素引起的腎病(Border W. Α.等人， N. Engl. 5 J.Med.，1994 ;331 (19)，1286-92)中升高。在這些疾病中，TGF-β 1表達(dá)的水平與 細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生一致。三條證據(jù)提示TGF-i3 1與基質(zhì)產(chǎn)生之間具有因果關(guān)系。第一，外 源TGF-βΙ可以在體外引起正常腎小球、腎小球膜細(xì)胞和非腎細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白并 抑制蛋白酶活性。第二，抗TGF-βΙ的中和抗體可以阻止腎炎大鼠的細(xì)胞外基質(zhì)聚積。第 三，TGF-β 1轉(zhuǎn)基因小鼠或TGF-β 1基因向正常大鼠腎臟中的體內(nèi)轉(zhuǎn)染導(dǎo)致腎小球硬化癥 迅速發(fā)展。Kopp J. B.等人，Lab. Invest.，1996 ;74(6)，991 1003。因此，抑制 TGF-βΙ 活 性表明可作為慢性腎臟疾病的治療介入。TGF-β 1及其受體在受損的血管中增加并且在氣囊血管成形術(shù)后的新內(nèi)膜形成 中出現(xiàn)(Saltis J.等人，Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.，1996 ;23 (3)，193-200)。此夕卜， TGF-β 1還是平滑肌細(xì)胞(“SMC”)體外遷移的有效刺激物，SMC在動(dòng)脈壁中的遷移是動(dòng)脈粥 樣硬化和再狹窄發(fā)病的起作用因素。而且，在抗總膽固醇的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)物的多變量分析中， TGF-β 受體 ALK5 與總膽固醇相關(guān)(P < 0. 001) (Blann A. D.等人，Atherosclerosis，1996 ； 120(1-2)，221-6)。此外，來自人動(dòng)脈粥樣硬化病變的SMC所具有的ALK5/TGF-β II型受體 之比增加。因?yàn)門GF-β 1在纖維增殖性血管性損傷中被過度表達(dá)，所以受體-I變體細(xì)胞 將被允許以緩慢但失控的方式生長(zhǎng)，而同時(shí)超量產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)組分(McCaffrey Τ. Α.等 人，Jr.，J. Clin. ；Invest.，1995 ；96 (6), 2667-75) TGF-β 1 被免疫定位到其中發(fā)生活性 基質(zhì)合成的動(dòng)脈粥樣硬化病變中的非泡沫狀巨噬細(xì)胞，這提示非泡沫狀巨噬細(xì)胞可以通過 TGF-β -依賴性機(jī)制參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化重塑中基質(zhì)基因表達(dá)。因此，抑制TGF-β 1對(duì) ALK5的作用也表明可用于動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄。肝纖維化是響應(yīng)于被許多物質(zhì)如乙型肝炎和丙型肝炎病毒、酒精或藥物以及自身 免疫性疾病引發(fā)的慢性肝損傷的失衡創(chuàng)傷愈合響應(yīng)的結(jié)果。最終，肝纖維化可導(dǎo)致威脅生 命的肝硬變和肝癌(參見 Gressner 等人(2006) J. Cell. Mol. Med. 2006，10 (1) :76_99 的綜 述文章)。已知有數(shù)條細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑在慢性肝損傷中被改變。有許多文件證明TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)、其受體和相關(guān)的Smad信號(hào)傳導(dǎo)蛋白存在于參與纖維形成的細(xì)胞類型中。已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)TGF-β的循環(huán)水平在包括肝纖維化在內(nèi)的纖維化疾病的多種動(dòng)物模型中升高。具有TGF-β 1過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠在包括肝、腎、肺和心臟在內(nèi)的多個(gè)器官中發(fā)展為纖維化。 顯然，升高的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)參與包括肝纖維化在內(nèi)的所有類型的纖維化疾病。該觀點(diǎn) 已經(jīng)在使用TGFii抑制劑的數(shù)項(xiàng)研究中在纖維化模型中被進(jìn)一步證實(shí)。TGF-β通過與兩 種ser/thr激酶受體一 TGFi3 RII和ALK5結(jié)合而介導(dǎo)其信號(hào)。表達(dá)顯性陰性TGFi3 RII在 二甲基亞硝胺引起的肝纖維化大鼠模型中顯示出有益的作用(參見Qi等人(1999)PrOC. Natl. Acad. Sci. 96 :2345_9 和 Nakamura 等人(2000) Hepatology 32 :247_55)。使用反 義方法抑制TGF-β表達(dá)也減少了由膽道結(jié)扎引起的肝纖維化(參見Arias等人(2003) BMC Gastroenterol. 3 29)。近來，ALK5的小分子抑制劑GW6604當(dāng)治療性地給予大鼠時(shí)， 在治療二甲基亞硝胺引起的肝纖維化中具有顯著的作用。相當(dāng)顯著的是，GW6604防止了 40%的死亡率并且抑制了 60%的細(xì)胞外基質(zhì)沉積-纖維化的關(guān)鍵度量。重要的是，在用 GW6604進(jìn)行的3周治療過程中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用(參見De Gouville等人(2005) Br. J. Pharmacol. 145 166-77)。綜合考慮這些研究表明，抑制TGFi^信號(hào)傳導(dǎo)可以是對(duì)肝 纖維化疾病的有效治療。TGF-β 1還適用于創(chuàng)傷修復(fù)。已經(jīng)在多種模型中使用了 TGF-βΙ的中和抗體，以 證明TGF-β 1信號(hào)傳導(dǎo)的抑制通過在愈合過程中限制過度瘢痕形成而有益于損傷后的功 能恢復(fù)。例如，在大鼠中，TGF-β 1和TGF-β 2的中和抗體通過減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 的數(shù)量以及減少皮膚纖連蛋白和膠原沉積而減少了瘢痕形成并改善了新真皮的細(xì)胞結(jié)構(gòu) (Shah Μ.，J. Cell. Sci.，1995，108，985-1002)。而且，TGF-β 抗體還可改善兔角膜創(chuàng)傷的 愈合(MMoller-Pedersen Τ.，Curr. Eye Res.，1998，17,736-747)和加速大鼠胃潰瘍的創(chuàng)傷 愈合(Ernst H.，Gut，1996，39，172—175)。這些數(shù)據(jù)有力地表明限制TGF-β的活性將有 益于多種組織，并表明具有TGF- β長(zhǎng)期升高的任何疾病將受益于抑制smad2和smad3信 號(hào)傳導(dǎo)途徑。TGF-β 還參與腹膜粘連(Sand G. Μ.等人，Wound Repair Regeneration，1999 年 11-12月，7(6)，504-510)。因此，ALK5的抑制劑將有益于防止手術(shù)操作后腹膜與真皮下纖 維化粘連。TGF-β還參與皮膚的光老化(參見Fisher GJ等人，“光老化和時(shí)間皮膚老化的機(jī) 制”，Archives of Dermatology, 138(11) 1462-1470，2002 年 11 月和 Schwartz Ε. Sapadin AN. Kligman LH. "Ultraviolet B radiationincreases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairlessmouse skin-modulation by 25 topical tretinoin", Archives of DermatologicalResearch,290(3) : 137—144，1998 年 3 月)。TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)還參與肺部病癥、特別是肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化的發(fā)生(參 見Morrell NW等人.，“來自原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng) 因子-β (1)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白的改變的生長(zhǎng)應(yīng)答”，Circulation. 2001年8月14日； 104(7) 790-5 ；Bhatt N等人，“在治療肺纖維化中有希望的藥理學(xué)創(chuàng)新”，Curr Opin Pharmacol. 2006 年 4 月 28 日)。TGF-β 1水平在肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型中增加(Mata-Greenwood E等人，“具有肺 血流增加和肺動(dòng)脈高壓的羔羊中TGF-β 1表達(dá)的變化”，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003年7月；285(1) :L209_21)。其它研究已經(jīng)表明，肺內(nèi)皮細(xì)胞衍生的TGF-β 1 可以刺激肺血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，這可能是在患有肺動(dòng)脈高壓個(gè)體的肺血管系統(tǒng)中觀察到肌型化增強(qiáng)的原因(Sakao S等人，“肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡刺激血管平滑肌細(xì)胞 生長(zhǎng)”，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 年 4 月 14 日)。因此，抑制 TGF-β 1 對(duì)ALK5的作用適合于作為肺動(dòng)脈高壓的治療介入。此外，失調(diào)的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)還參與了特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生。ALK5的激活可 導(dǎo)致Smad3激活，以及牽涉于纖維化過程的基因如纖溶酶原激活物抑制劑-1、原膠原3A1 和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)的下游調(diào)節(jié)。已經(jīng)證明TGF-i3 1及其下游促纖維化介體的 水平在取自特發(fā)性肺纖維化患者的支氣管肺泡灌洗液中(Hiwatari N等人，“來自特發(fā)性 肺纖維化患者的支氣管肺泡灌洗液的原膠原-III-肽和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β水平升高的重 要性”，Tohoku J.Exp. Med. 1997年2月；181 (2) :285_95)和在特發(fā)性肺纖維化動(dòng)物模型 (ffestergren-Thorsson G等人，“大鼠進(jìn)行性博來霉素誘發(fā)的肺纖維化中小蛋白聚糖、膠原 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 1的表達(dá)改變”，J.Clin. Invest. 1993年8月，92 (2) :632_7)被向上調(diào) 節(jié)。使用腺病毒載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移使鼠肺中活性TGF-Bl瞬時(shí)過表達(dá)，在野生型小 鼠中導(dǎo)致了進(jìn)行性肺纖維化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF- β 1攻擊后28天也沒有 觀察到纖維化(Khalil N等人，“博來霉素誘發(fā)的肺損傷中肺細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β I型和 II型受體的差異表達(dá)與修復(fù)和纖維化的相關(guān)性”，Exp. Lung. Res. 2002年4-5月；28 (3) 233-50)。因此，抑制ALK5的TGF- β 1激活還可用于肺纖維化。TGF-β 1還可參與腫瘤，并由此本發(fā)明的活性劑可用于治療癌癥，包括前列腺癌、 乳腺癌、胃癌、血管生成、轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤，例如治療和/或預(yù)防腫瘤進(jìn)展?；罨匦盘?hào)傳導(dǎo)和活化素的過表達(dá)與病理性障礙相關(guān)，所述病理性障礙涉及 細(xì)胞外基質(zhì)聚積和纖維化(例如Matsuse，Τ.等人，Am. J. Respir CellMol. Biol. 13 17-24(1995) ；Inoue, S.等 K, Biochem. Biophys. Res. Comn. 205 441-448 (1994)； Matsuse, T.等人，Am. J. Pathol. 148 :707_713 (1996) ；De Bleser 等人，Hepatology 26 905-912 (1997) ；Pawlowski, J. E.等人’ J. Clin. Invest. 100 639-648 (1997)； Sugiyama, M.等人，Gastroenterology 114 :550_558 (1998) ；Munz, B.等人，EMBO J. 18 5205-5215(1999))、炎癥應(yīng)答(例如 Rosendahl，Α.等人，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25 :60-68 (2001)、惡病質(zhì)或消耗(Matzuk7 Μ. Μ.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 8817-8821(1994) ；Coerver, K. Α.等人，Mol. Endocrinol. 10 531 543(1996) ；Cipriano, S. C.等人，Endocrinology 141 :2319_2327 (2000))、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病理性應(yīng)答 (例如 Logan, Α.等人，Eur. J. Neurosci. 11 :2367_2374 (1999) ；Logan, Α.等人，Exp. Neurol. 159 :504_510 (1999) ；Masliah, E.等人，Neurochem. Int. 39 :393_400(2001)； De Groot, C. J. A.等人，J. Neuropathol. Exp. Neural. 58 174-187 (1999) John, G. R.等 人，Nat. Med. 8 1115-1121 (2002))和高血壓(例如 Dahly, A. J.等人，Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283 :R757_767 (2002))。研究已經(jīng)表明TGF_0 和活化素 可以協(xié)同作用以誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生(例如Sugiyama，Μ.等人，Gastroerterology 114 ； 550-558(1998))。因此，由此得出結(jié)論，通過本發(fā)明活性劑抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4 磷酸化，可以用于治療和預(yù)防涉及這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑的病癥或障礙。活化素信號(hào)傳導(dǎo)還參與肺部病癥、特別是肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化的發(fā)生。例如，活化素A在來自間質(zhì)性肺纖維化患者的肺樣品中的表達(dá)證明了活化素A在化生性上皮、增生 性平滑肌細(xì)胞、脫屑細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞上有強(qiáng)表達(dá)。來自原發(fā)性或繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患 者的肺動(dòng)脈表明在平滑肌細(xì)胞上有大量的免疫反應(yīng)性活化素A。這些發(fā)現(xiàn)表明，這種生長(zhǎng)因 子活化素A在與間質(zhì)性肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓有關(guān)的肺組織重塑的發(fā)病機(jī)理中具有潛在 作用(Matsuse T等人，“免疫反應(yīng)性活化素A蛋白在與間質(zhì)性肺纖維化有關(guān)的重塑損傷中 的表達(dá)”，Am. J. Pathol. 1996Mar ； 148 (3) :707_13)。成纖維細(xì)胞和相關(guān)結(jié)締組織的增加是 肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓的特征。已經(jīng)證明活化素A可調(diào)節(jié)人肺成纖維細(xì)胞(HFLl)活性、 特別是在增殖及分化為肌成纖維細(xì)胞方面，因此活化素A對(duì)肺成纖維細(xì)胞的增殖及分化為 肌成纖維細(xì)胞具有潛在作用，它可以促使在肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓中觀察到的結(jié)構(gòu)重塑 (Ohga E等人，“活化素A對(duì)人肺成纖維細(xì)胞的增殖和分化的作用”，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996年11月12日；228(2) :391_6)。在大鼠中由博來霉素攻擊所誘導(dǎo)的肺纖維化 可使肺中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞中的活化素A的表達(dá)被向上調(diào)節(jié)，并且在聚積于纖維化區(qū)域中的 成纖維細(xì)胞中被檢測(cè)到。將濾泡抑素_活化素信號(hào)傳導(dǎo)拮抗劑_施用于博來霉素處理的大 鼠，顯著減少了支氣管肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量，并降低了蛋白質(zhì)含 量。濾泡抑素顯著減少了浸潤(rùn)細(xì)胞的數(shù)量、改善了肺結(jié)構(gòu)的破壞并減弱了肺纖維化(Aoki F等人，“濾素抑素減弱博來霉素誘發(fā)的肺纖維化”，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005年9 月 15 日；172 (6) 713-20)。因此，通過ALK4抑制來抑制活化素信號(hào)傳導(dǎo)也可以有益于治療肺纖維化和肺動(dòng) 脈高壓。近來已經(jīng)證明，通過其效應(yīng)物Smad3而減少TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，可提高骨基質(zhì)的機(jī) 械性能和礦物濃度以及骨量，使骨能夠更好地抵抗骨折。這些結(jié)果表明TGF_i3信號(hào)傳導(dǎo) 的減少，可以被認(rèn)為是治療骨障礙的治療靶標(biāo)。(Balooch G等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U S八.2005年12月27日；102(52):18813-8)。因此，抑制ALK5的TGF-β 1激活還可用于 增加骨的礦物密度強(qiáng)度和含量，并且可以用于治療多種病癥，例如包括骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松 癥、骨折和其中低骨礦物密度是疾病特征的其它障礙?？紤]到它們對(duì)ALK-5和/或ALK-4受體的抑制，本發(fā)明的活性劑可用于治療由 ALK-5和/或ALK-4受體介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明的治療可以是癥狀性的或預(yù)防性的。因此，另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了第一方面所定義的化合物在制備用于治療或預(yù) 防由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥包括腎小球腎炎、糖尿病性腎病、狼 瘡性腎炎、高血壓誘發(fā)的腎病、腎間質(zhì)性纖維化、由藥物接觸并發(fā)癥引起的腎纖維化、與HIV 有關(guān)的腎病、移植腎病、由所有病因引起的肝纖維化、歸因于感染引起的肝功能障礙、酒精 誘發(fā)的肝炎、膽系障礙、肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性 肺纖維化、慢性阻塞性肺病、由感染或毒性物引起的肺部疾病、梗塞后心纖維化、充血性心 力衰竭、擴(kuò)張型心肌病、心肌炎、血管狹窄、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形 成、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、在由創(chuàng)傷或外科傷口引起的創(chuàng)傷愈合過程中發(fā)生的真皮中 過多或肥厚性瘢痕或者瘢痕瘤(keloids)形成、腹膜和皮下粘連、硬皮病、纖維硬化、進(jìn)行 性全身性硬化癥、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎、潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、男性勃起機(jī)能障 礙、阿爾茨海默病、雷諾綜合征、纖維化癌、腫瘤轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)、輻射誘發(fā)的纖維化、血栓形成，以
65及與鈣耗竭或再吸收增加有關(guān)或者其中需要刺激骨形成和骨中鈣固定的骨病癥如骨質(zhì)減 少和骨質(zhì)疏松癥。由ALK-5抑制介導(dǎo)的疾病或病癥特別包括慢性腎臟疾病、急性腎臟疾病、創(chuàng)傷愈 合、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腎臟疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性氣道疾病、肺動(dòng)脈高壓、 潰瘍(包括糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍和十二指腸潰瘍)、眼疾病、角膜創(chuàng)傷、糖尿病 性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化、腹膜和皮下粘連、其中纖維化是 主要組成的任意疾病，包括但不限于腎纖維化、肺纖維化和肝纖維化，例如乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精誘發(fā)的肝炎、血色素沉著病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、再狹 窄、腹膜后纖維化、腸系膜纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕瘤、癌癥、骨功能異常、炎性病癥、 皮膚瘢痕形成和光老化。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性 (非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘。哮喘的治療還應(yīng)當(dāng)理解為包含對(duì)顯示喘鳴 (wheezing)癥狀并被診斷為或可診斷為“喘鳴嬰幼兒”的個(gè)體，例如小于4或5歲的個(gè)體的 治療，這是一種受到較大醫(yī)學(xué)關(guān)注的已建立的患者類別，現(xiàn)在通常定義為初期或早期哮喘 患者。(為方便起見，這種特定的哮喘病癥被稱為“喘鳴嬰幼兒綜合征”)。在哮喘治療中的預(yù)防有效性由以下效果來證明癥狀發(fā)作如急性哮喘或支氣管收 縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重度降低、肺功能改善或者氣道高反應(yīng)性改善。其還可通過對(duì)其它對(duì)癥 治療的需求減少來證明，所謂對(duì)癥治療即當(dāng)癥狀發(fā)作發(fā)生時(shí)用于或意欲對(duì)其進(jìn)行限制或使 其中止的治療，例如抗炎性(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張性治療。哮喘的預(yù)防益處對(duì) 傾向于“晨間發(fā)作(morning dipping) ”的患者尤其明顯。“晨間發(fā)作”是公認(rèn)的哮喘癥狀， 常見于很大百分比的哮喘，以例如在凌晨約4-6點(diǎn)間，即在與任何以前所施用的對(duì)癥哮喘 治療通常間隔較長(zhǎng)時(shí)間的時(shí)間內(nèi)哮喘發(fā)作為特征。適用本發(fā)明的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括成人/急性呼吸窘迫綜合 征(ARDS)、慢性阻塞性肺或氣道疾病(C0PD或C0AD)，包括呼吸困難或與之相關(guān)的慢性支 氣管炎、肺氣腫，以及因其它藥物治療、尤其是其它吸入藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性的惡 化。本發(fā)明還適用于治療任何類型或病因的支氣管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他 性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何 類型或病因的塵肺病(一種炎性、通常是職業(yè)性的肺病，無論是慢性或還是急性的，常伴有 氣道阻塞，由反復(fù)吸入灰塵引起)，包括例如肺礬土沉著病、碳末沉著病、石棉沉著病、石末 沉著病、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、矽肺、煙草塵肺和棉屑沉著病。優(yōu)選由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥是肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化、肝纖 維化或骨質(zhì)疏松癥。根據(jù)本發(fā)明所治療的肺動(dòng)脈高壓包括原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(PPH)；繼發(fā)性肺動(dòng)脈 高壓(SPH)；家族性PPH;散發(fā)性PPH;毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓；肺動(dòng)脈高血壓(PAH)；肺動(dòng) 脈血壓過高；特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；血栓性肺動(dòng)脈病(TPA)；致叢性肺動(dòng)脈病(plexogenic pulmonary arteriopathy)；功能性I至IV級(jí)肺動(dòng)脈高壓；以及與如下狀況相關(guān)、相聯(lián)系或 繼發(fā)于如下狀況的肺動(dòng)脈高壓左心室功能障礙、二尖瓣瓣膜病、縮窄性心包炎、主動(dòng)脈狹 窄、心肌病、縱隔纖維化、異常肺靜脈引流、肺靜脈閉塞性疾病、膠原血管病、先天性心臟病、 HIV病毒感染、藥物和毒素如芬氟拉明、先天性心臟病、肺靜脈高壓、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)
66性肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡換氣不足障礙、長(zhǎng)期暴露于高海拔、新生兒肺病、肺泡毛細(xì)血 管發(fā)育不良、鐮狀細(xì)胞病、其它凝血障礙、慢性血栓栓塞、結(jié)締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、結(jié) 節(jié)病或肺毛細(xì)血管血管瘤病。 根據(jù)本發(fā)明所治療的肺動(dòng)脈高壓最特別是與呼吸系統(tǒng)障礙和/或低氧血相關(guān)的 肺動(dòng)脈高壓，包括慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡換氣不足障礙、長(zhǎng)期 暴露于高海拔、新生兒肺病和肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良，但尤其是慢性阻塞性肺病。
