專利名稱：光學(xué)活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥中間體的重要的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的工業(yè) 精制方法。
背景技術(shù)：
光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇是重要的醫(yī)藥中間體(專利文獻(xiàn)1)。光學(xué)活 性1-苯基乙醇類可通過對相應(yīng)的苯乙酮類進(jìn)行化學(xué)或生物學(xué)的不對稱還原來制造。然而， 僅以不對稱還原反應(yīng)難以滿足醫(yī)藥中間體所要求的光學(xué)純度，要想得到所期望的光學(xué)純度 則需要與利用產(chǎn)物的衍生、動力學(xué)拆分的精制組合。這樣的精制不僅會隨著工序數(shù)的增加 降低生產(chǎn)率，還會引起總收率降低、廢棄物增加。因此，在該領(lǐng)域中，如何以簡便的操作有效 地提高不對稱還原中得到的產(chǎn)物的光學(xué)純度是一重要課題。還沒有報(bào)導(dǎo)以簡便的操作有效地提高本發(fā)明中作為對象的光學(xué)活性1-(2_三氟 甲基苯基)乙醇的光學(xué)純度的精制方法。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了作為類似化合物的光學(xué)活性1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙醇的精制方 法(非專利文獻(xiàn)1)，但由于光學(xué)活性1-(3，5_雙三氟甲基苯基)乙醇自身的單純重結(jié)晶會 優(yōu)先析出外消旋體的晶體而無法有效地提高光學(xué)純度。因此，通過對與DAB C0(l，4-二氮 雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷)的絡(luò)合物[光學(xué)活性1-(3，5_雙三氟甲基苯基)乙醇DABCO = 2 1]進(jìn)行重結(jié)晶來提高光學(xué)純度。然而該方法要使用0.5當(dāng)量的較貴的DABC0，還需要 從重結(jié)晶后的絡(luò)合物中回收光學(xué)活性1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙醇。另外，本專利申請人自身還弄清，在光學(xué)活性1-(3_三氟甲基苯基)乙醇、光學(xué)活 性1-(4_三氟甲基苯基)乙醇中，化合物自身的單純重結(jié)晶也不能有效地提高光學(xué)純度。 其中，前者無法良好地析出晶體(參照表3的參考例3 6)，后者無法得到光學(xué)純度高的 1-(4_三氟甲基苯基)乙醇(參照表4的參考例7 10)。另一方面，本專利申請人已公開了本發(fā)明中作為對象的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基 苯基)乙醇的制造方法，即，使用光學(xué)活性1-苯乙胺對相應(yīng)的苯二甲酸半酯的外消旋體進(jìn) 行光學(xué)拆分的方法(專利文獻(xiàn)2)。專利文獻(xiàn)1 國際公開2007/030359號小冊子專利文獻(xiàn)2 日本特開2007-106702號公報(bào)非專利文獻(xiàn)1 =Tetrahedron :Asymmetry (英國)、2003 年、第 14 卷、ρ· 3581-3587

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，還未發(fā)現(xiàn)以簡便的操作有效地提高光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙 醇的光學(xué)純度的精制方法。因此，本發(fā)明的目的在于，提供光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基) 乙醇的工業(yè)精制方法。本發(fā)明人等立足于上述課題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過用脂肪族烴系的 溶劑使光學(xué)活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，從而優(yōu)先析出光學(xué)純的晶體，顯著提高了光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的光學(xué)純度。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，析出的晶體的化學(xué)純 度也極高，并且回收率也高。如上所述，已知在各種類似化合物中，化合物自身的單純重結(jié)晶無法有效地提高 光學(xué)純度。