肺纖維化特別包括特發(fā)性肺纖維化。本發(fā)明的化合物還可以用于治療肌肉疾病，包括肌萎縮(例如廢用)、肌營(yíng)養(yǎng)不良 (例如Ducherme肌營(yíng)養(yǎng)不良、Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良、Limb-Gordle肌營(yíng)養(yǎng)不良、面-肩-肱型 肌營(yíng)養(yǎng)不良)、少肌癥和惡病質(zhì)。肌肉疾病如肌肉萎縮和營(yíng)養(yǎng)不良的治療是很大程度上未滿足的醫(yī)學(xué)需要。只有很 少的化合物被批準(zhǔn)用于指定的肌肉障礙、主要用于癌癥引起的和HIV肌肉廢用或惡病質(zhì)的 范圍，還有少數(shù)其他藥物在藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外(off-label)用于這些適應(yīng)癥。此外，這些藥物 中的大部分僅解決重量減輕而不特定地影響肌肉的生長(zhǎng)和功能。因此，需要有效的療法來 治療與涉及惡病質(zhì)(例如在癌癥、HIV和COPD中)、廢用性萎縮、少肌癥和營(yíng)養(yǎng)不良的肌肉 疾病有關(guān)的功能缺損。肌肉生長(zhǎng)抑制因子(myostatin)-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β)家族的成員-是骨 骼肌量的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)物。在雙肌牛和具有骨骼肌肥厚的人體中檢測(cè)到在肌肉生長(zhǎng)抑制因 子基因中的不同突變(McPherron 等人(1997)Nature387 :83_90 ；Schuelke 等人(2004) N. Engl. J. Med. 350 2682-2688)。在多項(xiàng)體內(nèi)和體外研究中證實(shí)了肌肉生長(zhǎng)抑制因子對(duì) 骨骼肌生長(zhǎng)和障礙的重要作用。例如，小鼠中肌肉生長(zhǎng)抑制因子的肌肉特異性過表達(dá)可引 起肌肉量損失(Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo. 285 :876_888)，而沒有肌肉生長(zhǎng)抑 制因子的小鼠的骨骼肌量增加并且體脂肪減少(Lin等人(2002)BioChem. Biophvs. Res. Comm. 291 701-706)。相應(yīng)地，全身性施用肌肉生長(zhǎng)抑制因子可引起惡病質(zhì)(Zimmers等 人(2002) Science 296 :1486_1488)，而抑制肌肉生長(zhǎng)抑制因子、例如通過肌肉生長(zhǎng)抑制 因子中和抗體JA16抑制肌肉生長(zhǎng)抑制因子，可增加野生型和營(yíng)養(yǎng)不良mdx小鼠的肌肉量 和強(qiáng)度(Bogdanovich 等人(2002) Nature 420 :418_421· 2002 ；Wagner 等人(2002) Ann. Neurol. 52 :832_836 ；WoIfman 等人(2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100 (26) 15842-15846)。 此外，還已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)和臨床肌肉萎縮中如在患有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌癥或肝硬變的患 者中以及在老年和處于糖皮質(zhì)激素治療下的少肌癥中，觀察到了肌肉生長(zhǎng)抑制因子水平升 ι (Ma ^ A (2003)Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285 :E363-371 ；Gonzales-Cadavid 等人(1998)Proc. Natl. Acad. Sci. 95 14938-14943 ；還參見 Reisz-Porszasz 等人(2003) AJP-Endo. 285 :876_888 和 Jespersen 等人(2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16 :74_82)。 這些發(fā)現(xiàn)表明肌肉生長(zhǎng)抑制因子抑制劑作為對(duì)肌萎縮和營(yíng)養(yǎng)不良的治療具有高潛能。肌肉生長(zhǎng)抑制因子的作用方式仍然在研究中。相對(duì)充分認(rèn)可的是肌肉生長(zhǎng)抑制 因子通過 Smad2/3 進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)(Lee S. J. (2004)Ann. Rev. Dev. Biol. 20 :61_86)。此外， 已經(jīng)表明成熟的肌肉生長(zhǎng)抑制因子通過脂肪細(xì)胞中的活化素IIb型和活化素受體樣激酶 (ALK)受體而起作用(Rebbarpragada 等人(2003)Mol. Cell. Biol. 23 :7230_7242)。但是， 沒有描述骨骼肌細(xì)胞中的各個(gè)發(fā)現(xiàn)。據(jù)信肌肉生長(zhǎng)抑制因子通過ALK信號(hào)傳導(dǎo)而抑制分化和引起萎縮。此外，ALK信號(hào)傳導(dǎo)的抑制可促進(jìn)SkMC分化并引起SkMC肥厚。骨質(zhì)疏松癥是以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)劣化、隨后骨脆性和骨折危險(xiǎn)性增加為特 征的全身性骨骼障礙。骨質(zhì)疏松綜合征是多面性的，包括原發(fā)性障礙如絕經(jīng)后或與年齡有 關(guān)的骨質(zhì)疏松癥，以及伴隨疾病狀態(tài)或給藥出現(xiàn)的繼發(fā)性病癥。骨基質(zhì)的機(jī)械性能和組成 以及骨量和結(jié)構(gòu)是骨抵抗骨折能力的關(guān)鍵性決定因素。因此，另一方面，本發(fā)明包括預(yù)防或治療與鈣耗竭或再吸收增加有關(guān)或者其中需 要刺激骨形成和骨中鈣固定的骨病癥的方法，其中將有效量的以上所定義的式I化合物或 其可藥用和藥學(xué)上可裂解的酯或酸加成鹽施用于需要該治療的患者。在另一方面，本發(fā)明還包括用于預(yù)防或治療與鈣耗竭或吸收增加有關(guān)或者其中需 要刺激骨形成和骨中鈣固定的骨病癥的藥物組合物，其包含以上所定義的式I化合物或其 可藥用和藥學(xué)上可裂解的酯或酸加成鹽以及可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。下文所述實(shí)施例的化合物通常具有低于2 μ Μ、大部分低于1 μ M的IC5tl值。例如， 對(duì)于某些所列舉的化合物來說，具體的IC5tl值如下表所示 ALK5的激酶活性通過測(cè)定通用底物酪蛋白中放射標(biāo)記的磷酸鹽[33P]的摻入來評(píng) 價(jià)。將人ALK5的激酶結(jié)構(gòu)域(氨基酸200-503)與N-末端組氨酸標(biāo)記物融合。通過在氨 基酸204的點(diǎn)突變(蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘於彼?，ALK5T204D)使得ALK5的激酶活性為組成型 活性，并將激酶構(gòu)建體基因工程化以從昆蟲細(xì)胞中的桿狀病毒表達(dá)構(gòu)建體中表達(dá)。將純化 的、重組表達(dá)的、組氨酸標(biāo)記的ALK5T204D蛋白以5. 4mg/ml溶解在50mM Tris-HCl pH8. 0、 150mM NaCl、5mM DTT中。在使用當(dāng)天用測(cè)定緩沖液(測(cè)定緩沖液20mM Tris-HCl pH 7.4、 IOmM MgCl2,2mM MnCl2)將 ALK5 T204D 溶解至 2. 5 μ g/ml。將測(cè)試化合物和參考化合物溶解于不含DTT而含5 % (v/v) DMSO的測(cè)定緩沖液中。 將測(cè)試和參考化合物的儲(chǔ)備液用含DTT(1.25mM)且含有4. 5% (v/v)DMSO的測(cè)定緩沖液稀 釋。將10 μ 1測(cè)試或參考化合物加入到96孔U形底板的適宜的孔中。通過在沒有ALK5激酶抑制劑參考化合物的存在下測(cè)定ALK5T204D活性來測(cè)定總酶活性。通過在ALK5激酶抑制劑 參考化合物的存在下測(cè)定ALK5 T204D的活性來確定非特異性結(jié)合(NSB)。每孔加入10 μ 1 脫磷酸化的酪蛋白儲(chǔ)備液(將脫磷酸化的酪蛋白以20mg/ml溶解在ddH20中)(200 μ g/孔 最終測(cè)定濃度)。每孔加入20 μ 1 ALK5 T204D (2. 5 μ g/ml溶液)(50ng/孔最終測(cè)定濃度)。 將板于室溫孵育10分鐘。將10 μ 1 ATP混合物加入到孔中以引發(fā)反應(yīng)(0. 66ηΜ[33Ρ]ΑΤΡ/1μΜ未標(biāo)記的ATP/ 孔最終測(cè)定濃度)。ATP混合物制備如下將未標(biāo)記的ATP (3mM)溶解在ddH20中，將pH調(diào)至 7. 4。[33PJATP的儲(chǔ)備濃度為10 μ Ci/ μ 1。將適宜體積的[33PlATP加入到未標(biāo)記的ATP溶 液中，以使每孔的最終測(cè)定濃度為0. 1 μ Ci。加入ATP混合物后，將板于室溫孵育50分鐘。 加入50 μ L終止緩沖液(20mM Tris-HCl pH 7. 4，IOmM EDTA)使激酶反應(yīng)終止。將75 μ 1/孔從反應(yīng)板中轉(zhuǎn)移至Multiscreen-IP板(MultiScreen-ΙΡ的制備如 下每孔加入50yL 70% (ν/ν)乙醇并于室溫孵育5分鐘。通過MultiScreenHTS真空歧管 部件(Millipore，目錄號(hào)MSVMHT500)抽吸除去乙醇。通過加入200 μ 1/孔ddH20將板洗滌 2次)。將MultiScreen-IP板于室溫孵育30分鐘以使酪蛋白與板結(jié)合。通過加入200 μ 1/ 孔IOOmM磷酸溶液將MultiScreen-IP板洗滌3次，從MultiScreen-IP板的背部將襯墊小 心取出，將板在干燥箱中干燥30分鐘。將MultiScreen-IP板進(jìn)行背部密封，加入50 μ L Microscint 20，然后將板進(jìn)行頂部密封，在TopCoimt 板讀數(shù)器上使用33P閃爍方案對(duì)放 射標(biāo)記的酪蛋白進(jìn)行檢測(cè)和定量。本發(fā)明的活性劑還可用作與其它藥物物質(zhì)如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、減 充血藥或鎮(zhèn)咳藥組合使用的共用治療劑，尤其是用于治療阻塞性或炎性氣道疾病、例如上 文提到的那些疾病中，例如作為這些藥物的治療活性的增效劑或者作為減少這些藥物的所 需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明的活性劑可與一種或多種其它藥物以固定藥物組合物 的形式相混合，或者將它在其它藥物之前、與之同時(shí)或在其之后單獨(dú)給藥。所述抗炎藥包括留族化合物，特別是糖皮質(zhì)激素如布地奈德、倍氯米松、氟替 卡松、環(huán)索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松，或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879或WO 02/00679中描述的甾族化合物(尤其是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、 37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)，以及非甾族的激動(dòng)劑例如WO 00/00531、 W002/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/104195 和 W 04/05229 中所述的化 合物；LTB4 拮抗劑，如 BIIL 284、CP-195543、DPCI1870、LTB4 乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、0N0-4057、SB 209247、SC-53228 以及在 US 5451700 和 WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗劑，如孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來、 SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913 和 L-648051 ；多巴胺受 體激動(dòng)劑，如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅(ropinirole)和4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯 基乙氧基)_丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基]_2 (3H)-苯并噻唑酮及其可藥用鹽 (鹽酸鹽是Viozan -阿斯利康公司)；PDE4抑制劑，如西洛司特( Ariflo 葛蘭素 史克公司)、羅氟司特(Roflumilast) (BykGulden)、V_11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳 公司)、SCH-351591 (先靈葆雅公司)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD189659/ PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SeICID (TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、Kff-4490 (Kyowa Hakko)，以及 WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、W098/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839 和 WO 04/05258 (默克公司)、 WO 04/18450、WO 04/18451、WO 04/18457、WO 04/18465、W004/18431、WO 04/18449、 WO 04/18450、WO 04/18451、WO 04/18457、WO 04/18465、WO 04/019944、WO 04/19945、 WO 04/45607、 WO 04/37805、 WO 04/63197、 WO 04/103998、 WO 04/111044、 WO 05/12252、 W005/12253、WO 05/13995、WO 05/30212、WO 05/30725、WO 05/87744、WO 05/87745、WO 05/87749 和 WO 05/90345 中描述的那些；A2a 激動(dòng)劑，例如在 EP 409595A2、EP 1052264、 EP 1241176、WO 94/17090、W096/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、 WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、 WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、 WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/86408、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 和 WO 04/46083 中描述 的那些；以及A2b拮抗劑，例如在WO 02/42298和WO 03/42214中描述的那些。
所述支氣管擴(kuò)張藥包括β -2腎上腺素受體激動(dòng)劑。適宜的β -2腎上腺素受體 激動(dòng)劑包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅 和尤其是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)及其可藥用鹽，以及引入本文作為參考的WO 00/75114的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)、優(yōu)選其實(shí)施例的化合物、尤其是下式 化合物及其可藥用鹽， 以及WO 04/16601的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)以及EP147719、 EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417,US 2005/5159448、 US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、 US 2005/256115、 US2005/277632、 US 2005/272769、 US 2005/239778、 US 2005/215542、 US2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、 WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、 WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、 WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618W0 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、 W004/89892, WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、 WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、 WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350, WO
7206/56471, WO 06/74897 或 WO 06/8173 的化合物。所述支氣管擴(kuò)張藥還包括其它抗膽堿能或抗毒蕈堿劑，特別是福莫特羅、卡莫特 羅、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽(tiotropium salts)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、 CHF 4226 (Chiesi)和 SVT-40776，以及在 EP424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、 WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361 和 WO 06/48225 中所述的化合物。適宜的雙重抗炎和支氣管擴(kuò)張藥包括雙重β -2腎上腺素受體激動(dòng)劑/毒蕈堿拮 抗劑，例如在 US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246 和 WO 04/74812中公開的那些。適宜的抗組胺/抗過敏藥包括撲熱息痛、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、 氮卓斯汀、巴米品(bamipin)、鹽酸西替利嗪、右氯苯那敏、氯苯沙明、富馬酸氯馬斯汀、地氯 雷他定、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、杜克西拉明、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、鹽酸 非索非那定、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、美其敏、咪唑斯汀、非尼拉敏、異丙嗪和特非那 定，以及公開于JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中的物質(zhì)(包括可能存在 的其任何可藥用酸加成鹽)。根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，本發(fā)明的活性劑可以用作其它治療的輔助劑或佐 劑，例如使用骨再吸收抑制劑的治療、例如在骨質(zhì)疏松癥的治療中，特別是采用如下藥物的 治療鈣、降鈣素或其類似物或衍生物、例如鮭魚、鰻魚或人降鈣素，留類激素、例如雌激素、 部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素_孕激素聯(lián)合，SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)、例如雷洛昔 芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龍(Livial A)、維生素D或其類似物，或者PTH、PTH片 段或 PTH 衍生物、例如 PTH (1-84)、PTH (1-34)、PTH (1-36)、PTH (1-38) ,PTH (1-31) NH2 或 PTS 893。根據(jù)上文，本發(fā)明還提供了治療阻塞性或炎性氣道疾病的方法，該方法包括向需 要其的個(gè)體、特別是人類個(gè)體施用如上文所述的式I化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物。 在另一方面，本發(fā)明提供了用于制備治療阻塞性或炎性氣道疾病的藥物的如上文所述的式 I化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的活性劑可以通過任何適宜的途徑施用，例如經(jīng)口服、例如以片劑或膠囊 的形式；經(jīng)胃腸外、例如經(jīng)靜脈內(nèi)；局部施用于皮膚，例如用于治療銀屑?。唤?jīng)鼻內(nèi)，例如用 于治療枯草熱；或者優(yōu)選經(jīng)吸入，特別是用于治療阻塞性或炎性氣道疾病。特別地，本發(fā)明 的活性劑可以作為用于治療COPD和哮喘的可吸入制劑進(jìn)行遞送。另一方面，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含游離形式或者其可藥用鹽或溶劑 化物形式的式I化合物以及任選的可藥用稀釋劑或載體。該組合物可以使用常規(guī)的稀釋劑 或賦形劑以及蓋侖技術(shù)領(lǐng)域中已知的技術(shù)制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠囊劑。用 于局部施用的制劑可以采取乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或透皮傳遞系統(tǒng)如貼片的形式。用于吸 入的組合物可以包含氣溶膠或者其它可霧化的制劑或干粉制劑。當(dāng)活性成分的可吸入形式是氣溶膠組合物時(shí)，吸入裝置可以是設(shè)置有適于傳遞 定量、例如10至ΙΟΟμ 1如25至50μ 1組合物的閥的氣溶膠小瓶，即稱為定量吸入器的 裝置。適宜的這類氣溶膠小瓶和用于在其中包含處于壓力下的氣霧劑組合物的方法是吸
73入治療領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。例如，氣霧劑組合物可以從例如EP-A-0642992中描述 的包被罐(coated can)中施用。當(dāng)活性成分的可吸入形式是可霧化的水性、有機(jī)或水 性/有機(jī)分散液時(shí)，吸入裝置可以是已知的噴霧器、例如常規(guī)的氣動(dòng)噴霧器如空氣噴射噴 霧器或超聲噴霧器，它們可以例如含有1至50ml、通常為1至IOml的分散液；或者是手 提式噴霧器、有時(shí)稱為軟霧或軟噴霧吸入器，例如電子控制裝置如AERX(Aradigm，US)或 Aerodose(Aerogen),或機(jī)械裝置、例如允許有比常規(guī)噴霧器小得多的噴霧體積如10至 ΙΟΟμ 1的RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)噴霧器。當(dāng)活性成分的可吸入形式是細(xì)分 的顆粒形式時(shí)，吸入裝置可以例如是適于從含有包含劑量單位的(A)和/或(B)的干粉的 膠囊或泡罩中傳遞干粉的干粉吸入裝置，或者適于每噴傳遞例如3-25mg包含劑量單位的 (A)和/或(B)的干粉的多劑量干粉吸入(MDPI)裝置。干粉組合物優(yōu)選含有稀釋劑或載 體如乳糖，以及幫助防止由水分引起產(chǎn)品性能變壞的化合物如硬脂酸鎂。適宜的這類干粉 吸入裝置包括在 US 3991761 (包括 AER0LIZER 裝置)、WO 05/113042、WO 97Λ0589 (包 括 CERTIHALER 裝置)、WO 97/30743 (包括 TWISTHALER 裝置)和 WO 05/37353 (包括 GYR0HALER 裝置)中公開的裝置。本發(fā)明還包括(A)可吸入形式的游離或者可藥用鹽或溶劑化物形式的以上所述 的式I化合物；(B)包含可吸入形式的此類化合物以及可吸入形式的可藥用載體的可吸入 藥物；(C)包含可吸入形式的此類化合物以及吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和(D)包含可吸入形式 的此類化合物的吸入裝置。用于實(shí)施本發(fā)明的本發(fā)明活性劑的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如待治療的具體病癥、所需 作用和施用方式而變化。一般而言，用于吸入施用的適宜的日劑量約為每位患者0.0001至 30mg/kg、通常為0. 01至10mg，而對(duì)于口服施用，適宜的日劑量約為0. 01至100mg/kg。 通過以下實(shí)施例解釋本發(fā)明。
實(shí)施例本發(fā)明化合物包括式X的化合物其中T1、T2和T3如下表1和表2所示。制備方法如下文所述。表 1 表2 一般條件質(zhì)譜在開放式Waters 600/ZQ HPLC/質(zhì)譜儀系統(tǒng)上利用電子噴霧電離進(jìn)行。[M+H]+是指單一同位素分子量。除非另有說明，所有原料均得自商業(yè)供應(yīng)商并且不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。優(yōu)選實(shí)施方案的各種原料、中間體和化合物可在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候利用常規(guī)技術(shù)例如沉 淀、過濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾和色譜法進(jìn)行分離和純化。除非另有說明，所有原料均得自商業(yè) 供應(yīng)商并且不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。鹽可從化合物通過已知的成鹽方法制備。另外， 還使用了各種商業(yè)試劑和原料。所述的試劑和原料包括[包括例如ISoluteTM(購買自 Biotage)]，并且易于從所示的供應(yīng)商得到。以下實(shí)施例是用于解釋本發(fā)明，不能理解成是對(duì)本發(fā)明的限制。溫度以攝氏 度給出。如果沒有另外的描述，所有蒸發(fā)均在減壓下、優(yōu)選約15mmHg至IOOmm Hg(= 20-133mbar)下進(jìn)行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法、例如微量分析和光 譜特性例如MS、IR、NMR進(jìn)行確認(rèn)。所有的縮寫詞是本領(lǐng)域常規(guī)使用的。如果沒有定義，所 述的術(shù)語具有其通常接受的含義。在實(shí)施例和整個(gè)說明書中使用下面的縮寫詞DCM是二氯甲烷、DIPEA是N，N-二異 丙基乙基胺、DME是二甲基乙二醇、DMF是二甲基甲酰胺、DBU是1，8_ 二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-烯、HATU是0- (7-氮雜苯并三唑-1-基)-N, N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸鹽、 HCl是鹽酸、THF是四氫呋喃、MeCN是乙腈、CHCl3是氯仿、EtOAc是乙酸乙酯、EtOH是乙醇、 H2O是水、HPLC是高效液相色譜、MgSO4是硫酸鎂、NMP是1_甲基_2_吡咯烷酮、Na2CO3是碳 酸鈉、NaHCO3是碳酸氫鈉、NaBH (OAc) 3是三乙酰氧基硼氫化鈉、MeOH是甲醇、NH3是氨、NEt3 是三乙胺、Pd是鈀、PdCl2 (dppf). DCM是[1，1-二(二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II) 二 氯甲烷復(fù)合物、SCX-2是強(qiáng)陽離子交換、TFA是三氟乙酸、RT是室溫。應(yīng)該理解，優(yōu)選實(shí)施方案的有機(jī)化合物可能會(huì)表現(xiàn)出互變異構(gòu)的現(xiàn)象。由于本說 明書中的化學(xué)結(jié)構(gòu)只能代表一種可能的互變異構(gòu)形式，因此應(yīng)該理解，優(yōu)選實(shí)施方案包括 所繪制結(jié)構(gòu)的任何互變異構(gòu)形式。最終化合物的制備實(shí)施例1. 1(6'-呋喃-2-基-[3，4']聯(lián)吡啶 -基)_[2_(1H-吲哚 _3_基)-乙基]-胺將(E)-I-呋喃-2-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中間體Al) (1當(dāng)量，0. 302mmol， 60mg)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1當(dāng)量，0. 302mmol，47. 6mg)和色胺(1當(dāng)量， 0. 302mmol,48. 3mg) 一起在EtOH(Iml)中混合并利用微波照射在120 °C下加熱2小時(shí)。 將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。真空蒸除有機(jī)溶劑并將殘余物通過反相色譜純化 (Isolute (18，0-40%乙腈水溶液-0.1%1 幻。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將 得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶 液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 381。實(shí)施例1. 2-1. 32這些化合物，即(6'-呋喃-2-基-[3，4']聯(lián)吡啶-基)_(1H-吲哚_4_基甲基)-胺(實(shí) 施例1.2)，[2-(1Η-吲哚-3-基)_ 乙基]_[6' _(5_ 甲基-呋喃 _2_ 基)-[3，4 ‘]聯(lián)吡 啶-2'-基]-胺(實(shí)施例1.3)，
123
[2-(1Η-吲哚-3-基)_ 乙基]-(5 〃 -甲氧基 _[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_胺(實(shí)施例1.4)，(1H-吲哚-4-基甲基)-(5"-甲氧基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基)_胺 (實(shí)施例1.5)，[2-(1Η-吲哚-4-基)_乙基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_基-胺(實(shí)施 例 1. 6)，4-[2_([2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6' _基氨基)_乙基]-苯酚(實(shí)施例1. 7)，(6-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 -基)_[2_(1H-吲哚 _3_ 基)-乙基]-胺 (實(shí)施例1.8)，4-[2-(6'-呋喃-2-基-[3，4']聯(lián)吡啶_基氨基)_乙基]-苯酚(實(shí)施 例 1. 9)，[2-(1Η-吲哚-3-基)_乙基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_基-胺(實(shí)施 例 1. 10)，[2-(1Η-吲哚-3-基)_ 乙基]-[6 ‘ -(IH-吡咯 _2_ 基)-[3，4 ‘]聯(lián)吡 啶-2'-基]-胺(實(shí)施例1.11)，[6' _(3，5_ 二甲基-IH-吡咯-2-基)_[3，4']聯(lián)吡啶 _2'-基]-[2-(1Η_ 吲 哚-3-基)-乙基]-胺(實(shí)施例1. 12)，(1H-吲哚-4-基甲基)-(5"-碘-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 -基)_ 胺 (實(shí)施例1. 13)，(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-基)-[2_(1Η-吲哚 _3_ 基)-乙 基]-胺(實(shí)施例1.14)，(1H-吲哚-4-基甲基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_基-胺(實(shí)施例1. 15)，(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 -基)_(1H-吲哚 _4_ 基甲基)-胺 (實(shí)施例1. 16)，[2-(1Η-吲哚-3-基)_乙基]_[2，4' ；2'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_基-胺(實(shí)施 例 1. 17)，3-{6-[2-(1H-吲哚-3-基)_乙基氨基]-[2，2']聯(lián)吡啶_4_基}-苯酚(實(shí)施 例 1. 18)，[2-(1Η-吲哚-3-基)_ 乙基]_(5 “-碘 _[2，2 ‘ ；4 ‘ ,3 “]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_胺(實(shí)施例1.19)，芐基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_基-胺(實(shí)施例1. 20)，[2-(1Η-吲哚-3-基)_ 乙基]_(6_ 甲基 _[2，2 ‘ ；4 ‘ ,3 “]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_胺(實(shí)施例1.21)，[2-(1Η-吲哚-3-基)_ 乙基]_(6_ 甲氧基 _[2，2 ‘ ;4 ‘，3 〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_胺(實(shí)施例1.22)，3_[(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6' _基氨基)_甲基]-苯酚(實(shí)施 例 1. 23),(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-基)_ 乙基-胺(實(shí)施例 1. 24)，芐基-(5〃-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-基)_ 胺(實(shí)施例 1. 25)，
(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_環(huán)丙基-胺(實(shí)施例1. 26)(5〃 -溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例 1. 27)和(5〃 -溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_叔丁基-胺(實(shí)施 例 1. 28)(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-基)_ 甲基-d3_ 胺(實(shí)施例 1. 29)[5-溴-6' -(5-甲基-呋喃-2-基)-[3，4']聯(lián)吡啶-基]-環(huán)丙基-胺 (實(shí)施例1. 30)按照與(6'-呋喃-2-基-[3，4']聯(lián)吡啶-基)_[2_(1H-吲哚_3_基)-乙 基]-胺(實(shí)施例1. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)牟槎虚g體(按照以下所述的方法制 得)代替(E)-I-呋喃-2-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中間體Al)并且用適當(dāng)?shù)陌反?色胺來制得。實(shí)施例1. 315"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-基胺將(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1_吡啶-2-基-丙烯酮(中間體A10) (1當(dāng)量， 6.92mmol，2g)、α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1 當(dāng)量，6. 92mmol，1. 09g)和 2M 氨水(6 當(dāng) 量，41. 5mmol,20. 8mL) 一起在EtOH(20ml)中混合并用Buchi微型高壓釜在120°C下加熱過 夜。將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗滌。真空蒸除有機(jī)溶劑并將殘余物通過反相色譜純 化(Isolute C18，0-40%乙腈水溶液-0. 1% TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。 將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH 溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ327/329。實(shí)施例2.1[4-(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(4_甲基-哌 嗪-1-基)_甲酮步驟1 :(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_甲基-胺將(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1_吡啶-2-基-丙烯酮(中間體A10) (1當(dāng)量， 7. 26mmol,2. Ig)、α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1 當(dāng)量，7. 26mmol，1. 15g)和 33% 甲基胺 的EtOH溶液(1. 5當(dāng)量，3. 46mmol, 1. 36ml) 一起在EtOH(30ml)中混合并利用微波照射在 120°C下加熱75分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗 滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(0-50% EtOAc的異己烷溶液) 得到標(biāo)題化合物；[M+H]+342/344。步驟2 :「4-(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮向(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-甲酮(1.2 當(dāng)量，1. 55mmol，0. 511g)和 2M Na2CO3(2.0 當(dāng)量，2. 58mmol, 1.3ml)的DME(IOml)溶液中加入(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基)-甲 基-胺(1當(dāng)量，1.29!1111101，0.440，然后加入與0011復(fù)合的[1，1’ - 二(二苯基膦)_ 二茂 鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0. 128mmol,0. 094g)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加 熱90分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-20%乙 腈水溶液-0.1% TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH， 然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分 合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 465。實(shí)施例2. 2-2. 22這些化合物，即甲基-{5〃-[4-(4_ 甲基-哌嗪-1-基)_ 苯基]_[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6' _基}_胺(實(shí)施例2.2)[5〃 -(IH-吲哚-4-基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-基]-甲基-胺(實(shí) 施例2. 3)甲基-[5〃 -(4-哌啶-1-基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基]-胺 (實(shí)施例2. 4)[5〃 _(3，4_ 二甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基]-甲基-胺 (實(shí)施例2. 5)甲基-[5〃 -(3-嗎啉-4-基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基]-胺 (實(shí)施例2. 6)3-(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯磺酰胺(實(shí)施例 2. 7)[4-(6 ‘-甲基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5 〃 -基)-苯基]-嗎 啉-4-基-甲酮(實(shí)施例2.8)[5〃 -(3-乙氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基]-甲基-胺(實(shí) 施例2. 9)[5〃 -(3-甲磺?；?苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基]-甲基-胺 (實(shí)施例2. 10)N-[3-(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-甲磺酰 胺(實(shí)施例2. 11)甲基-[5〃 -(3-吡咯烷-1-基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基]-胺 (實(shí)施例2. 12)甲基-[5 “ -(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)_[2，2 ‘ ；4 ‘ , 3 “]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 13)[3-(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(4_甲基-哌 嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 14)[5〃 -(3-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基]-甲基-胺(實(shí) 施例2. 15)N-叔丁基-3-(6‘-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯甲酰 胺(實(shí)施例2. 16)(2〃 ‘-甲氧基 _[2，2' ；4'，3〃 ；5〃，4〃']四聯(lián)吡啶 -基)_ 甲基-胺 (實(shí)施例2. 17)甲基-[5〃 -(3-哌啶-1-基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基]-胺
126(實(shí)施例2. 18)[5〃 -(2-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基]-甲基-胺(實(shí) 施例2. 19)5〃 -(4-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基]-甲基-胺(實(shí) 施例2. 20)甲基-(5〃 -嘧啶-5-基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_胺(實(shí)施例 2. 21)和[4-(6 ‘-甲基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5 〃 -基)-苯基]-哌 嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例2. 22)按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4-甲基-哌 嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯基]-甲酮(步 驟2)來制得。實(shí)施例2. 23甲基-{5" -[3-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三聯(lián)吡 啶-6'-基}-胺向3-((4_甲基-哌嗪-1-基)甲基)-苯基硼酸(中間體Bi) (1. 2當(dāng)量， 0. 704mmol,0. 165g)禾口 2M Na2CO3(2. 0 當(dāng)量，1. 17mmol,0. 6ml)的 DME(3ml)溶液中加入 (5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1;步驟1)(1當(dāng) 量，0. 586mmol,0. 2g)，然后加入與DCM復(fù)合的[1，1’ - 二(二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀 (II) (0. 1當(dāng)量，0. 058mmol,0. 043g)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱4小時(shí)。 將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾 并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶 液-0. 1%TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù) 載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真 空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ451。實(shí)施例2. 24-2. 26這些化合物，即{5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2 啶-6'-基}_甲基-胺(實(shí)施例2.24)4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4_(6'-甲基氨基-[2，2'
；4'，3〃 ]三聯(lián)吡
；4 ‘ ，3
聯(lián)吡
啶-5"-基)_苯基]-甲酮(實(shí)施例2.25)和甲基-{5" -[4-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 26)按照與甲基-{5〃 -[3-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺(實(shí)施例2. 23)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚?按照以下所述 的方法制得)代替3-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)_苯基硼酸來制得。實(shí)施例2. 27-2. 29這些化合物，即
甲基-{6-甲基-5〃-[4-(4_ 甲基-哌嗪-1-基)_ 苯基]_[2，2' ,4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶_6 ‘-基} _胺(實(shí)施例2. 27)[4-(6_甲基-6'-甲基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ‘]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯 基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 28)和乙基-[5〃 -(3-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基]-胺(實(shí) 施例2. 29)按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)闹虚g體(實(shí)施例1.24 或?qū)嵤├?.27)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_甲基-胺并且通 過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜 環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 30[4-(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-哌 嗪-1-基-甲酮向哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯 基]-甲酮(1.2當(dāng)量，0. 163mmol,0. 052g)的干燥DME(Iml)溶液中在惰性氣氛氬氣下加 入 2M 妝20)3(3當(dāng)量，0.408_01，0.21111)，然后加入(5〃 -溴-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_ 環(huán)丙基-胺(實(shí)施例 1.26) (1 當(dāng)量，0. 136mmol,0. 050g)和 PdCl2dppf (0. 1 當(dāng)量，0. 0136mmol,0. 00lg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱2小時(shí)30分鐘。將 反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將有機(jī)層用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶 劑。將粗殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-40%乙腈水溶液-0. 1%TFA)。將 適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上， 用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥 得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ477。實(shí)施例2. 31環(huán)丙基-{5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三 聯(lián)吡啶-6'-基}-胺向4-((4_異丙基-哌嗪-1-基)甲基)_苯基硼酸(中間體B3) (3當(dāng)量， 0. 408mmol,0. 106g)的干燥DME(Iml)溶液中在惰性氣氛氬氣下加入2MNa2C03(6當(dāng)量， 0.816mmol，0.8ml)，然后加入(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基)_環(huán)丙基-胺 (實(shí)施例 1.26) (1 當(dāng)量，0. 136mmol,50mg)和 PdCl2dppf (0. 1 當(dāng)量，0. 0136mmol，IOmg)。將 反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。真空 蒸除有機(jī)溶劑并將殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-40%乙腈水溶液-0. TFA) 0將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2 短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真 空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ505。實(shí)施例2. 32-2. 35這些化合物，即環(huán)丙基-[5〃 -(3-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基]-胺
128(實(shí)施例2. 32)[4-(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(4-乙 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 33)[4-(6' _ 環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_[4_(2_ 甲 氧基_乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮(實(shí)施例2. 34)和[4-(6' _ 環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(3，5_ 二 甲基_哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 35)按照與環(huán)丙基-{5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'， 3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2-31)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?-(4_異 丙基_哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸來制得。實(shí)施例2. 36環(huán)丙基-{6-甲基-5〃 -[3-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]_[2，2' ；4', 3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺步驟1 :(5"-溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_環(huán)丙基-胺將(E)-3_(5-溴-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)_丙烯酮(中間體All) (1 當(dāng)量，1. 81mmol,0. 550g)、α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1 當(dāng)量，1. 81mmol,0. 287g)和環(huán) 丙基胺(1. 5當(dāng)量，2. 72mmol,0. 155g) 一起在EtOH(IOml)中混合并利用微波照射在120°C 下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌， 用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0_30%乙 腈水溶液-0.1% TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH， 然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分 合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ381/383。步驟2 環(huán)丙基-{6-甲基-5" -[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺向3-((4_甲基-哌嗪-1-基)甲基)-苯基硼酸(中間體Bi) (1. 2當(dāng)量， 0. 157mmol,0. 037g)和 2M Na2CO3(2. 0 當(dāng)量，0. 262mmol，0. 1ml)的 DME(Iml)溶液中加入 (5"-溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_環(huán)丙基-胺(實(shí)施例2. 36 ； 步驟1) (1當(dāng)量，0. 131mmol,0. 05g)，然后加入與DCM復(fù)合的[1，1，- 二 (二苯基膦)_ 二茂 鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0. 013mmol,9. 6mg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加 熱1小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑 MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18， 0-30%乙腈水溶液-0.1% TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶 于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇 氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ491。實(shí)施例2. 37-2. 39這些化合物，即[4-(6'-環(huán)丙基氨基-6-甲基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯 基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 37)環(huán)丙基-{6-甲基-5〃 -[4-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]_[2，2' ；4',3 “]三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺(實(shí)施例2. 38)和環(huán)丙基-[6-甲基-5〃 -(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 39)按照與環(huán)丙基-{6-甲基-5〃 -[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-[2，2'； 4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 36)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?3-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)_苯基硼酸來制得。實(shí)施例2. 40芐基-{6-甲基-5〃-[4-(4_ 甲基-哌嗪-1-基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三 聯(lián)吡啶-6'-基}-胺步驟1 芐基_(5"-溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_胺將(E)-3_(5-溴-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)_丙烯酮(中間體All) (1 當(dāng)量，0. 66mmol，0. 200g)、α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1 當(dāng)量，0. 66mmol，0. 095g)和 芐基胺(1. 5當(dāng)量，0. 99mmol,0. 106g) 一起在EtOH(4ml)中混合并利用微波照射在120°C 下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用 MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0_50%乙腈水 溶液-0. 1%TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后 負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并， 真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ431/433。步驟2 芐基-{6-甲基-5" -[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯基]-[2，2' ；4'， 3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺向1-甲基-4-[4_(4，4，5，5-四甲基_[1，3，2]_ 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)_苯 基]-哌嗪(1. 2 當(dāng)量，0. 083mmol，0. 025g)禾Π 2M Na2C03(4. 0 當(dāng)量，0. 138mmol，0. 1ml)的 DME(Iml)溶液中加入芐基-(5〃 -溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)-胺 (實(shí)施例2. 40 ；步驟1) (1當(dāng)量，0.069讓01，0.03力，然后加入與0011復(fù)合的[1，1，_ 二(二 苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0. 0069mmol,5mg)。將反應(yīng)混合物利用微波 照射在90°C下加熱1小時(shí)15分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水 洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通過反相柱色譜純化 (Isolute (18，0-50%乙腈水溶液-0.1%1 幻。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將 得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶 液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ527。實(shí)施例2. 41-2. 43這些化合物，即[4-(6 ‘-芐基氨基-6-甲基-[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5 〃 -基)_苯 基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 41)芐基-[5 “ -(3-甲氧基-苯基)-6_甲基_[2，2 ‘ ；4 ‘，3 〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 42)和芐基-[5〃 -(3-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基]-胺(實(shí) 施例2. 43)按照與芐基-{6-甲基-5〃 -[4-(4_甲基-哌嗪-1-基)_苯基]_[2，2' ；4'，
1303〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 40)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?-甲 基-4-[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] - 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪來制得。實(shí)施例2. 44-2. 45這些化合物，即(4-{6 ‘ -[(IH-吲哚-4-基甲基)_氨基]_[2，2 ‘ ；4 ‘ , 3 “]三聯(lián)吡 啶-5"-基}-苯基)-(4_甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2.44)和3-{[5" -(3-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基氨基]-甲 基}_苯酚(實(shí)施例2. 45)按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)闹虚g體(實(shí)施例1. 16 或?qū)嵤├?.23)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_甲基-胺并且通 過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜 環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 46[4-(6' _異丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(4_異丙 基-哌嗪-1-基)-甲酮步驟1 :(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_異丙基-胺將(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1_吡啶-2-基-丙烯酮(中間體A10) (1當(dāng)量， 1. 73mmol，0. 500g)、α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1 當(dāng)量，1. 73mmol，0. 273g)和異丙基胺 (1.5當(dāng)量，2. 60mmol，0.22ml) 一起在Et0H(5ml)中混合并利用微波照射在120°C下加熱 1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4 干燥并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(0-20% EtOAc的異己烷溶液)得到標(biāo)題化 合物；[M+H]+370/372。步驟2 :「4-(6' _異丙基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯 基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮向(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-甲酮(中間體 B4) (1.2 當(dāng)量，0. 162mmol,58mg)禾Π 2Μ Na2CO3(2.0 當(dāng) 量，0.262mmOl，0· 13ml)的 DME(Iml)溶液中加入(5〃 -溴-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_異丙基-胺(實(shí)施例2.46;步驟1)(1當(dāng)量，0.13111111101，501^)和與DCM復(fù) 合的[1，1，_ 二 (二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0.0131讓01，9.611^)。將 反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將 有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將殘余物通過反相色 譜純化(ISOluteTMC18，0-20%乙腈水溶液-0. 1% TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃 縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液 洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 521。實(shí)施例2. 47[4-(6 ‘-甲基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5 〃 -基)-苯基]-哌 嗪-1-基-甲酮該化合物按照與[4_(6' _異丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯基]_ (4-異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 46)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯 基]-甲酮(中間體B4)來制得。實(shí)施例2. 48[4-(6' _叔丁基氨基-[2，2' ；4'，3'“]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-哌 嗪-1-基-甲酮步驟1 :(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_叔丁基-胺將(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1_吡啶-2-基-丙烯酮(中間體A10) (1當(dāng)量， 3. 46mmol,lg)> α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1當(dāng)量，3. 46mmol，Ig)和叔丁基胺(1當(dāng) 量，3. 46mmol,0. 275ml) 一起在EtOH(IOml)中混合并利用微波照射在120°C下加熱4小 時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。真空蒸除有機(jī)溶劑并將殘余物通過快速色譜純化 (0-30% EtOAc的異己烷溶液)得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 383/385。步驟2 :「4-(6' _叔丁基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-哌 嗪-1-基-甲酮向哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯 基]-甲酮(1. 2 當(dāng)量，0. 25mmol,0. 079g)和 2M Na2CO3(3 當(dāng)量，0. 624mmol,0. 3ml)的干燥 DME(1.5ml)溶液中加入(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_叔丁基-胺(實(shí) 施例2. 48 ；步驟 1) (1 當(dāng)量，0. 208mmol,80mg)和PdCl2dppf (0. 1 當(dāng)量，0. 0208mmol, 15mg)。將 反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。