然而，本發(fā)明人等針對光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇意外地發(fā)現(xiàn)，通過使 用特定的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶可實(shí)現(xiàn)有利于大規(guī)模的、極高效的精制。尤其發(fā)現(xiàn)，通過使用脂肪族烴系的溶劑中的正庚烷可顯著提高重結(jié)晶的效率。另 外發(fā)現(xiàn)，通過使用相對于Ig光學(xué)活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇為2mL以上、IOmL以下的 脂肪族烴系的溶劑，可以高回收率地進(jìn)行大規(guī)模的精制。進(jìn)而還發(fā)現(xiàn)，在具有接近室溫的 熔點(diǎn)(光學(xué)純[100% ee(對映體過剩率)]的物質(zhì)在30°C 40°C的范圍內(nèi))的光學(xué)活性 1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的重結(jié)晶中，熟化溫度為-20°C以上、+10°C以下是足夠的，并且 弄清，通過采用該溫度條件可以在工業(yè)實(shí)施時(shí)大幅減輕冷卻設(shè)備的負(fù)擔(dān)。這樣發(fā)現(xiàn)了極為有用的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的工業(yè)精制方法，從 而得出了本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，提供一種光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的精制方法，該精制方 法包括用脂肪族烴系的溶劑對式[1]所示的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇進(jìn)行重
結(jié)晶， [式中、*表示不對稱碳]。 具體實(shí)施方案下面闡述本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比有利的地方。與非專利文獻(xiàn)1相比，不需要用于形成絡(luò)合物的添加劑，不需要從重結(jié)晶后的絡(luò) 合物中回收目標(biāo)產(chǎn)物的操作。相對于作為類似化合物的光學(xué)活性1-(3，5_雙三氟甲基苯基)乙醇、光學(xué)活性 1-(3_三氟甲基苯基)乙醇、光學(xué)活性1-(4_三氟甲基苯基)乙醇，本發(fā)明中作為對象的光 學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇可特別地通過使用脂肪族烴系的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶而精制 到極高的光學(xué)純度和化學(xué)純度。進(jìn)而，由于操作簡便，因此可通過與適宜的精制條件組合而 易于工業(yè)實(shí)施。與專利文獻(xiàn)2相比，不需要衍生工序、光學(xué)拆分劑。對本發(fā)明的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的精制方法進(jìn)行詳細(xì)說明。具體來說，可如下進(jìn)行重結(jié)晶。在重結(jié)晶溶劑中加入精制前的(光學(xué)純度較低)式[1]所示的光學(xué)活性1-(2-三 氟甲基苯基)乙醇，加熱溶解，降溫至熟化溫度。回收析出的晶體，去除重結(jié)晶溶劑，從而可 得到精制后的(光學(xué)純度極高)該乙醇。
4
式[1]所示的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的*表示不對稱碳，其立體化 學(xué)構(gòu)型可采用R構(gòu)型或S構(gòu)型。作為式[1]所示的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的光學(xué)純度，并沒有特別 限定，通常為50% ee以上，優(yōu)選為70% ee以上，特別更優(yōu)選為90% ee以上。其中，精制前的光學(xué)活性1- (2-三氟甲基苯基)乙醇的光學(xué)純度為90 % ee 98 % ee時(shí)，本發(fā)明的“使用脂肪族烴系的溶劑的重結(jié)晶”的效果特別顯著。將這樣的光學(xué)純度 的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇應(yīng)用于本發(fā)明的“使用脂肪族烴系的溶劑的重結(jié) 晶”時(shí)，可以簡便的操作，可顯著提高光學(xué)純度，且精制操作后的回收率也高，因此是特別優(yōu) 選的實(shí)施方案。當(dāng)然，也可進(jìn)一步精制高于98% ee的物質(zhì)，但使用精制前的光學(xué)純度高于 98% ee的物質(zhì)在工業(yè)上未必是容易的。作為這樣的式[1]所示的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的制造方法，并沒 有特別限定，作為代表性的一例，可用方案1所示的方法來制造(參照參考例1和2)。