真空 蒸除有機(jī)溶劑并將殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-40%乙腈水溶液-0. TFA) 0將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2 短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真 空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ493。實(shí)施例2. 49[4-(6' _ 叔丁基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_ 甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮該標(biāo)題化合物按照與[4_(6' _叔丁基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-5"-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例2. 48)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚?代替哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯基]-甲 酮來制得。實(shí)施例2. 504-(6'-氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲 酮將[4_(6' _叔丁基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-哌 嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例 2.48) (1 當(dāng)量，0. 097mmol，0. 048g)的 TFA (3ml)溶液在 75°C 下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物和2，2，2_三 氟-N-{5" -[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基}_乙酰胺 的混合物。將混合物溶于二惡烷(1. 5ml)并加入K3P04(1. 27Μ，10當(dāng)量，0. 97mmol,0. 75ml)。 將反應(yīng)混合物在50°C下加熱1小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗滌。真空蒸除有機(jī)溶劑并將殘余物真空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ437。實(shí)施例2. 515" -(3-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基胺步驟1 叔丁基-「5 “ -(3-甲氧基-苯基)_[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺向 3-甲氧基硼酸(1. 2 當(dāng)量，0. 252mmol,32mg)和 2M Na2CO3(1 當(dāng)量，0. 21mmol, 0. 1ml)的干燥DME(Iml)溶液中在氬氣的惰性氣氛下加入(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基)_叔丁基-胺(實(shí)施例2.48 ；步驟1) (1當(dāng)量，0.2lmmol，80mg)和 PdCl2dppf(0. 1當(dāng)量，0. 021mmol, 15mg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱2小時(shí) 30分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。真空蒸除有機(jī)溶劑并將殘余物通過反相色譜 純化(Isolute C18，0-40%乙腈水溶液-0. 1% TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃 縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH和2MNH3的MeOH溶液洗 脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ411。步驟2 :5" -(3-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基胺將叔丁基-[5〃 -(3-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基]-胺 (1當(dāng)量，0. 073mmol,0. 030g)溶于TFA(6ml)/DCM(Iml)并將反應(yīng)混合物在70°C下加熱5小 時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上， 用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥 得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 355。實(shí)施例2. 52[4-(6'-氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(4-甲基-哌 嗪-1-基)_甲酮該標(biāo)題化合物按照與4-(6‘-氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5〃 -基)_苯 基]-哌嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例2. 50)相類似的方法通過用實(shí)施例2. 49代替實(shí)施例2. 48 來制得。實(shí)施例2. 53[2-(1Η-吲哚-3-基)_ 乙基]-[5〃 -(1H-吡唑 _4_ 基)-[2，2‘ ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基]-胺將4-(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-吡唑甲 酸叔 丁 酉旨(1. 1 當(dāng)量，0. 12mmol,34mg)在 NMP(Iml)禾Π 2Μ Na2CO3(2 當(dāng)量，0. 21mmol， 0.106ml)中在氬氣的惰性氣氛下攪拌15分鐘。加入(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)-[2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-胺(實(shí)施例 1. 14) (1 當(dāng)量，0. llmmol, 50mg) 和1，4-二(二苯基膦)丁烷-氯化鈀(II) (0.2當(dāng)量，0. 021mmol,12mg)并將反應(yīng)混合物用 氬氣沖洗，然后利用微波照射在100°C下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用水洗 滌。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗殘余物通過反相柱色譜純 化(ISOluteTMC18，0-50%乙腈水溶液-0. TFA)并將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并并真空濃縮。將得 到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液 洗脫。將甲醇氨級(jí)分真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 458。實(shí)施例2. 54-2. 61
這些化合物，即[4-(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(4_異丙 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 54)[4-(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(3_ 二甲 基氨基_吡咯烷-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 55)[4-(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(4_環(huán)丙 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 56)環(huán)丙基-[5〃 -(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 57)[4-(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-((R)_3_二 甲基氨基_吡咯烷-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 58)[4-(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_((S)_3_二 甲基氨基_吡咯烷-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 59)[4-(6' _ 環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(3，4_ 二 甲基_哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 60)和環(huán)丙基-[5〃-(4-甲基-3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)_[2，2' ；4', 3"]三聯(lián)吡啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 61)按照與(實(shí)施例2. 30)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚狨ゴ孢?嗪-1-基-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 62-2. 65這些化合物，即環(huán)丙基-{5〃 _[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)_苯基]_[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 62)環(huán)丙基-{5〃 _[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)_苯基]_[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2.63)4-(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5〃 -基)_苯甲醛(實(shí)施例 2.64)和環(huán)丙基-{5〃 -[3-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶_6 ‘-基} _胺(實(shí)施例2. 65)按照與環(huán)丙基-{5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'， 3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 31)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?-(4_異 丙基_哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸來制得。實(shí)施例2. 66-2. 70這些化合物，即環(huán)丙基-{5" -[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-6-甲基-[2，2' ；4'， 3 “]三聯(lián)吡啶-6'-基} _胺(實(shí)施例2. 66)環(huán)丙基-[5〃 -(4-二甲基氨基甲基-苯基)-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 67)環(huán)丙基-[5〃 -(4-二乙基氨基甲基-苯基)-6_甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡
134啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 68)[4-(6'-環(huán)丙基氨基-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-甲 醇(實(shí)施例2. 69)和環(huán)丙基-[5〃 -(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)_[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 70)按照與環(huán)丙基-{6-甲基-5〃 -[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-[2，2'； 4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 36)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?3-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)_苯基硼酸來制得。實(shí)施例2. 71-2. 72這些化合物，即5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶_6 ‘-基胺(實(shí)施例2. 71)和5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基胺(實(shí)施例2. 72)按照與5" -(3-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基胺(實(shí)施例 2. 51)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔?制備方法如本文所述)代替(5"-溴-[2， 2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_叔丁基-胺(實(shí)施例2. 48;步驟1)并且用適當(dāng)?shù)呐?酸或硼酸酯代替3-甲氧基硼酸來制得。實(shí)施例2. 73[4-(6' _叔丁基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(4_異丙 基-哌嗪-1-基)-甲酮該化合物從(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_叔丁基-胺(實(shí) 施例2. 48;步驟1)按照與甲基-{5" -[3-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]_[2，2'； 4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 23)相類似的方法用適當(dāng)?shù)呐鹚嶂频?。?shí)施例2. 74[4-(6'-氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(4_異丙基-哌 嗪-1-基)_甲酮該化合物從[4_(6' _叔丁基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯 基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2.73)按照與4-(6'-氨基-[2，2' ；4'， 3"]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯基]-哌嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例2.50)相類似的方法制得。實(shí)施例2. 75(3，5_ 二甲基-哌嗪-1-基)-[4_(6'-異丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-5"-基)-苯基]-甲酮該化合物從(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_異丙基-胺(實(shí) 施例2.46 ；步驟1)按照與5〃 -(3-甲氧基-苯基)-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基 胺(實(shí)施例2. 51)相類似的方法用適當(dāng)?shù)呐鹚狨ブ频?。脫保護(hù)在溫合的條件下進(jìn)行；TFA/ DCM，在室溫下10分鐘并將化合物通過反相柱色譜純化(IS0luteTMC18，乙腈水溶液-0. 1% TFA) ο實(shí)施例2. 76
{5〃 _[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_環(huán)丙基-胺步驟1 丨(R)-I-「4-(6‘-環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_芐 基]“吡咯烷-3-基} _氨基甲酸叔丁酯將4_(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯甲醛(實(shí)施 例2. 64) (1當(dāng)量，0. 204mmol,80mg)的DCM(3ml)溶液用(R)-吡咯烷_3_基-氨基甲酸叔丁 酯(2. 2 當(dāng)量，0. 448mmol,83. 2mg)處理，然后用 AcOH(1. 2 當(dāng)量，0. 245mmol,0. 14ml)和三乙 酰氧基硼氫化鈉(3. 1當(dāng)量，0.632mmOl，134mg)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然 后用DCM萃取。將有機(jī)部分用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn) 一步純化即可用于下一步驟；[M+H]+ 563。步驟2 15" _[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}_環(huán)丙基-胺將{(R)-I-[4-(6‘ _ 環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_ 芐 基]-吡咯烷-3-基}_氨基甲酸叔丁酯(步驟1) (1當(dāng)量，0. 204mmol,115mg)的DCM/TFA(lml 3 1混合物)溶液在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮溶劑并將殘余物通過制備型HPLC純 化(C18，0-100%乙腈水溶液-0. 1% TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的 殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇 氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 463。實(shí)施例2. 77{5〃 _[4-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_環(huán)丙基-胺該化合物按照與{5" _[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)_苯基]_[2，2'； 4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_環(huán)丙基-胺(實(shí)施例2. 76)相類似的方法通過用(S)-吡咯 烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯來制得。[M+H]+463。實(shí)施例2. 78叔丁基_{5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三 聯(lián)吡啶-6'-基}-胺該化合物從(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_叔丁基-胺(實(shí) 施例2. 48;步驟1)按照與甲基-{5" -[3-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]_[2，2'； 4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 23)相類似的方法用適當(dāng)?shù)呐鹚嶂频谩?shí)施例2. 79叔丁基_{5" -[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-6-甲基-[2，2' ；4'， 3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺該化合物從(5〃 -溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_叔丁 基-胺(實(shí)施例1.28)按照與甲基-{5" -[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2， 2' ；4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 23)相類似的方法用適當(dāng)?shù)呐鹚嶂频?。?shí)施例2. 80 2-{5" -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_丙-2-醇
步驟1 (E) -1-(5-溴-吡啶-3-基)_4_羥基_4_甲基-戊烯_3_酮將氫氧化鈉(1. 1當(dāng)量，29. 6mmol,29. 6ml)的MeOH(100ml)溶液在氮?dú)獾亩栊詺夥?下在0°C下冷卻并用5-溴-吡啶-3-甲醛(1當(dāng)量，26. 9mmol，5g)處理。在0°C下1小時(shí) 后加入3-羥基-3-甲基-丁烷-2-酮(1當(dāng)量，26.9mmol，2. 75g)并將反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌， 用MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(0-50% EtOAc的異己烷溶液)得 到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 270/272。步驟2 :2-(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-基)_ 丙 _2_ 醇將(E，Z) -P，P- 二苯基-N-(1-(吡啶_2_基)亞乙基)次膦酰胺(中間體Cl) (1 當(dāng)量，6. 24mmol，2g)的DMF(Iml)溶液在氮?dú)獾亩栊詺夥障掠檬宥〈尖?1當(dāng)量，6.87mmol， 0. 77g)處理并將形成的混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后加入(E)-l-(5-溴-吡 啶-3-基)-4-羥基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(1當(dāng)量，6. 24mmol,1.687g)并將反應(yīng)液攪 拌90分鐘。通過加入水終止反應(yīng)，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取液真空濃縮并將粗殘余 物通過快速硅膠色譜純化(0-50% EtOAc的異己烷溶波)得到標(biāo)題化合物；[M+H]+370/372。步驟3 :2- 5" -[4-(4_ 異丙基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基}_丙-2-醇向4-((4_異丙基-哌嗪-1-基)甲基)-苯基硼酸(中間體Β3) (1. 2當(dāng)量， 0. 324mmol,0. 085g)和 2M Na2CO3(2. 4 當(dāng)量，0. 648mmol,0. 32ml)的 DME(3ml)溶液中加入 2_(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)-丙-2-醇(1 當(dāng)量，0. 27mmol，0. Ig)，然 后加入與DCM復(fù)合的[1，Γ-二(二苯基膦)_二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0. 027mmol, 0. 022g)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在95°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并 用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通 過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶液-0. 1% TFA)。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并并 真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H] + 508。實(shí)施例2. 812-[5 “ -(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[2，2 ‘ ;4 ‘，3 〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-丙-2-醇步驟1 4-{4-[6 ‘ - (1_ 羥基 甲基-乙基)_[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-5"-基]-芐基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照與2-{5" -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲 基)-苯基]-[2，2' ；4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 80)相類似的 方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基硼酸來制得。步驟2 :2-Γ5 “ -(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)_[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-丙-2-醇向4-{4_[6 ‘ -(1-羥基 甲基-乙基)_[2，2 ‘ ；4 ‘，3 〃 ]三聯(lián)吡 啶-5〃 -基]-芐基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1當(dāng)量，0. 136mmol,76mg)的DCM(3ml)溶液中 加入TFA(Iml)。在室溫下1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑。將粗殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶液-0. 1%TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將 甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 466。實(shí)施例2. 82-2. 87這些化合物，即2-{5" -[4-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 82)，{4-[6' -(1-羥基-1-甲基-乙基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基]-苯 基}-(4_甲基-d3-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 83)，2_{5" _[1-(四氫-吡喃-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 84)，2-{5" -[4-(4_ 甲基-d3-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 85)，2-[5 “ -(1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-[2，2 ‘ ;4 ‘，3 〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-丙-2-醇(實(shí)施例2. 86)和{4-[6' -(1-羥基-1-甲基-乙基)_[2，2' ；4'，3"]聯(lián)吡啶-5〃 -基]-苯 基}-(3，4，5_三甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 87)按照與2-{5〃 -[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 80)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?-(4_異 丙基_哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸來制得。實(shí)施例2. 882-[5 ‘‘ -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑 _4_ 基)-[2，2 ‘ ；4 ‘，3 〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-丙-2-醇按照與甲基-[5〃 -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2.183)相類似的方法通過用2-(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基)_丙-2-醇(實(shí)施例2.80 ；步驟2)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3"] 三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1 ；步驟1)來制得。實(shí)施例2. 892_{5" -[1-(1_ 異丙基-哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基}_丙-2-醇按照與{5〃-[1-(1_ 異丙基-哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}_甲基-胺(實(shí)施例2. 175)相類似的方法通過用2-(5〃 -溴-[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_丙-2-醇(實(shí)施例2.80;步驟2)代替(5〃 -溴-[2，2'； 4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1;步驟1)來制得。實(shí)施例2. 90-2. 93這些化合物，即2_{5" -[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基} _丙-2-醇(實(shí)施例2. 90)，2_{5" -[4-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 91)，
138
2_{5" -[4-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 92)和2_{5" -[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 93)按照與2-{5〃 -[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 80)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?-(4_異 丙基_哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸來制得。實(shí)施例2. 94-2. 95這些化合物，即6'-叔丁基-5〃 -(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶(實(shí) 施例2. 94)和6'-叔丁基-5〃 -[4-(4_ 異丙基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶(實(shí)施例2. 95)按照與2-{5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 80)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4- (4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸并且用(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4- 二 甲基-戊-1-烯-3-酮(中間體A17)代替(E)-l-(5-溴-吡啶-3-基)_4_羥基-4-甲 基-戊-1-烯-3-酮(實(shí)施例2. 80 ；步驟2)來制得。實(shí)施例2. 966' -(2，2-二甲基-丙基)-5〃 -[4_(4_異丙基-哌嗪基甲基)-苯基]-[2， 2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶按照與2-{5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}_丙-2-醇(實(shí)施例2. 80)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4- (4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸并且用(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-5，5- 二 甲基-己-1-烯-3-酮(中間體A18)代替(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羥基-4-甲 基-戊-1-烯-3-酮(實(shí)施例2. 80 ；步驟2)來制得。實(shí)施例2. 971-{5" -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三聯(lián)吡 啶-6'-基}-1_甲基-乙基胺步驟1 :Ν-「1-(5 “-溴-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-基)_1_ 甲基-乙 基]-乙酰胺向2-(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-基)_ 丙 _2_ 醇(實(shí)施例 2. 80 ； 步驟1) (1當(dāng)量，0. 135mmol,50mg)的乙腈(2ml)溶液中加入四氟硼酸二乙醚復(fù)合物(3. 5當(dāng) 量，0. 473mmol,0. 06ml)并將反應(yīng)混合物在85°C下加熱過夜。將反應(yīng)混合物的pH通過加入 氫氧化鈉(2M)調(diào)節(jié)至8-9。將溶液溶于DCM并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗 滌，用MgSO4干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 411/413。步驟2 :1-(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_1_甲基-乙基胺將N-[l-(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)甲基-乙基]-乙酰 胺(實(shí)施例 2. 97 ；步驟 1) (1 當(dāng)量，0. 151mmol,62mg)和 5M HCl (20 當(dāng)量，3. Olmmol, 0. 602ml)
139一起在10(TC下加熱過夜。將反應(yīng)混合物的pH通過加入氫氧化鈉(2M)調(diào)節(jié)至8-9。將溶 液溶于DCM并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮得到 標(biāo)題化合物；[M+H]+ 369/371步驟3 :1- 5" -[4-(4_ 異丙基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基}-1_甲基-乙基胺按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2.1)相類似的方法通過用1-(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基)-1_甲基-乙基胺(實(shí)施例2.97;步驟2)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'， 3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1;步驟1)并且用4-(4-異丙基-哌嗪-1 基甲基)-苯基硼酸(中間體Β3)代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 98-2. 101這些化合物，即[4-(6'-甲基-d3-氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_ 甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 98)，甲基-d3-{5" -[4-(4_ 甲基-d3-哌嗪-1-基甲基)~苯基]"-[2,2'；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺(實(shí)施例2. 99)，
{5 “-[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_■[2,2'；4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_-甲基-d3-胺(實(shí)施例2. 100)和
{5 ‘‘-[3-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_■[2,2'；4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_-甲基-d3-胺(實(shí)施例2. 101)按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4-甲基-哌 嗪-1-基)_[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮并且 用(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-d3-胺(實(shí)施例1.29)代替 (5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(步驟1)來制得。實(shí)施例2. 102甲基-d3-[5〃 -(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)_[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺按照與2-[5〃 -(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)_[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-丙-2-醇(實(shí)施例2. 81)相類似的方法通過用(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-d3-胺(實(shí)施例1.29)代替2-(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基)_丙-2-醇(實(shí)施例2. 80，步驟2)來制得。實(shí)施例2. 103{5〃 -[1-(1_ 異丙基-哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]-[2，2' ；4' 3"]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_甲基-d3-胺按照與{5〃-[1-(1_ 異丙基-哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}_甲基-胺(實(shí)施例2.175)相類似的方法通過用(5〃 -溴-[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-d3-胺(實(shí)施例1.29)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1;步驟1)來制得。實(shí)施例2. 104-2. 108這些化合物，即甲基-d3-[5〃-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 104)，甲基-d3-{5〃-[1-(四氫-吡喃-4-基)-IH-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3"] 三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 105)，[4-(6'-甲基-d3-氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_ 甲 基-d3-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 106)，{5〃 -[4-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6 ‘-基}-甲基-d3-胺(實(shí)施例2. 107)和{5〃 _[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)_ 苯基]-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}_甲基-d3-胺(實(shí)施例2. 108)按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4-甲基-哌 嗪-1-基)_[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮并且 用(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-d3-胺(實(shí)施例1.29)代替 (5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1，步驟1)來制 得。實(shí)施例2. 109[4-(6'-羥基-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_ 異 丙基-哌嗪-1-基)-甲酮步驟1 :5"-溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-醇將(E)-3_(5-溴-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)_丙烯酮(中間體All) (1當(dāng)量，1.65mmol，0. 5g)、氯化1_(氨基甲酰基甲基)吡啶(1.2當(dāng)量，1. 98mmol，0. 34g) 一起在Et0H(15ml)中混合并在80°C下加熱15分鐘。加入碳酸銫(1. 25當(dāng)量，2. 06mmol， 0. 67g)并將反應(yīng)混合物在0°C下加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將合 并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。將異己烷(50ml)加入到殘余物中， 形成白色沉淀。將固體過濾，用異己烷洗滌并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 342/344。步驟2 :「4-(6'-羥基-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_ 苯 基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮向(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-甲酮(中間體B4) (1. 1 當(dāng)量，0. 161mmol,57mg)和 2M Na2CO3(2. 0 當(dāng)量， 0.292讓ol，0. 15ml)的 DME (Iml)溶液中加入 5〃 -溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-醇(實(shí)施例2. 109 ；步驟1) (1當(dāng)量，0. 146mmol，50mg)，然后加入與DCM復(fù)合的[1， 1，- 二( 二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0. 015mmol, 12mg)。將反應(yīng)混合物 利用微波照射在90°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽 水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通過反相柱色譜純化 (Isolute (18，0-20%乙腈水溶液-0.1%1 幻。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶 液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 494。實(shí)施例2. 1105〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-醇按照與[4_(6'-羥基-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯 基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 109)相類似的方法通過用4-(4-異丙 基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中間體B3)代替(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4， 5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 111-2114這些化合物，即{5〃 -[3-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2'； 啶-6'-基}_乙基-胺(實(shí)施例2.111)，(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-[4_(6'-乙基氨基-[2，2'； 啶-5"-基)_苯基]-甲酮(實(shí)施例2.112)，乙基-{5〃 -[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-[2，2 吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 113)和乙基-{5〃 -[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-[2，2 吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 114)按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基)_乙基-胺(實(shí)施例1.24)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_甲基-胺并且用適當(dāng)?shù)呐鹚?按照以下所述的方法制得)代替(4-甲基-哌 嗪-1-基)_[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制 得。實(shí)施例2. 115乙基-[5〃-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺按照與甲基-[5〃 -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2.183)相類似的方法通過用(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基)_乙基-胺(實(shí)施例1.24)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6 ‘-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1 ；步驟1)來制得。實(shí)施例2. 1165" -(3-氨基甲基-5-甲基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基]-乙 基-胺向5〃 -(3-氨基甲基-5-甲基-苯基硼酸(中間體B27) (2.0當(dāng)量，0. 303mmol， 50mg)和 2M Na2CO3 (2. 0 當(dāng)量，0. 303mmol，0. 152ml)的 DME (Iml)溶液中加入(5〃 -溴-[2， 2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_乙基胺(實(shí)施例1.24) (1當(dāng)量，0. 152mmol，54mg)，然后 加入與DCM復(fù)合的[1，1’-二(二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0.015mmol，
4'，3〃 ]三聯(lián)吡 4'，3〃 ]三聯(lián)吡 ‘；4'，3〃 ]三聯(lián) ’ ；4'，3〃 ]三聯(lián)12. 3mg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用 水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將殘余物 通過反相色譜純化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶液-0. TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分 合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3 的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 397。實(shí)施例2. 117-2. 123這些化合物，即環(huán)丙基-{5〃 _[4-(吡咯烷-3-基氨基甲基)_苯基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 117)，[4-(6' _ 環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]-(3，4， 5-三甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 118)，{5" -[3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]_[2，2'；4'，3“]三聯(lián)吡啶-6'-基}-環(huán)丙基-胺(實(shí)施例2. 119)，
{5" -[4-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]_[2，2'；4'，3“]三聯(lián)吡啶-6'-基}-環(huán)丙基-胺(實(shí)施例2. 120)，
(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-[4-(6'-環(huán)丙基氨基-[2，2'；4'，3“]三聯(lián)吡啶-5"-基)-苯基]-甲酮(實(shí)施例2. 121)，
[5〃 -(4-氨基甲基-苯基)-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'_基]_環(huán)丙基-胺
(實(shí)施例2. 122)和環(huán)丙基-{5〃 _[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)_苯基]-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 123)，按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基)_環(huán)丙基-胺(實(shí)施例1.26)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基)_甲基-胺并且用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5， 5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 124-2. 125這些化合物，即{4-[2'-環(huán)丙基氨基-6' _(5-甲基-呋喃-2-基)-[3，4']聯(lián)吡啶_5_基]-苯 基}-(4_異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 124)和環(huán)丙基-[5-[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-6' _(5_甲基-呋 喃-2-基)_[3，4']聯(lián)吡啶-2'-基]-胺(實(shí)施例2. 125)按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用5-溴-6' -(5-甲基-呋 喃-2-基)_[3，4']聯(lián)吡啶-2'-基]-環(huán)丙基-胺(實(shí)施例1.30)代替(5"-溴-[2， 2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺并且用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4-甲基-哌 嗪-1-基)_[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制 得。實(shí)施例2. 126
4-(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基乙炔基)甲基-哌 啶-4-醇按照與甲基-[5〃 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 182)相類似的方法通過用(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基)_環(huán)丙基-胺(實(shí)施例1.26)代替(5"-溴-[2，2' ；4'，3"]三聯(lián)吡 啶-6 ‘-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1 ；步驟1)并且用4-乙炔基-1-甲基哌啶-4-醇代替 1-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-IH-咪唑來制得。實(shí)施例2. 127環(huán)丙基-{5〃-[3-(4_ 異丙基-哌嗪-1-基)_ 丙-1-炔基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺按照與甲基-[5〃 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 182)相類似的方法通過用(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基)_環(huán)丙基-胺(實(shí)施例1.26)代替(5"-溴-[2，2' ；4'，3"]三聯(lián)吡 啶-6 ‘-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1 ；步驟1)并且用1-異丙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪 (中間體Dl)代替1-甲基_5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-IH-咪唑來制得。實(shí)施例2. 128環(huán)丙基-(5〃 -乙炔基_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_胺步驟1 環(huán)丙基-(5 “-三甲基甲硅烷基乙炔基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_胺按照與甲基-[5〃 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 182)相類似的方法通過用(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基)_環(huán)丙基-胺(實(shí)施例1.26)代替(5"-溴-[2，2' ；4'，3"]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1;步驟1)并且用乙炔基-三甲基-硅烷代替1-甲 基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-IH-咪唑得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 385。步驟2 環(huán)丙基-(5“-乙炔基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_胺將環(huán)丙基-(5〃 -三甲基甲硅烷基乙炔基-[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_胺(實(shí)施例2. 128，步驟1)(1當(dāng)量，0. 127mmol，49mg)溶于MeOH(2ml)并加 入碳酸鉀(2當(dāng)量，0.255mmol，35mg)。將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗滌。將有機(jī)層用 鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通過反相柱色譜純 化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶液-0. 1% TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。 將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH 溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 313。實(shí)施例2. 129環(huán)丙基-[5〃-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺向6-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)_3，4_ 二氫-IH-異 喹啉-2-甲酸叔丁酯(中間體B26) (3當(dāng)量，0. 960mmol，0. 344g)的干燥DME(Iml)溶液中 在氬氣的惰性氣氛下加入2M Na2CO3(2當(dāng)量，0.640mmol，0.32ml)，然后加入(5〃 -溴-[2， 2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_環(huán)丙基-胺(實(shí)施例1.26) (1當(dāng)量，0.320mmol，IOOmg)和PdCl2dppf(0. 1當(dāng)量，0. 032mmol,23mg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱2小 時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。真空蒸除有機(jī)溶劑并將殘余物通過反相柱色譜純 化(Isolute C18，0-40%乙腈水溶液-0. 1% TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。 將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH 溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ420。實(shí)施例2. 130環(huán)丙基-{5〃-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-IH-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3"] 三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺該化合物按照與[4_(6' _環(huán)丙基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5〃 -基)_苯 基]-哌嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例2. 30)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)目少徺I到的硼酸酯代 替哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯基]-甲酮 來制得。實(shí)施例2. 131環(huán)丙基-{5〃 _[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)_苯基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}-胺步驟1 [2- (3-溴_苯氧基)_乙基]-二甲基-胺將3-溴苯酚(1 當(dāng)量，1. 156mmol，0. 2g)、2-氯-N，N-二甲基乙胺(1. 1 當(dāng)量， 1. 272mmol,0. 137g)和碳酸鉀(3 當(dāng)量，3. 47mmol，0. 479g)-起在 NMP (5ml)中混合。將反應(yīng) 混合物在80°C下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于EtOAC并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗 滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑以得到[2- (3-溴-苯氧基)-乙基]-二 甲基-胺；[M+H]+ 245/247。步驟2 二甲基-{2-[3-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-胺將[2-(3_溴-苯氧基)_乙基]-二甲基-胺(1當(dāng)量，0. 41mmol, IOOmg)的 DME(Iml)懸浮液在氮?dú)鈿夥障掠酶稍锏囊宜徕?3當(dāng)量，1.23mm0l，121mg)處理。將二-(頻 哪醇基)二硼(1.2 當(dāng)量，0. 492mmol，125mg)和 PdCl2(dppf) · DCM(0. 1 當(dāng)量，0. 041mmol， 33mg)加入到懸浮液中并將形成的混合物利用微波照射在100°C下加熱1小時(shí)。將混合物 通過Celite (過濾器材料)過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化 即可使用；[M+H]+ 292。步驟3 環(huán)丙基-15" -[3-(2_ 二甲基氨基-乙氧基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺向二甲基-{2-[3-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯氧 基]-乙基}-胺(2當(dāng)量，0. 272mmol,0. 079g)的干燥DME (Iml)溶液中在氬氣的惰性氣氛下 加入 2M Na2C03(3 當(dāng)量，0. 408mmol，0. 204ml)，然后加入(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基)_ 環(huán)丙基-胺(實(shí)施例 1.26) (1 當(dāng)量，0. 136mmol,50mg)和 PdCl2dppf (0. 1 當(dāng)量，0. 014mmol, llmg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合 物溶于EtOAc并用水洗滌。真空蒸除有機(jī)溶劑并將殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-40%乙腈水溶液-0. 1%TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余 物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 452。實(shí)施例2. 132{5〃 _[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}_異丙基-胺該化合物按照與[4-(6‘-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯 基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2.1)相類似的方法通過用(5〃 -溴-[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_異丙基-胺(實(shí)施例2. 46，步驟1)代替(5〃 -溴-[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺并且用(R)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基) 甲基)苯基硼酸(中間體B8)代替(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 133{5〃 -[3-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_異丙基-胺向3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基硼酸(中間體Bll) (1. 1當(dāng)量， 0. 149mmol,41mg)禾Π 2Μ Na2CO3(2. 0 當(dāng)量，0. 270mmol,0. 14ml)的 DME(Iml)溶液中加入 (5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_異丙基-胺(實(shí)施例2.46，步驟1)(1 當(dāng)量，0. 135mmol,50mg)和與DCM復(fù)合的[1，1，- 二(二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0. 0135mmol,9. 9mg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱3小時(shí)。將反 應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸 除有機(jī)溶劑。將殘余物通過反相色譜純化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶液-0. TFA)。 將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱 上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo) 題化合物；[M+H]+ 521。實(shí)施例2. 134-2. 136這些化合物，即{5〃 -[4-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_異丙基-胺(實(shí)施例2.134)，異丙基-{5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三 聯(lián)吡啶_6 ‘-基} _胺(實(shí)施例2. 135)和異丙基-[5“ -(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_[2，2 ‘ ；4 ‘ , 3 “]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 136)按照與{5〃 -[3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_異丙基-胺(實(shí)施例2. 133)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?-(4_叔 丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中間體Bll)來制得。實(shí)施例2. 137{5〃 _ [3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)_ 丙-1-炔基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_異丙基-胺該化合物按照與環(huán)丙基-{5 ‘‘ -[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)_丙-1-炔 基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 127)相類似的方法通過用