具 體來說，可通過如下來制造以乙酰丙酮鐵(III)為催化劑，使工業(yè)上可得到的2-(三氟甲 基)苯甲酰氯與甲基氯化鎂進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)換為2’ _(三氟甲基)苯乙酮[可參考 Tetrahedron Letters (英國),1987 年、第 28 卷、第 18 號、p. 2053-2056 而同樣地進(jìn)行]， 在醇系溶劑中，在將光學(xué)活性BINAP類和光學(xué)活性二胺類作為手性配位體的釕絡(luò)合物以 及堿的存在下，在氫氣氣氛下對該苯乙酮進(jìn)行不對稱還原。不對稱還原可采用Catalytic Asymmetric Synthesis、SecondEdition、2000、Wiley-VCH、Inc.所記載的各種方法。[化學(xué)式2]方案1 作為重結(jié)晶溶劑，可列舉出正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸 烷、正十一烷、正十二烷、石油醚等脂肪族烴系的溶劑。其中，優(yōu)選為正己烷、正庚烷和正辛 烷，特別更優(yōu)選為正庚烷。這些重結(jié)晶溶劑可單獨(dú)或組合使用。對于甲苯、混合二甲苯等芳 香族烴系的溶劑，二氯甲烷、叔丁基甲醚、丙酮、醋酸乙酯、乙腈、乙醇、水等脂肪族烴系以外 的溶劑，不能高效地析出晶體，無法以極高的光學(xué)純度和化學(xué)純度、進(jìn)而收率良好地進(jìn)行回 收(參照比較例)。尤其，可通過使用在脂肪族烴系的溶劑中的正庚烷來顯著提高重結(jié)晶的 效率。作為脂肪族烴系的溶劑的用量，相對于Ig精制前的式[1]所示的光學(xué)活性 1-(2-三氟甲基苯基)乙醇為ImL以上即可，優(yōu)選為2mL以上、20mL以下，更優(yōu)選為2mL以 上、12mL以下，特別更優(yōu)選為2mL以上、IOmL以下。無溶劑或低于ImL時(shí)，析出的晶體的流 動性低，過濾等回收操作變得困難。低于2mL時(shí)，可以沒有問題地進(jìn)行靜置析出，但未必能 良好地進(jìn)行攪拌析出。多于20mL時(shí)，回收率降低。在特別更優(yōu)選的范圍，S卩2mL以上、IOmL 以下，可良好地進(jìn)行有利于工業(yè)的攪拌析出，回收率也高。作為加熱溶解的溫度，并沒有特別限定，通常為重結(jié)晶溶劑的沸點(diǎn)以下，優(yōu)選為200C以上、50°C以下，特別更優(yōu)選為30°C以上、40°C以下。作為降溫速度，并沒有特別限定，通常為每小時(shí)200°C以下，優(yōu)選為150°C以下，特 別更優(yōu)選為100°C以下。作為熟化溫度，為_60°C以上、+15°C以下即可，優(yōu)選為-40°C以上、+10°C以下，特 別更優(yōu)選為-20°C以上、+10°C以下。低于_60°C時(shí)，在工業(yè)實(shí)施的情況下，冷卻設(shè)備的負(fù)擔(dān) 大。高于+15°C時(shí)，無法良好地析出晶體。低于-40°C時(shí)，光學(xué)純度顯示出些許降低的傾向。 高于+10°C時(shí)，回收率降低。在特別更優(yōu)選的范圍，即-20°C以上、+10°C以下，可在工業(yè)實(shí)施 的情況下大幅減輕冷卻設(shè)備的負(fù)擔(dān)。作為熟化時(shí)間，并沒有特別限定，通常為0. 1小時(shí)以上、24小時(shí)以下，由于根據(jù)采 用的精制條件而不同，因此優(yōu)選通過氣相色譜、液相色譜、NMR等分析手段對熟化中的溶液 中的殘留溶解量進(jìn)行測定，以晶體的析出量基本穩(wěn)定的時(shí)間點(diǎn)作為終點(diǎn)。在本重結(jié)晶中，可根據(jù)需要通過在降溫或熟化過程中加入晶種來更高效地析出晶 體。作為晶種的用量，并沒有特別限定，通常相對于Ig式[1]所示的光學(xué)活性 1-(2-三氟甲基苯基)乙醇為0. OOOlg以上，優(yōu)選為0.0002g以上、0. Ig以下，特別更優(yōu)選 為0. 0004g以上、0. 05g以下。作為回收操作，并沒有特別限定，通常可通過下述方法來收率良好地回收光學(xué)純 度極高的式[1]所示的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇將析出的晶體過濾，用不良溶 劑洗滌，將殘留的重結(jié)晶溶劑、洗滌液干燥(可根據(jù)需要使用預(yù)先冷卻了的過濾器、不良溶 劑，另外可在減壓下干燥)。在本發(fā)明的重結(jié)晶中，由于析出光學(xué)純的晶體，因此回收得到的 晶體的化學(xué)純度極高?；厥盏玫降木w可根據(jù)需要進(jìn)行活性碳處理、蒸餾，另外可通過反復(fù) 進(jìn)行重結(jié)晶而得到光學(xué)和化學(xué)上的純物質(zhì)。作為重結(jié)晶溶劑使用的脂肪族烴系的溶劑可通 過蒸餾濾洗液而收率良好地來回收，即使進(jìn)行再利用也可得到同樣的精制效率。