146(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_異丙基-胺(實(shí)施例2. 46，步驟1)代 替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_環(huán)丙基-胺(實(shí)施例1.26)并且用 1-叔丁基-4-丙-2-炔基-哌嗪(中間體D2)代替1-異丙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(中 間體Dl)來制得。實(shí)施例2. 138-2. 139這些化合物，即芐基-{5〃-[3-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基)_ 丙-1-炔基]_[2，2' ；4'，3〃]三 聯(lián)吡啶_6 ‘-基} _胺(實(shí)施例2. 138)和芐基-{5〃-[3-(4_ 異丙基-哌嗪-1-基)_ 丙-1-炔基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 139)按照與{5〃-[3-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基)_ 丙-1-炔基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基}_異丙基-胺(實(shí)施例2. 137)相類似的方法通過用芐基-(5〃 -溴-[2， 2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_胺(實(shí)施例1.25)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4 ‘， 3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_異丙基-胺(實(shí)施例2. 46，步驟1)并且當(dāng)需要時(shí)用1-異丙 基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(中間體Dl)代替1-叔丁基-4-丙-2-炔基-哌嗪(中間體 D2)來制得。實(shí)施例2. 140芐基-{5"-[3-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基)_ 丙-1-炔基]-6-甲基-[2，2' ；4'， 3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺該化合物按照與芐基_{5 “ -[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)_丙-1-炔基]_[2， 2' ；4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2.138)相類似的方法通過用芐 基-(5〃 -溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_胺(實(shí)施例2. 40，步驟1) 代替芐基_(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_胺(實(shí)施例1.25)來制得。實(shí)施例2. 140芐基-{5〃-[3-(4_ 異丙基-哌嗪-1-基)_ 丙-1-炔基]-6-甲基-[2，2' ；4'， 3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺該化合物按照與芐基_{5 “ -[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)_丙-1-炔基]_[2， 2' ；4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2.139)相類似的方法通過用芐 基-(5〃 -溴-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_胺(實(shí)施例2. 40，步驟1) 代替芐基_(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_胺(實(shí)施例1.25)來制得。實(shí)施例2. 142芐基-[5〃-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺該化合物按照與甲基_[5“ -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 183)相類似的方法通過用芐基-(5〃 -溴-[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_胺(實(shí)施例1.25)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1 ；步驟1)來制得。實(shí)施例2. 1433-(6'-芐基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯酚
147
該化合物按照與芐基_[5〃 -(3-甲氧基-苯基)_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 43)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?-甲氧基苯基硼酸 來制得。實(shí)施例2. 144芐基-{5〃 -[3-(2_ 二甲基氨基-乙氧基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}-胺該化合物按照與甲基-{5〃 -[3-(2_吡咯烷-1-基-乙氧基)_苯基]_[2，2'； 4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 189)相類似的方法通過用3-(6‘-芐基氨 基-[2，2' ；4'，3"]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯酚(實(shí)施例2. 143)代替甲基氨基_[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯酚(實(shí)施例2.189步驟1)并且用2-二甲基-氨基乙基 氯代替1-(2_氯-乙基)_吡咯烷來制得。實(shí)施例2. 145芐基-[6‘ - (1-甲基-IH-吡唑-3-基)_5_ (1_ 哌啶 ~4~ 基-IH-吡唑-4-基)-[3， 4']聯(lián)吡啶-2'-基]-胺步驟1 芐基-[5-溴-6 ‘ -(1-甲基-IH-吡唑_3_基)-[3，4 ‘]聯(lián)吡 啶-2'-基]-胺將(E)-3_(5-溴-吡啶-3-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)_丙烯酮(中間 體 A16) (1 當(dāng)量，0. 856mmol，0. 25g)、α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1 當(dāng)量，0. 856mmol，
0.135g)和芐基胺(1. 5當(dāng)量，1. 284mmol,0. 138g) 一起在Et0H(3ml)中混合并利用微波照 射在120°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽 水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(0-50% EtOAc的異己烷溶 液)得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 420/422。步驟2 芐基-「6 ‘ -(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-5-(1-哌啶-4-基-IH-吡 唑-4-基)-[3，4']聯(lián)吡啶-2'-基]-胺該化合物按照與甲基_[5“ -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 183)相類似的方法通過用芐基-[5-溴-6' -(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-[3，4']聯(lián)吡啶-2'-基]-胺(實(shí)施例2.145;步驟1)代替 (5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1;步驟1)來制得。實(shí)施例2. 146{5〃 -[3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基][2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_環(huán)戊基-胺步驟1 :(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_環(huán)戊基-胺將(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1_吡啶-2-基-丙烯酮(中間體A10) (1當(dāng)量，
1.73mmol，500mg)、α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1當(dāng)量，1. 73mmol，273mg)和環(huán)戊基胺 (1. 5當(dāng)量，0. 26ml, 2. 60mmol) 一起在EtOH(5ml)中混合并利用微波照射在120°C下加熱90 分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干 燥并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(0-50% EtOAc的異己烷溶液)得到標(biāo)題化合 物；[M+H]+394/396。
步驟2 :{5" -[3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基}_環(huán)戊基-胺向3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基硼酸(中間體Bll) (1. 1當(dāng)量， 0. 195mmol,54mg)禾Π 2Μ Na2CO3(2. 0 當(dāng)量，0. 354mmol,0. 18ml)的 DME(Iml)溶液中加入 (5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_ 環(huán)戊基胺(1 當(dāng)量，0. 177mmol，70mg)， 然后加入與DCM復(fù)合的[1，1’ - 二(二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，
0.0177mmol, 13mg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物溶 于DCM并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。 將粗殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶液-0. TFA)。將適 當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用 MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到 標(biāo)題化合物；[M+H]+ 547。實(shí)施例2. 147-2. 148這些化合物，即{5〃 -[4-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_環(huán)戊基-胺(實(shí)施例2.147)和(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-[4_(6' _環(huán)戊基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-5"-基)_苯基]-甲酮(實(shí)施例2. 148)按照與{5〃 -[3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基][2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_環(huán)戊基-胺(實(shí)施例2. 146)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?-(4_叔 丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中間體Bll)來制得。實(shí)施例2. 149{5〃 -[3-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_環(huán)丙基甲基-胺步驟1 :(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基)_環(huán)丙基甲基-胺將(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1_吡啶-2-基-丙烯酮(中間體A10) (1當(dāng)量，
1.73mmol，0. 500g)、α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1 當(dāng)量，1. 76mmol，0. 273g)和氨基甲基 環(huán)丙烷(1. 5當(dāng)量，2. 60mmol,0. 22ml) 一起在EtOH(5ml)中混合并利用微波照射在120°C下 加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用 MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(0-50% EtOAc的異己烷溶液)得到 標(biāo)題化合物；[M+H]+382/384。步驟2 15" -[3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基}_環(huán)丙基甲基-胺向3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基硼酸(中間體Bll) (1. 5當(dāng)量， 0. 197mmol,54mg)禾Π 2Μ Na2CO3(2. 0 當(dāng)量，0. 262mmol,0. 13ml)的 DME(Iml)溶液中加入 (5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_環(huán)丙基甲基-胺(實(shí)施例2.149;步驟 1) (1當(dāng)量，0. 131mmol,50mg)和與DCM復(fù)合的[1，1’ - 二(二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀 (II) (0. 1當(dāng)量，0. 0131mmol,9. 6mg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱3小時(shí)。 將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將殘余物通過反相色譜純化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶液-0. TFA) 0將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2 短柱上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得 到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 533。實(shí)施例2. 150-2. 151這些化合物，即{5〃 -[4-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_環(huán)丙基甲基-胺(實(shí)施例2.150)和環(huán)丙基甲基-{5" -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}_胺(實(shí)施例2. 151)按照與{5〃 -[3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基}_環(huán)丙基甲基-胺(實(shí)施例2.149)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中間體Bll)來制得。實(shí)施例2. 152{5〃 -[3-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_環(huán)丁基-胺步驟1 :(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_環(huán)丁基-胺將(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1_吡啶-2-基-丙烯酮(中間體A10) (1當(dāng)量， 1. 73mmol，0. 500g)、α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1 當(dāng)量，1. 76mmol，0. 273g)和環(huán)丁基胺 (1. 5當(dāng)量，2. 60mmol,0. 22ml) 一起在EtOH(5ml)中混合并利用微波照射在120°C下加熱90 分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干 燥并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(0-50% EtOAc的異己烷溶液)得到標(biāo)題化合 物；[M+H]+382/384。步驟2 15" -[3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基}_環(huán)丁基-胺向3-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基硼酸(中間體Bll) (1. 5當(dāng)量， 0. 197mmol,54mg)禾Π 2Μ Na2CO3(2. 0 當(dāng)量，0. 262mmol,0. 13ml)的 DME(Iml)溶液中加入 (5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_環(huán)丁基-胺(實(shí)施例2.152，步驟1)(1 當(dāng)量，0. 131mmol,50mg)和與DCM復(fù)合的[1，1，- 二 (二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0. 0131mmol,9. 6mg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱3小時(shí)。將反 應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸 除有機(jī)溶劑。將殘余物通過反相色譜純化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶液-0. TFA)。 將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱 上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo) 題化合物；[M+H]+ 533。實(shí)施例2. 153{5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_ 二甲基-胺步驟1 :(5"-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_ 二甲基-胺
該化合物按照與(6'-呋喃-2-基-[3，4']聯(lián)吡啶_2'-基)-[2_(1Η-吲 哚-3-基)-乙基]-胺(實(shí)施例1. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)牟槎虚g體(按照以 下所述的方法制得)代替(E)-I-呋喃-2-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中間體Al)并且 用適當(dāng)?shù)陌反嫔穪碇频?。步驟2 :{5" -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基}_ 二甲基-胺該化合物按照與[4-(6‘-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯 基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用(5〃 -溴-[2， 2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_ 二甲基-胺代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1，步驟1)并且用4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯 基硼酸(中間體B3)代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜 硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 1545〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-6'-吡咯烷基-[2，2 ‘； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶步驟1 :5"-溴-6' _吡咯烷-I-基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶該化合物按照與(6'-呋喃-2-基-[3，4']聯(lián)吡啶_2'-基)-[2_(1Η-吲 哚-3-基)-乙基]-胺(實(shí)施例1. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)牟槎虚g體(按照以 下所述的方法制得)代替(E)-I-呋喃-2-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中間體Al)并且 用適當(dāng)?shù)陌反嫔穪碇频?。步驟2 :5" -[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-6'-吡咯烷基-[2， 2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5 〃 -基)_苯 基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2.1)相類似的方法通過用5〃 -溴-6'-吡 咯烷-1-基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶代替(5〃 -溴-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1，步驟1)并且用4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯 基硼酸(中間體B3)代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜 硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 1555〃 -[3-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基胺該化合物按照與[4_(6'-氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5〃 -基)_苯 基]-哌嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例2. 50)相類似的方法通過用3-((4-異丙基哌嗪-1-基) 甲基)苯基硼酸(中間體B14)代替哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼 雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 1565" _[1-(四氫-吡喃-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基胺該化合物按照與[4-(6‘-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5〃 -基)_苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用1_(四氫-吡 喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-IH-吡唑(中間 體B18)代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-甲酮并且用5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基胺(實(shí)施 例1.31)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_甲基-胺來制得。實(shí)施例2. 1575" -(3-氨基甲基-5-甲基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基胺該化合物按照與[4_(6'-氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5〃 -基)_苯 基]-哌嗪-1-基-甲酮(實(shí)施例2.50)相類似的方法通過用5" -(3-氨基甲基-5-甲 基-苯基硼酸(中間體B27)代替哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜 環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 1585〃 -[4-(4_叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基胺該化合物按照與5〃 -[1_(四氫-吡喃-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-[2，2'； 4'，3"]三聯(lián)吡啶-6'-基胺(實(shí)施例2. 156)相類似的方法通過用4-((4_叔丁基哌 嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中間體B10)代替1-(四氫-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四 甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡唑(中間體B18)來制得。實(shí)施例2. 1595" -(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基胺步驟1 :4-[4-(6'-氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_ 芐基]-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯該化合物按照與5〃 -[1_(四氫-吡喃-4-基)-IH-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'， 3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基胺(實(shí)施例2. 156)相類似的方法通過用4-[4-(4，4，5_三甲 基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)_芐基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替1_(四氫-吡 喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-IH-吡唑(中間體 B18)來制得。步驟2 :5" -(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基 胺向4-[4_(6'-氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_芐基]-哌嗪甲 酸叔丁酯(1.0 當(dāng)量，0. 105mmol,55. Img)的 DCM(l.Oml)溶液中加入 TFA(24. 0 當(dāng)量， 2.60mmOl，0.2ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空蒸除有機(jī)溶劑。將殘余物通 過反相色譜純化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶液-0. TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合 并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3的 MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 423。實(shí)施例2. 1605" -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _6'-基胺該化合物按照與甲基-[5〃 -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_[2，2' ；4'， 3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 183)相類似的方法通過用5〃 -溴-[2，2'；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基胺(實(shí)施例1.31)代替(5“-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6 ‘-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1 ；步驟1)來制得。實(shí)施例2. 1615" -[1-(1_ 異丙基-哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基胺該化合物按照與{5〃 -[1-(1_異丙基-哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基}_甲基-胺(實(shí)施例2. 175)相類似的方法通過用5"-溴-[2， 2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基胺(實(shí)施例1.31)代替(5“-溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1 ；步驟1)來制得。實(shí)施例2. 162-2. 164這些化合物，即5" -[1-(2_ 嗎啉-4-基-乙基)-1Η-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基胺(實(shí)施例2. 162)，5" -(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶 -基胺(實(shí) 施例2. 163)和5" -[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]_[2，2' ；4'， 3"]三聯(lián)吡啶-6'-基胺(實(shí)施例2. 164)按照與5" _[1-(四氫-吡喃-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基胺(實(shí)施例2.156)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?_(四氫-吡 喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-IH-吡唑(中間體 B18)來制得。實(shí)施例2. 165-2. 174{5〃 -[3-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4 ‘，3 啶-6'-基}_甲基-胺(實(shí)施例2. 165)，{5〃 -[4-(4_ 叔丁基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4 ‘，3 啶-6'-基}_甲基-胺(實(shí)施例2. 166)，甲基-[5‘‘ -(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_[2，2 ‘ ；4 ‘ ,3 “ 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 167)，{5〃 _[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)_苯基]-[2，2' 三聯(lián)吡啶-6'-基}_甲基-胺(實(shí)施例2. 168)，{5〃 _[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)_苯基]-[2，2' 三聯(lián)吡啶-6'-基}_甲基-胺(實(shí)施例2. 169)，{5〃 -[3-(4_ 異丙基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4 ‘，3 啶-6'-基}_甲基-胺(實(shí)施例2.170)，(5〃 -異噁唑-4-基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基)_甲基-胺(實(shí)施 例 2. 171)，甲基-[5 “ -(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[2，2 ‘ ；4 ‘ , 3 “]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 172)，甲基-{5〃_[1-(四氫-吡喃-4-基)-IH-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶_6 ‘-基} _胺(實(shí)施例2. 173)和