通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明的實(shí)施方案，但本發(fā)明不限定于這些實(shí)施例。[參考例1]偶聯(lián)反應(yīng)(加料和反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行)在500mL四氫呋喃中，加入417g(2. OOmolU. OOeq)下述式[化學(xué)式3] 所示的2_(三氟甲基)苯甲酰氯和21.2g(0.06mOl、0.03eq)乙酰丙酮鐵(III)，在 冰冷下一邊將內(nèi)溫控制在9°C以下，一邊加入1. 14L(2. 39mol、l. 20eq)甲基氯化鎂的2. IOM 四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌一整夜。通過氣相色譜得到反應(yīng)終止液的轉(zhuǎn)換率為98%。在 反應(yīng)終止液中，在冰冷下加入670mL(0. 67mol、0. 34eq) IN鹽酸，在室溫下攪拌15分鐘，靜定 后分液，廢棄水層。在有機(jī)層中加入250mL(0. 50mol、0. 25eq) 2N氫氧化鈉水溶液，在室溫下 攪拌2小時(shí)20分鐘[將未反應(yīng)的2-(三氟甲基)苯甲酰氯水解]，進(jìn)而加入250mL 10%食 鹽水溶液，靜定后分液，回收有機(jī)層。用250mL甲苯萃取水層，靜定后分液(由于分液性稍差而進(jìn)行鈰硅石過濾(cerite filtration)，用IOOmL甲苯洗滌鈰硅石殘?jiān)?，回收有機(jī)層。 合并回收的有機(jī)層，通過19F-NMR(內(nèi)標(biāo)法)定量，結(jié)果含有299g(1.59mol、收率80%)下述 式[化學(xué)式4] 所示的2’_(三氟甲基)苯乙酮。將合并的有機(jī)層減壓濃縮，簡單蒸餾(沸點(diǎn)79 850C /減壓度1. 8kPa)，從而得到279g粗產(chǎn)物。收率為74%。氣相色譜純度為99. 2%。將 全部粗產(chǎn)物分餾(沸點(diǎn)82 85°C/減壓度1.8kPa)，從而回收得到251g精制品?；厥章?為90%。氣相色譜純度為99.7%?；厥盏玫降木破返脑O(shè)備數(shù)據(jù)如下所示。1H-匪 R[基準(zhǔn)物質(zhì)；(CH3)4Si,氘代溶劑；CDCl3], δ ppm ；2. 58(s,3H),7. 46 (Ar-H, 1H)，7. 58 (Ar-H, 2H)，7. 72 (Ar-H, 1H)。19F-NMR(基準(zhǔn)物質(zhì)；C6F6，氖代溶劑；CDCl3)，δ ppm ；103. 56(s，3F)。[參考例2]不對稱還原(加料在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行、在各加料階段反復(fù)進(jìn)行減壓脫 氣和利用氮?dú)獾膹?fù)壓)在IOOmL 脫水異丙醇中，加入 0. 09g(0. 08mmol、0. 00005eq)下述式[化學(xué)式5] 所示的具有手性配位體的釕絡(luò)合物{RuC12 [⑶-binap][⑶-daipen]}和 0. 50g(4. 46mmol、0. 003eq)叔丁氧基鉀，在50°C下攪拌1小時(shí)(制備手性催化劑溶液)。在不銹鋼(SUS)制耐壓反應(yīng)容器中，加入4. OOg(35. 6mmol、0. 022eq)叔丁氧基鉀、 300g(l. 59molU. OOeq)下述式[化學(xué)式6] 所示的2’-(三氟甲基)苯乙酮和1.50L脫水異丙醇，最后加入全部上述制備得到 的手性催化劑溶液，在氫氣氣氛(1. 8MPa)、40°C下攪拌一整夜。通過氣相色譜得到反應(yīng)終止 液的轉(zhuǎn)換率為100%。將反應(yīng)終止液減壓濃縮，將殘?jiān)苯雍唵握麴s(沸點(diǎn)77°C /減壓度 0. 8kPa)，從而得到273g下述式[化學(xué)式7] 所示的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇的粗產(chǎn)物。收率為90%。光學(xué)純度為 97. 4% ee(R體豐富)?；瘜W(xué)純度為96. 0%以上。1H-NMRt 基準(zhǔn)物質(zhì)；(CH3)4Si,氘代溶劑；CDCl3]，δ ppm;l. 49 (d，6. 4Hz，3H)， 1. 99 (br, 1H)，5· 33 (q, 6. 4Hz, 1Η)，7· 35-7. 84 (Ar-H, 4Η)。19F-NMR (基準(zhǔn)物質(zhì)；C6F6,氖代溶劑；CDCl3)，δ ppm ；103. 43(S，3F)。[實(shí)施例1] [實(shí)施例11]、[比較例1] [比較例15]以及[參考例3] [參 考例10]通過同樣的操作進(jìn)行。作為代表例，下面給出[實(shí)施例5]。光學(xué)活性1-(3-三氟 甲基苯基)乙醇和光學(xué)活性1-(4-三氟甲基苯基)乙醇也可用與光學(xué)活性1-(2_三氟甲基 苯基)乙醇同樣的方法來制造，另外各化合物的精制前的光學(xué)純度可通過在上述制造品中 以任意的比例混合光學(xué)純物質(zhì)或外消旋體來調(diào)整。[實(shí)施例5]重結(jié)晶精制在150mL正庚烷中，加入50g[光學(xué)純度95. 9% ee (R體豐富)、化學(xué)純度97. 7% ] 下述式[化學(xué)式S] 所示的光學(xué)活性1-(2_三氟甲基苯基)乙醇，在40°C下加熱溶解。一邊攪拌一邊 用30分鐘降溫至2°C，在該溫度下熟化1小時(shí)。將析出的晶體用預(yù)先冷卻的過濾器過濾，用 25mL冷正庚烷洗滌2次，減壓干燥，從而得到35. 6g下述式[化學(xué)式9]