“]三聯(lián)吡 “]三聯(lián)吡 ]三聯(lián)吡 ；4'，3〃 ] ；4'，3〃 ] “]三聯(lián)吡
(5〃 -{1-[2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-IH-吡唑-4-基}_[2，2' ；4'， 3"]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 174)按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4-甲基-哌 嗪-1-基)_[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 175{5〃 -[1-(1_ 異丙基-哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基}_甲基-胺向在0°C下冷卻的甲基-[5〃 -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_[2，2' ；4'， 3"]三聯(lián)吡啶-6'-基]-胺(實(shí)施例 2.183) (1 當(dāng)量，0.122mmol，50mg)的 DMF(3ml)溶 液中加入2-碘丙烷(7當(dāng)量，0. 854mmol,0. 084ml)并將反應(yīng)液在室溫下攪拌5小時(shí)。將反 應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃 縮。將殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-20%乙腈水溶液-0. 1%TFA)。將適 當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用 MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到 標(biāo)題化合物；[M+H]+ 454。實(shí)施例2. 176-2. 177甲基-{6-甲基-5〃-[3-(4_ 甲基-哌嗪-1-基甲基)_ 苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基} _胺(實(shí)施例2. 176)和{5〃 -[4_((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)_苯基]-6-甲基-[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基}_甲基-胺(實(shí)施例2.177)按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2.1)相類似的方法通過用(5〃 -溴-6-甲基-[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例1.27)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'， 3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1，步驟1)并且用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4-甲 基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯基]-甲 酮來制得。實(shí)施例2. 178[5-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6 ‘ -(1-甲基-IH-吡 唑-3-基)-[3，4']聯(lián)吡啶-2'-基]-甲基-胺步驟1 :「5_溴-6' -(1-甲基-IH-吡唑-3-基)_[3，4']聯(lián)吡啶_2'-基]-甲 基-胺將(E) -3- (5-溴-吡啶-3-基)(1_甲基-IH-吡唑_3_基)-丙烯酮(中間體 A16) (1 當(dāng)量，0. 685mmol,0. 2g)、α -(苯并三唑-1-基)-乙腈(1 當(dāng)量，0. 685mmol,0. 108g) 和33%甲基胺的EtOH溶液(1.5當(dāng)量，1.03mmol，0. 135ml) 一起在EtOH(4ml)中混合并利 用微波照射在120°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將合并的有機(jī) 萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(0-50% EtOAc 的異己烷溶液)得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 344/346。
步驟2 :「5-「4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基1-6' -(1-甲基-IH-吡 唑-3-基)-[3，4']聯(lián)吡啶-2'-基]-甲基-胺向4-(4_異丙基-哌嗪-1基甲基)_苯基硼酸(中間體B3) (1. 5當(dāng)量， 0. 218mmol,0. 057g)和 2M Na2CO3(3. 0 當(dāng)量，0. 436mmol,0. 218ml)的 DME(Iml)溶液中加入 [5-溴-6' -(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-[3，4']聯(lián)吡啶_2'-基]-甲基-胺(實(shí)施 例2. 178，步驟1) (1當(dāng)量，0. 145mmol，0.050g)，然后加入與DCM復(fù)合的[1，1，_ 二( 二苯基 膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0.015匪01，0.012力。將反應(yīng)混合物利用微波照射 在90°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干 燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-50%乙腈水溶液-0. 1%TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余 物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將 甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 482。實(shí)施例2. 179甲基-[6 ‘ - (1-甲基-IH-吡唑-3-基)_5_ (1_ 哌啶 ~4~ 基-IH-吡唑-4-基)-[3， 4']聯(lián)吡啶-2'-基]-胺該化合物按照與甲基-[5〃 -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_[2，2' ；4'， 3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 183)相類似的方法通過用[5-溴-6' -(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-[3，4']聯(lián)吡啶-2'-基]-甲基-胺(實(shí)施例2.178，步驟1)代替 (5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1;步驟1)來制得。實(shí)施例2. 180(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-5"-基)-苯基]-甲酮該化合物按照與[4-(6‘-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯 基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯 基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 181{5〃 -[3-(4_ 異丙基-哌嗪-1-基)_ 丙-1-炔基]_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基}_甲基-胺該化合物按照與甲基_[5〃 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 182)相類似的方法通過用1-異丙基-4-(丙-2-炔 基)哌嗪(中間體Dl)代替1-甲基_5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-IH-咪唑來制得。實(shí)施例2. 182甲基-[5〃 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)_[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺向(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶_6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1， 步驟1) (1當(dāng)量，0. 147mmol,0. 050g)的DME(Iml)溶液中加入碳酸鉀(1當(dāng)量，0. 147mmol, 0.020g)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 1 當(dāng)量，0. 015mmol，17mg)、三乙胺(2 當(dāng)量，0. 293mmol，
1550. 041ml)和1-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)_1Η_咪唑(1當(dāng)量，0. 147mmol, 26. Img)，然后加入碘化亞銅(I) (0. 5當(dāng)量，0. 073mmol, 14mg)。將反應(yīng)混合物利用微波照射 在70°C下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干 燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-50%乙腈水溶液-0. 1%TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余 物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將 甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 367。實(shí)施例2. 183甲基-[5〃-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_[2，2 ‘ ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺步驟1 :4-[4-(6'-甲基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_吡 唑-ι-基]-哌啶-ι-甲酸叔丁酯向4-[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-吡唑基]-哌 啶-1-甲酸叔丁酯(中間體 B20) (1. 5 當(dāng)量，1. 095mmol,0. 413g)和 2M Na2CO3(2. 0 當(dāng) 量，1.460mmol，0.730ml)的 DME(5ml)溶液中加入(5"-溴-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1，步驟1) (1當(dāng)量，0. 730mmol，0. 249g)，然后加入與DCM 復(fù)合的[1，1，-二 (二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0.073讓01，0.059力。 將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。將 有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通過快速 色譜純化(0-100% EtOAc的異己烷溶液和最高10%的MeOH的EtOAc溶液)得到標(biāo)題化合 物。步驟2 甲基-「5" -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基]-胺將4-[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4 ‘，3〃 ]三聯(lián)吡啶 _5 〃 -基)-吡 唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于DCM(3ml)并加入TFA(Iml)。將反應(yīng)液在室溫下攪 拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑并將殘余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-100%乙腈水溶 液-0. 1%TFA)。將適當(dāng)?shù)腍PLC級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù) 載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真 空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物[M+H]+ 412。實(shí)施例2. 184-2. 186這些化合物，即甲基-(5〃 -噻吩-3-基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-基)_胺(實(shí)施例 2. 184)，甲基-{5〃-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-IH-吡唑-4-基]-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶_6 ‘-基} _胺(實(shí)施例2. 185)和甲基-[5“ -(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-[2，2 ‘ ；4 ‘ , 3 “]三聯(lián)吡 啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 186)按照與[4_(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯基]_(4_甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例2. 1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?4-甲基-哌
156嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 187{5〃 -[4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-6-甲基-[2，2' ；4'，3〃 ]三 聯(lián)吡啶-6'-基}_甲基-胺該化合物按照與[4-(6‘-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯 基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(實(shí)施例2.1)相類似的方法通過用(5〃 -溴-6-甲 基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例1.27)代替(5〃 -溴-[2， 2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1，步驟1)并且用適當(dāng)?shù)呐鹚岽?替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯 基]-甲酮來制得。實(shí)施例2. 188甲基-[6-甲基-5〃-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián) 吡啶-6'-基]-胺該化合物按照與甲基_[5〃 -(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基]-胺(實(shí)施例2. 183)相類似的方法通過用(5〃 -溴-6-甲基-[2，2'； 4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例1.27)代替(5〃 -溴-[2，2' ；4'， 3〃 ]三聯(lián)吡啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2.1，步驟1)來制得。實(shí)施例2. 189甲基-{5〃 -[3-(2_吡咯烷-1-基-乙氧基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃]三聯(lián)吡 啶-6'-基}-胺步驟1 :3-(6'-甲基氨基-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)-苯酚向3-羥基苯酚硼酸頻哪醇酯(2. 0當(dāng)量，1. 172mmol,0. 258g)和2MNa2C03(2. 0當(dāng) 量，1. 172mmol，0. 586ml)的 DME(2. 5ml)溶液中加入(5〃 -溴-[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡 啶-6'-基)_甲基-胺(實(shí)施例2. 1 ；步驟1) (1當(dāng)量，0. 586mmol，0. 200g)，然后加入與DCM 復(fù)合的[1，1，-二(二苯基膦)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II) (0. 1當(dāng)量，0.059讓01，0.048力。 將反應(yīng)混合物利用微波照射在90°C下加熱90分鐘。將反應(yīng)混合物溶于DCM并用水洗滌。 將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將粗殘余物通過快 速色譜純化(0-100% EtOAc的異己烷溶液和最高10%的MeOH的EtOAc溶液)得到中間體 以得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 355。步驟2 甲基- 5" -[3-(2_吡咯烷-1-基-乙氧基)_苯基]_[2，2' ；4'，3〃 ] 三聯(lián)吡啶-6'-基}-胺將碳酸鉀(3. 0當(dāng)量，0. 686mmol,95mg)在氮?dú)獾亩栊詺夥障录尤氲?_(6'-甲 基氨基_[2，2' ；4'，3〃 ]三聯(lián)吡啶-5〃 -基)_苯酚(實(shí)施例2.189，步驟1)(1.0當(dāng)量， 0. 229mmol,81mg)的干燥乙腈(2.0ml)懸浮液中。加入1_(2-氯-乙基)-吡咯烷(3當(dāng)量， 0. 686mmol,92mg)并將反應(yīng)液利用微波照射在150°C下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于DCM 并用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑。將殘 余物通過反相柱色譜純化(Isolute C18，0-40%乙腈水溶液-0. 1%TFA)0將適當(dāng)?shù)腍PLC 級(jí)分合并并真空濃縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3 WMeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分合并，真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合
物；[M+H]+ 453。
,中間體的制備
中間體Al(E)-1-呋喃-2-基-3-吡啶_3_基-丙烯酮將2-乙酰基呋喃(1當(dāng)量，2.72mmol，0.3g)在氬氣的惰性氣氛下溶于干燥的 THF(5ml)。然后加入 DBU(1 當(dāng)量，2. 72mmol,0. 411ml)和煙醛(2 當(dāng)量，5. 45mmol,0. 512ml) 的THF (5ml)溶液并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑并將殘余物溶于DCM。 將該有機(jī)部分用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗殘余物干法負(fù)載到硅 膠上并通過快速色譜純化，用DCM洗脫得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ200。中間體A2(E)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)_3_吡啶_3_基-丙烯酮將2-乙?；?5-甲基呋喃(1當(dāng)量，2. 42mmol,0. 281ml)在氬氣的惰性氣氛下溶于 干燥的 THF(IOml)。然后加入 DBU(1 當(dāng)量，2. 42mmol，0. 364ml)和煙醛(2 當(dāng)量，4. 83mmol，
0.454ml)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑并將粗殘余物干法負(fù)載到硅 膠上。通過快速色譜純化，用MeOH/DCM洗脫(0_2% MeOH的DCM溶液)得到標(biāo)題化合物； [M+H]+214。中間體 A3-A7這些化合物，即(E) -3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)吡啶_2_基-丙烯酮(中間體A3)，(E)-3-吡啶-3-基-1-吡啶-2-基-丙烯酮(中間體A4)，(E)-1-(6-溴-吡啶-2-基)_3_吡啶_3_基-丙烯酮(中間體A5)，(E) -3-吡啶-3-基-1- (1H-吡咯_2_基)-丙烯酮(中間體A6)和(E) -3-吡啶-2-基-1-吡啶_3_基-丙烯酮(中間體A7)按照與(E)-I-(5-甲基-呋喃-2-基)_3_吡啶_3_基-丙烯酮(中間體A2)相 類似的方法從適當(dāng)?shù)耐腿﹣碇频?。中間體A8(E)-1-(3，5- 二甲基-IH-吡咯_2_基)_3_吡啶_3_基-丙烯酮將1_(3，5-二甲基-IH-吡咯-2-基)乙 酮(1 當(dāng)量，1. 82mmol，0. 25g)在氬 氣的惰性氣氛下溶于干燥的THF(5ml)。加入DBU(1當(dāng)量，1. 82mmol,0. 275ml)和煙醛(2當(dāng) 量，3. 65mmol,0. 342ml)并將反應(yīng)混合物加熱回流48小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去溶劑并 將粗殘余物通過硅膠快速色譜純化，用MeOH/DCM (0-2% MeOH的DCM溶液)洗脫，生成黃色 固體。將固體用EtOAc/異己烷研制，過濾并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 227。中間體A9(E) -3- (5-碘-吡啶-3-基)吡啶_2_基-丙烯酮將2-乙酰基吡啶(1當(dāng)量，0.83mmol，0. Ig)在氬氣的惰性氣氛下溶于干燥的 THF (3ml) ο 然后加入 DBU (1 當(dāng)量，0. 83mmol，0. 125ml)和 5-碘-吡啶-3-甲醛(1.5 當(dāng)量，
1.24mmol,0. 288g)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物滴加到水 (40ml)中，形成淺黃色沉淀物。將固體過濾，用水洗滌并在40°C下真空干燥得到標(biāo)題化合 物；[M+H]+ 337。中間體AlO(E) -3- (5-溴-吡啶-3-基)吡啶_2_基-丙烯酮
將2-乙酰基吡啶(1當(dāng)量，IOmmol，1.2g)在氬氣的惰性氣氛下溶于干燥的 THF (15ml)。緩慢加入 DBU (1 當(dāng)量，IOmmol，1. 5ml)和 5-溴-吡啶-3-甲醛(2 當(dāng)量，20mmol， 3. 7g)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將形成的懸浮液過濾，用THF(60ml)洗滌并在 40°C下真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 289/291。中間體All(E) -3- (5-溴-吡啶-3-基)(6-甲基-吡啶_2_基)-丙烯酮將2-乙?；?6-甲基吡啶(1當(dāng)量，0. 035mol,4. 73g)在氬氣的惰性氣氛下溶于干 燥的THF(40ml)。緩慢加入DBU(1當(dāng)量，0. 035mol,5. 27ml)和5-溴-3-甲酰基吡啶(1. 5當(dāng) 量，0.0537mol，10g)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。將形成的懸浮液過濾， 用THF(15ml)洗滌并在40°C下真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ 303/305。中間體A12(E) -3- (3-羥基-苯基)-1-吡啶_2_基-丙烯酮將2-乙?；拎?1當(dāng)量，2.47mmol，0.3g)在氬氣的惰性氣氛下溶于干燥的 THF(5ml) ο當(dāng)量，2. 47mmol，0. 373ml)和 3-羥基-苯甲醛(2 當(dāng)量，4. 95mmol， 0. 605g)的THF (5ml)溶液并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在60°C下加熱過夜。 冷卻至室溫后，真空除去溶劑并將形成的粗殘余物干法負(fù)載到硅膠上。通過快速色譜進(jìn)行 純化，用EtOAc/異己烷(0-20% EtOAc的異己烷溶液)洗脫并將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并并真空濃 縮。將得到的殘余物溶于MeOH，然后負(fù)載到SCX-2短柱上，用MeOH洗脫，然后用2M NH3的 MeOH溶液洗脫。將甲醇氨級(jí)分真空濃縮并真空干燥得到標(biāo)題化合物；[Μ+ΗΓ226。中間體 A13-A14這些化合物，即(E)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-吡啶_3_基-丙烯酮(中間體A13)和(E)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-3-吡啶_3_基-丙烯酮(中間體A14)按照與(中間體All)相類似的方法從適當(dāng)?shù)耐腿﹣碇频谩Ｖ虚g體A153- ((E) -3-氧代-3-吡啶_2_基-丙烯基)-芐腈3- ((E) -3-氧代-3-吡啶_2_基-丙烯基)-芐腈按照與(中間體A2)相類似的方 法從適當(dāng)?shù)耐腿﹣碇频?。中間體A16(E) -3- (5-溴-吡啶-3-基)-1- (1-甲基-IH-吡唑_3_基)-丙烯酮將1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)乙酮(1當(dāng)量，2.42mmol，0. 3g)在氬氣的惰性氣 氛下溶于干燥的THF(IOml)。然后加入DBU(1. 1當(dāng)量，2.66mmol，0.4ml)和5-溴煙醛(1.2 當(dāng)量，2.9mmol，0.539g)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將形成的懸浮液過濾，用乙醚 洗滌并在40°C下真空干燥得到標(biāo)題化合物；[M+H]+292/294。中間體 A17-A18這些化合物，即(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-酮(中間體A17)和(E)-I-(5-溴-吡啶-3-基)-5，5-二甲基-己-1-烯-3-酮(中間體 A18)按照與(E)-I-(5-溴-吡啶-3-基)-4_羥基_4_甲基-戊烯_3_酮(實(shí)施例2. 80 ；步驟1)相類似的方法通過用適當(dāng)?shù)耐?-羥基-3-甲基-丁 -2-酮來制得。中間體A19(E) -3- (5-溴-吡啶-3-基)(5-甲基-呋喃_2_基)-丙烯酮按照與(E)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中間體A2)相 類似的方法從適當(dāng)?shù)耐腿﹣碇频?。中間體Bl3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸將3-甲?；交鹚?1當(dāng)量，2mmol，0. 3g)的干燥DCM(7ml)溶液在氬氣的惰 性氣氛下用1-甲基-哌嗪(1.2當(dāng)量，2.4mmol，0. 266ml)處理，然后用乙酸(1.2當(dāng)量， 2. 4mmol,0. 14ml)和 NaBH(OAc) 3(1· 6 當(dāng)量，3. 2mmol,0. 678mg)處理并將形成的混合物在室 溫下攪拌3小時(shí)。通過加入水終止反應(yīng)，然后用DCM萃取。將有機(jī)萃取液真空濃縮并將粗 殘余物通過硅膠快速色譜純化,用Me0H/DCM(0-100% MeOH的DCM溶液)和2M NH3的MeOH 溶液洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并并真空濃縮得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ = 235。中間體 B2-B3這些化合物，即4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中間體B2)和4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基硼酸(中間體B3)按照與(中間體Bi)相類似的方法從適當(dāng)?shù)陌泛团鹚嶂频?。中間體B4(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-甲酮將4-羧基苯基硼酸頻哪醇酯(1.0當(dāng)量，2. Olmmol，500mg)和HATU(2.0當(dāng)量， 4. 02mmol，1.53g) —起在肽級(jí)DMF(IOmL)中混合。然后滴加三乙胺(1. 2當(dāng)量，2. 41mmol， 0. 34mL)并將形成的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌15分鐘。然后滴加異丙基哌嗪(1. 2當(dāng)量， 2. 41mmol,0. 35mL)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗 滌。將有機(jī)層用干燥劑MgSO4干燥，過濾并真空蒸除有機(jī)溶劑，在40°C下真空干燥得到標(biāo)題 化合物；[M+H]+ = 359。中間體 B5-B7這些化合物，即(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-甲酮(中間體B5)，[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼 雜環(huán)戊烷-2-基)_苯基]-甲酮(中間體B6)和2，6- 二甲基-4-[4- (4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯甲 ?；鵠-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體B7)按照與(中間體B4)相類似的方法從適當(dāng)?shù)陌泛团鹚醽碇频谩：铣杀疚乃龅膶?shí) 施例所需的其它硼酸和硼酸酯可按照與中間體B1-B7相類似的方法利用適當(dāng)?shù)目少徺I到 的起始化合物來制得。中間體 B8-B16
這些化合物，即(R)-4-((3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基硼酸(中間體B8)4- ((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)甲基)苯基硼酸(中間體B9)4-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中間體B10)3-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中間體Bll)4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基硼酸(中間體B12)(S)-4-((3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基硼酸(中間體B13)3- ((4-異丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中間體B14)4- ((4-甲基-d3-哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中間體B15)4_(哌嗪-1-基甲基)苯基硼酸(中間體B16)按照與3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_苯基硼酸(中間體Bi)相類似的方法從 適當(dāng)?shù)陌泛团鹚醽碇频谩Ｖ虚g體B17異噁唑-4-基硼酸將4-溴異噁唑(1當(dāng)量，0.676mmol，0. Ig)在氬氣的惰性氣氛下溶于干燥的 THF(3ml) 0然后加入硼酸三異丙酯(1.2當(dāng)量，0.811mmol，0. 18ml)并將反應(yīng)混合物冷卻 至-78°C。10分鐘后加入正丁基鋰(1. 2當(dāng)量，0. 81 lmmol，0. 324ml)并將反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用HCl (IM)終止反應(yīng)，蒸發(fā)溶劑以回收黃色固體，該黃色固體不 經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。中間體B181-(四氫-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-IH-吡唑步驟1 甲磺酸四氫_吡喃-4-基酷將四氫-吡喃-4-醇(1當(dāng)量，4.9mmol，0. 5g)在氬氣的惰性氣氛下溶于干燥的 DCM(IOml)。然后在0°C下加入NEt3(3當(dāng)量，14. 69mmol，2. 047ml)和甲磺酰氯(1. 1當(dāng)量， 5. 39mmol,0. 417ml)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用NaHCO3(1M，3ml) 終止反應(yīng)并用DCM萃取。將該有機(jī)部分用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮得 到標(biāo)題化合物。步驟2 4~溴-1-(四氫-吡喃-4-基)-IH-吡唑?qū)?-溴-IH-吡唑(1當(dāng)量，3.92mmol，0. 5g)在氮?dú)獾亩栊詺夥障氯苡诟稍锏?DMF(5ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至_10°C并滴加氫化鈉(1當(dāng)量，3. 92mmol,0. 157g)。在0°C下 15分鐘后，將反應(yīng)液升溫至室溫并在室溫下攪拌30分鐘。加入甲磺酸四氫_吡喃-4-基酯 (中間體B18，步驟1) (1當(dāng)量，3. 92mmol,0. 5g)的DMF(5ml)溶液并將反應(yīng)混合物在95°C下 攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在0°C下用水終止反應(yīng)并用DCM萃取。將該有機(jī)部分用水和鹽水 洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將形成的固體用MeOH研制，將固體過濾得到標(biāo)題化 合物；[M+H]+ 231/233。步驟3 :1_(四氫-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-IH-吡唑向4，4，4' ,4' ,5,5,5' ,5'-八甲基 _2，2' -二(1，3，2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊烷)
170(2 當(dāng)量，0. 433mmol, IlOmg)和乙酸鉀(3 當(dāng)量，0. 649mmol,63. 7mg)的干燥DME(Iml)溶液中 在氮?dú)獾亩栊詺夥障录尤?-溴-1-(四氫-吡喃-4-基)-1Η-吡唑3-甲氧基硼酸(中間 體 B18，步驟 2) (1 當(dāng)量，0. 216mmol,50mg)和 PdCl2dppf (0. 1 當(dāng)量，0. 021mmol, 17mg)。將反
應(yīng)混合物利用微波照射在90°c下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite 過濾并用EtOAc 洗滌。真空蒸除有機(jī)溶劑以得到標(biāo)題化合物，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。中間體 B19-B20:這些化合物，即1-異丙基-4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-吡 唑-1-基]-乙基}-哌嗪(中間體B19)4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-吡唑基]-哌 啶-1-甲酸叔丁酯(中間體B20)按照與1-(四氫-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-1Η-吡唑(中間體B18)相類似的方法從適當(dāng)?shù)拇贾频?。中間體B21[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯基]-(3，4，5_三甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮步驟1 :3,4,5-三甲基-哌嗪-1-甲酸芐基酷將3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸芐基酯(1當(dāng)量，2.04mmol，0. 5g)和甲醛(37%的吐0 溶液，5當(dāng)量，10. 07mmol，0.277ml)溶于MeOH(IOml)。在室溫下10分鐘后加入乙酸(5當(dāng) 量，10. 07mmol,0. 576ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(5當(dāng)量，10. 07mmol,2. 13g)并將反應(yīng)混合 物攪拌過夜。用5M HCl (15ml)終止反應(yīng)并真空蒸發(fā)溶劑。通過加入氫氧化鈉(4M)將殘余 物調(diào)節(jié)至PH 13并用EtOAc萃取。將該有機(jī)部分用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真 空濃縮得到標(biāo)題化合物。步驟2 :1,2,6-三甲基-哌嗪在氮?dú)獾亩栊詺夥障?，?，4，5_三甲基-哌嗪-1-甲酸芐基酯(1當(dāng)量，1.87mm0l， 0. 49g)溶于EtOH(20ml)并加入鈀碳(0. 1當(dāng)量，0. 187mmol,0. 2g)。將反應(yīng)液在室溫下在氫 氣氛下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite 過濾并真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物。步驟3:「4-(4,4,5,5-四甲基-「1,3,21 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯基]-(3， 4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-甲酮按照與(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán) 戊烷-2-基)_苯基]_甲酮(中間體B4)相類似的方法從適當(dāng)?shù)陌分频谩Ｖ虚g體 B22-B24這些化合物，即(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-甲酮(中間體B22)(4-甲基-d3-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-甲酮(中間體B23)(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-苯基]-甲酮(中間體B24)
按照與(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán) 戊烷-2-基)_苯基]_甲酮(中間體B4)相類似的方法從適當(dāng)?shù)陌分频?。中間體B25二甲基-{1-[3-(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯 基]-吡咯烷-3-基}-胺 步驟1 :「1_ (3-溴-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺將1-溴-3-碘苯(1 當(dāng)量，3. 53mmol，lg)、碘化亞銅(I) (0. 05 當(dāng)量，0. 177mmol， 0. 034g)和磷酸鉀(2當(dāng)量，7. 07mmol,1.51g)在氮?dú)獾亩栊詺夥障氯苡?-丙醇(15ml)。然 后加入N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(2當(dāng)量，7. 07mmol,0. 807g)和乙二醇(2當(dāng)量，7. 07mmol, 0. 394ml)并將反應(yīng)混合物在80°C下加熱過夜。將反應(yīng)混合物溶于EtOAc并用水洗滌。真 空蒸除有機(jī)溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(0-20% EtOAc的異己烷溶液)得到標(biāo)題化 合物；[M+H]+270/272。步驟2 二甲基-{1-[3-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)_苯基]-吡咯烷-3-基}-胺向4，4，4' ,4' ,5,5,5' ,5'-八甲基 _2，2' -二(1，3，2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊烷) (1. 2 當(dāng)量，0. 535mmol，136mg)和乙酸鉀(3 當(dāng)量，1. 337mmol，131mg)的干燥 DME (2ml)溶液 中在氮?dú)獾亩栊詺夥障录尤隱1- (3-溴-苯基)_吡咯烷-3-基]-二甲基-胺(中間體B25 ； 步驟 2) (1 當(dāng)量，0. 446mmol, 120mg)和 PdCl2dppf (0. 1 當(dāng)量，0. 021mmol, 17mg)。將反應(yīng)混合
物利用微波照射在90°c下加熱1小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物通過Celite :過濾并用EtOAc 洗滌。真空蒸除有機(jī)溶劑以得到標(biāo)題化合物，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。中間體B266-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)_3，4_ 二氫-IH-異喹 啉-2-甲酸叔丁酯將叔丁基-6-溴-3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-甲酸酯(1當(dāng)量，0. 320mmol, IOOmg)的 DME(2ml)懸浮液在N2氣氛下用干燥的乙酸鉀(2當(dāng)量，0. 640mmol，63mg)處理。將二 _(頻 哪醇基)二硼(1. 2 當(dāng)量，0. 384mmol，98mg)和 PdCl2 (dppf) · DCM(0. 04 當(dāng)量，0. 0128mmol， 9. 4mg)的混合物加入到懸浮液中并將形成的混合物利用微波照射在100°C下加熱1小時(shí)。 將混合物通過Celite (過濾材料)過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，該化合物不經(jīng)進(jìn)一 步純化即可使用；[M+H]+ = 360。中間體B275〃 -(3-氨基甲基-5-甲基-苯基硼酸將3-甲?；?5-甲基苯基硼酸(1當(dāng)量，3. 05mmol,0. 5g)的干燥DCM(5ml)溶液在 氬氣的惰性氣氛下用氨水溶液35% (1. 1當(dāng)量，3.35mmol，0. 185ml)處理，然后用乙酸(1. 1 當(dāng)量，3. 35mmol,0. 192ml)和 NaBH(OAc) 3(1. 2 當(dāng)量，3. 66mmol,0. 776mg)處理并將形成的混 合物在室溫下攪拌過夜。通過加入乙腈終止反應(yīng)并真空過濾。將濾液真空濃縮得到標(biāo)題化 合物，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。中間體 B28-B30:(R) -4- ((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中間體B28)4-((3，3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中間體B29)
172
4-((4-(叔丁氧基羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中間體B30)按照與3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_苯基硼酸(中間體Bi)相類似的方法從 適當(dāng)?shù)陌泛团鹚醽碇频?。中間體Cl:(E，Z)_P，P- 二苯基-N-(l-(吡啶_2_基)亞乙基)次膦酰胺將1-吡啶-2-基-乙酮肟(1當(dāng)量，5. 88mmol,0. 8g)和三乙胺(1. 2當(dāng)量， 7. 05mmol，0. 983ml)的DCM/乙醚(1 1，16ml)溶液在氮?dú)獾亩栊詺夥障略?40°C下冷卻 并用二苯基氯化膦(1當(dāng)量，5. 88mmol, 1. 27g)的DCM(2ml)溶液處理2分鐘。在_40°C下1 小時(shí)后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌4小時(shí)。將形成的懸浮液過濾并用DCM(IOml)洗 滌。蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物[M+H]+ 321。中間體Dl:1-異丙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪向碳酸銫(1當(dāng)量，0. 78mmol,0. 254g)的丙酮(3ml)懸浮液中加入3-溴丙-1-炔 (80%的甲苯溶液)(1當(dāng)量，0. 78mmol,0. Ig)，然后加入1_異丙基哌嗪(1當(dāng)量，0. 78mmol, 0.073ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將形成的懸浮液過濾并蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題 化合物；[M+H]+ 167。中間體D2:1-叔丁基-4-丙-2-炔基-哌嗪該化合物按照與1-異丙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(中間體Dl)相類似的方法從 適當(dāng)?shù)陌分频谩?br> 權(quán)利要求
游離或鹽或溶劑化物形式的式I化合物其中T1是4 至14 元雜環(huán)基團(tuán)或C4 C15 環(huán)烯基，它們均任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代R1、O R1、C3 C5 環(huán)烷基、C1 C8 烷硫基、鹵素、鹵代 C1 C8 烷基、氨基、C1 C8 烷基氨基、二(C1 C8 烷基)氨基、氰基、氧代、羥基、羧基和硝基；T2是4 至14 元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代R1、R2、R5、O R1、C1 C8 烷氧基羰基、C1 C8 烷硫基、鹵素、鹵代 C1 C8 烷基、氨基、C1 C8 烷基氨基、二(C1 C8 烷基)氨基、氰基、氧代、羥基、羧基和硝基；X選自CRc、N、O和S，條件是當(dāng)X是O或S時(shí)，Ra不存在；Ra和Rb彼此獨(dú)立地選自氫；OH；NHR10；在1、2或3個(gè)位置上任選地被R4取代的C1 C8 烷基；任選地在1或2個(gè)位置上被羥基、氨基、C1 C8 烷基、C1 C8 烷氧基、鹵素、氰基、氧代、羧基或硝基取代的C3 C10 環(huán)烷基和在1、2或3個(gè)位置上任選地被鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代、羧基、硝基或R5取代的C6 C15 芳基；或Ra和Rb與X一起形成3 、4 、5 或6 元環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被OH、鹵素、NR6R7或R1所取代；Rc選自H、OH、C1 C8 烷基和NHR10；R1是C1 C8 烷基、C2 C8 鏈烯基、C3 C8 環(huán)烷基或C2 C8 炔基，它們均任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代羥基、氰基、氨基、鹵素、R5、 C(＝O) R5、C1 C8 烷基氨基、二(C1 C8 烷基)氨基、C1 C8 烷酰基氨基、C1 C8 烷氧基、 C(＝O)NR6R7、 NH(C＝O) C1 C8 烷基和 SO2NR6R7；R2是C6 C15 芳基或C4 C15 環(huán)烯基，它們均任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵素、羥基、R1、R5、C1 C8 烷硫基、氰基、C(＝O)H、硝基、 O C6 C15 芳基、鹵代 C1 C8 烷基、 NR6R7、 C1 C8 烷基 NR6R7、 C1 C8 烷基 R5、任選地被NR6R7取代的 O R1、 O R5、 C(＝O) R5、 C(＝O)NR6R7、 C(＝O) O R1、 O C(＝O) R1、 SO2 NH2、 SO2 R1、 NH SO2 C1 C8 烷基、 C(＝O) NH R1、 C(＝O) NH R5、 SO2 C6 C15 芳基、 SO2 R5和 SO2NR6R7；R4是羥基、C1 C8 烷氧基、C1 C8 烷硫基、鹵素、鹵代 C1 C8 烷基、氰基、羧基、硝基、 N(H) C(＝NH) NH2、 N(H) SO2 R2、 R2、 C(＝O) R2、 C(＝O) R5、 O R2、 O R5、 N(H) R5、 N(H) R2、 NR6R7、 C(＝O) R1、 C(＝O) NH2、 SO2 R5、 C(＝O) O R1、 C(＝O) O R2、 C(＝O) O R5、 SO2 R2或 C(＝O) N(H) C1 C8 烷基 C(＝O) N(H) R2；或R4是4 至14 元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代羥基、鹵素、氧代、氰基、 NR6R7、羧基、硝基、 N(H)R1、 N(H) SO2 C1 C8 烷基、 N(H) C(＝O) C1 C4 烷基 R2、 C(＝O) NH2、 C(＝O) NR6R7、 C(＝O) N(H) C1 C8 烷基 R6、 C(＝O) R2、 C(＝O) R5、C1 C8 烷氧基、C1 C8 烷硫基、C3 C10 環(huán)烷基、 C(＝O) R1、鹵代 C1 C8 烷基、 R2、 C1 C8 烷基 R2、 R5、 SO2 C1 C8 烷基、 SO2 R2、 SO2 R5、 SO2NR6R7和任選地被羥基所取代的C1 C8 烷基；或R4是C6 C15 芳基，該基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代羥基、C1 C8 烷氧基、 O C6 C15 芳基和任選地被羥基取代的C1 C8 烷基；或R4是C3 C10 環(huán)烷基，該基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代羥基、 NR6R7、鹵素、氰基、羧基、硝基和C1 C8 烷基；R5是4 至14 元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氧代、鹵素、 NR6R7、氰基、羥基、羧基、硝基、 R1、C1 C8 烷氧基、C1 C8 烷硫基、鹵代 C1 C8 烷基、 C(＝O) NH2、 SO2 NH2、含2 8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)氧連接原子的醚基和含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子并且任選地被一個(gè)或多個(gè)C1 C6烷基所取代的4 至10 元雜環(huán)基團(tuán)；R6和R7彼此獨(dú)立地是氫、 R1、C6 C15 芳基、 C1 C8 烷基 C6 C15 芳基、R5或 C1 C8 烷基 R5；或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成4 至10 元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的另外的雜原子，其中該雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1 C6烷基所取代；R8和R9彼此獨(dú)立地是H、鹵素、OH、R1、O R1或CN；并且R10是H、R1、R2、R5、 SO2 R1、 C(＝O) C1 C4 烷基 R2、 C(＝O) NR6R7、 C(＝O) R2、 C(＝O) R5、 C(＝O) R1、 C1 C8 烷基 R2、 SO2 R1、 SO2 R2、 SO2 R5或 SO2NR6R7。FPA00001182127000011.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中T1是任選地被鹵素、O-R1或R1所取代的4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)； T2是4-至14-元N-雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被獨(dú)立地選自下列的取代基所取代#、 R2> R5>鹵素、C「C8-烷氧基、C「C8-烷氧基羰基和氰基； X是CRe、0或N，條件是當(dāng)X是0時(shí)，Ra不存在； Ra和Rb彼此獨(dú)立地選自氫； 任選地被R4所取代的C1-C8-烷基；和 C3-C10-環(huán)烷基；或Ra和Rb與X —起形成3-、4-、5_或6-元環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被 0H、鹵素、NR6R7或R1所取代； Rc 是 C1-C8-烷基、OH 或 NHRw ； R1是C1-C8-烷基或C3-C6-環(huán)烷基；R2是C6-Cltl-芳基，特別是苯基，其任選地被下列基團(tuán)所取代鹵素、-CH0、-R1、OR1、 R5、-C1-C4-烷基-R5、-C ( = 0) -R5、-SO2-NH2, -SO2-C1-C4-烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C (= 0) -NH-R1、-C ( = 0) -NH-R5或任選地被二(C1-C4-烷基)氨基所取代的C1-C4-烷基； R4 是羥基、-C ( = 0) -R5 或-SO2-R2 ；或R4是4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被下列基團(tuán)所取代羥基、鹵素、氰基、氨基、羧基、-N (H) -SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-Cltl-環(huán)烷基、-C ( = 0) -R1、 R2> -SO2-C1-C8-烷基、R5或任選地被羥基所取代的C1-C8-烷基；或R4是C6-C15-芳基，該基團(tuán)任選地被羥基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基或任選地被 羥基取代的C1-C8-烷基所取代；或R4是C3-Cltl-環(huán)烷基，該基團(tuán)被羥基、-NR6R7,鹵素或C1-C8-烷基所取代； R5是任選地被下列基團(tuán)所取代的4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)=C1-C4-烷基、含2-6個(gè)碳原子 和1個(gè)氧原子的醚基或NR6R7 ；R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或-R1 ； R8是H、鹵素、OH或Me ；并且 R9是氫。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是CRe或N。
4.前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中T1是任選地被鹵素、O-R1或R1所取代的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)； T2是5-或6-元N-雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被獨(dú)立地選自下列的取代基所取代=R1、R2、 R5>鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基和氰基；X是CRe或N ； Ra是氫或C1-C4-烷基；Rb是氫；任選地被R4所取代的C1-C4-烷基；或C3-C6-環(huán)烷基； RHR1是C1-C4-烷基或C3-C5-環(huán)烷基；R2是任選地被下列基團(tuán)所取代的苯基商素、CHO、R^O-AtC1-C4-烷基-R5、-C(= 0) -R5, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C4-烷基、-C( = 0) -NH-R1, -C( = 0) -NH-R5 或任選地 被二(C1-C4-烷基)氨基所取代的C1-C4-烷基； R4是羥基；或R4是4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被下列基團(tuán)所取代羥基、鹵素、氰 基、氨基、羧基、-N (H) -SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-Cltl-環(huán)烷基、-C ( = 0) -R1、 R2> -SO2-C1-C8-烷基、R5或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基；或R4是任選地被下列基團(tuán)所取代的苯基輕基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基或任選 地被羥基取代WC1-C8-烷基；或R4是被羥基、-NR6R7,鹵素或C1-C8-烷基取代的C3-C6-環(huán)烷基； R5是任選地被下列基團(tuán)所取代的4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)=C1-C4-烷基、含2-6個(gè)碳原子 和1個(gè)氧原子的醚基或NR6R7 ； R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或-R1 ；并 R8和R9都是氫。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，它是以下所定義的式X化合物 T1T2UCH,JCCWU,CH,ChUWXJ,CH,NOWU,CH,CH3H3C-
6.包含權(quán)利要求1至5中的任何一項(xiàng)所述的化合物和第二種活性劑的組合形式，其中 的第二種活性劑是抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、減充血?jiǎng)┗蜴?zhèn)咳藥。
7.用作藥物的權(quán)利要求1至5中的任何一項(xiàng)所述的化合物。
8.包含權(quán)利要求1至5中的任何一項(xiàng)所述的化合物作為活性成分并且包含可藥用賦形 劑的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1至5中的任何一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于治療由ALK-5受體或ALK-4 受體介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1至5中的任何一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于治療下列疾病的藥物中 的用途肺動(dòng)脈高壓、慢性腎臟疾病、急性腎臟疾病、創(chuàng)傷愈合、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腎臟 疾病、充血性心力衰竭、潰瘍、眼疾病、角膜創(chuàng)傷、糖尿病性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、阿爾茨 海默病、動(dòng)脈粥樣硬化、腹膜和皮下粘連、腎纖維化、肺纖維化、肝纖維化、乙型肝炎、丙型肝 炎、酒精誘發(fā)的肝炎、血色素沉著病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、再狹窄、腹膜后纖維化、腸系膜 纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕瘤、癌癥、骨功能異常、炎性病癥、皮膚瘢痕形成和光老化。
11.權(quán)利要求1至5中的任何一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物中 的用途。
12.權(quán)利要求1至5中的任何一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于治療肺纖維化或肝纖維化 的藥物中的用途。
13.制備權(quán)利要求1所定義的其中的X是N的式I化合物的方法，該方法包括(i)環(huán)化式(3)化合物以得到式(4)化合物 《3)其中Τ1、T2、Ra和Rb如權(quán)利要求1所定義；然后 ( )回收游離或鹽或溶劑化物形式的產(chǎn)物。
全文摘要
游離或鹽或溶劑化物形式的式(I)化合物可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病、肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化、肝纖維化、肌肉疾病和全身性骨骼病癥。還描述了含有該化合物的藥物組合物和制備該化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D401/14GK101918362SQ200980102000
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2009年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月11日
發(fā)明者C·勒布朗, C·阿德科克, K·施皮格爾, M·N·P·皮佩, N·J·施蒂夫爾, P·亨特, R·A·普爾茲, U·貝迪格 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司