OH
I *
8 3鄰二甲苯間二甲苯對二甲苯乙基苯其他(苯乙烯等)= 20 40 15 15 10。b未經(jīng)過均勻溶解狀態(tài)而單純凝固。由表2(比較例1 15)可知，將芳香族系的烴、非烴系有機(jī)溶劑用作重結(jié)晶溶劑 時(shí)，難以回收目標(biāo)產(chǎn)物，使用極少量的重結(jié)晶溶劑時(shí)(大量操作有困難)以及強(qiáng)冷卻時(shí)，雖 然可回收目標(biāo)產(chǎn)物，但回收率停留在低值。另外，以水為重結(jié)晶溶劑時(shí)，未經(jīng)過均勻溶解狀 態(tài)而凝固，光學(xué)純度的提高不充分。與此相比，表1 (實(shí)施例1 11)中，包括在比較溫和的條件下的重結(jié)晶精制在內(nèi)， 均實(shí)現(xiàn)了大幅提高光學(xué)純度、提高化學(xué)純度，回收率也顯示為高值。另外，與光學(xué)活性(S)-l_(3-三氟甲基苯基)乙醇的精制相關(guān)的[參考例3] [參考例6]的結(jié)果匯總于表3。[表 3]光學(xué)活性⑶-l-(3-三氟甲基苯基)乙醇的精制(參考例) 進(jìn)而，與光學(xué)活性(R)-l-(4_三氟甲基苯基)乙醇的精制相關(guān)的[參考例7] [參考例10]的結(jié)果匯總于表4。[表 4]光學(xué)活性(R)-I-(4-三氟甲基苯基)乙醇的精制(參考例) a將析出的晶體過濾但未能算出回收率。
權(quán)利要求
一種光學(xué)活性1 (2 三氟甲基苯基)乙醇的精制方法，該精制方法包括用脂肪族烴系的溶劑對式[1]所示的光學(xué)活性1 (2 三氟甲基苯基)乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，式中，*表示不對稱碳。FPA00001184015100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中脂肪族烴系的溶劑為選自僅由正戊烷、正己烷、環(huán) 己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正i^一烷、正十二烷、石油醚組成的組中的至少一種 溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中脂肪族烴系的溶劑為選自僅由正己 烷、正庚烷、正辛烷組成的組中的至少一種溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 權(quán)利要求3任一項(xiàng)所述的方法，其中脂肪族烴系的溶劑為正庚烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 權(quán)利要求4任一項(xiàng)所述的方法，其中脂肪族烴系的溶劑的用量相 對于Ig光學(xué)活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇為2mL以上、IOmL以下。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 權(quán)利要求5任一項(xiàng)所述的方法，其中重結(jié)晶的熟化溫度為-20°C 以上、+10°C以下。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 權(quán)利要求6任一項(xiàng)所述的方法，通過加入晶種來進(jìn)行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種光學(xué)活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制方法，該精制方法包括用脂肪族烴系的溶劑對式[1]所示的光學(xué)活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，式中，*表示不對稱碳。通過該方法，可顯著提高該乙醇的光學(xué)純度。
文檔編號C07C33/46GK101910101SQ20098010239
公開日2010年12月8日 申請日期2009年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月5日
發(fā)明者石井章央, 鶴田英之 申請人:中央硝子株式會社