專(zhuān)利名稱(chēng)：新的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式I的化合物，其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、包括R和 S異構(gòu)體在內(nèi)的立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。本發(fā)明還涉及合 成新的式I的化合物、其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體 藥物、代謝物、鹽或溶劑合物的方法。本發(fā)明還提供了包含式I的化合物的組合物以及治療 或預(yù)防一種或多種可通過(guò)抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)進(jìn)行調(diào)節(jié)或使之正?；牟r的方 法。
背景技術(shù)：
2型糖尿病是多層面的和復(fù)雜的代謝綜合征，其占全部糖尿病的90-95 %。這一病 癥迅速地成為全球的保健問(wèn)題，到2030年恐怕將要達(dá)到大流行的水平；全世界范圍內(nèi)的糖 尿病人數(shù)預(yù)計(jì)從2000年的1. 71億上升到2030年的3. 66億。預(yù)期這一增加在發(fā)展中國(guó)家 是最顯著的，糖尿病人數(shù)在發(fā)展中國(guó)家預(yù)計(jì)從8400萬(wàn)上升到2. 28億。2型糖尿病的病理生理學(xué)的關(guān)鍵部分包括作為對(duì)血漿葡萄糖升高而響應(yīng)的胰腺 β細(xì)胞功能受損，這最終導(dǎo)致胰島素分泌降低。2型糖尿病的早期缺陷是胰島素抵抗力，胰 島素抵抗力是對(duì)胰島素循環(huán)濃度的響應(yīng)性降低的一種狀態(tài)，并且通常在高血糖癥發(fā)病和糖 尿病臨床診斷之前存在數(shù)年。β細(xì)胞通過(guò)增加胰島素分泌來(lái)補(bǔ)償增加的胰島素抵抗力，最 終導(dǎo)致β細(xì)胞量降低。因此，血糖水平處于異常高的水平，這種狀態(tài)的長(zhǎng)期存在在這些患 者中導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問(wèn)題，包括肥胖癥、高血壓和異常脂血癥。不受控制的高血糖癥可以進(jìn) 一步導(dǎo)致諸如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的并發(fā)癥。葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌主要由腸促胰島素來(lái)促進(jìn)，主要是依賴(lài)于葡萄糖的促 胰島素肽(GIP)和胰高血糖素樣肽I(GLP-I) (7-36)得以促進(jìn)。這些腸肽響應(yīng)于營(yíng)養(yǎng)攝 取而從胃腸道被釋放，并通過(guò)加強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌來(lái)促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)同化作用。基于 GLP-I (7-36)的生理學(xué)特性，GLP-I (7-36)的作用可在2型糖尿病對(duì)象中降低血糖，從而具 有作為糖尿病長(zhǎng)期治療劑的強(qiáng)大潛力。其中為2型糖尿病患者輸注GLP-I的研究已在使空 腹和餐后血糖正常化方面都顯示了效力。然而，GLP-I (7-36)已顯示具有短的體內(nèi)半衰期 (約1.5分鐘)，因?yàn)槠浣?jīng)歷由二肽基肽酶(DPP-IV)引起的快速的N端(His-Ala)降解。 DPP-IV是絲氨酸肽酶的s9b家族的成員。二肽基肽酶IV (DPP-IV)，又稱(chēng)腺苷脫氨酶結(jié)合蛋 白(ADAbp)或CD26，是220-kD的同型二聚的2型跨膜糖蛋白，在多種上皮、內(nèi)皮和淋巴樣細(xì) 胞類(lèi)型的表面上被廣泛表達(dá)。DPP-IV通過(guò)從調(diào)節(jié)肽的N端裂解Xaa-Pro 二肽來(lái)調(diào)節(jié)多種的 生理學(xué)過(guò)程，所述調(diào)節(jié)肽包括許多的趨化因子、神經(jīng)肽和肽類(lèi)激素。GLP-I (7-36)被 DPP-IV 有效地降解為 GLP-I (9-36)，推測(cè)其起到 GLP-I (7-36) 的生理學(xué)拮抗劑的作用，并完全減少GLP-I (7-36)的活性。GLP-I在循環(huán)中的半衰期短 是其用作治療劑應(yīng)用的主要障礙。為了克服GLP-I的這一缺陷，DPP-IV抑制代表了用于 延長(zhǎng)GLP-I作用、引起血糖持續(xù)下降的有用的策略。臨床證據(jù)表明特異性DPP-IV抑制劑 在2型糖尿病中降低血糖水平。有利地是，因?yàn)槟c促胰島素只有在攝入食物時(shí)才由身體 產(chǎn)生，并且它們的作用是葡萄糖依賴(lài)性的，因此預(yù)期DPP-IV抑制不會(huì)在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間諸如在餐間增加胰島素水平而可能導(dǎo)致血糖過(guò)低事件。因此，預(yù)期對(duì)DPP-IV的抑制會(huì)增加 胰島素，而不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，低血糖是與使用其它的胰島素促泌劑有關(guān)的危險(xiǎn)的副作 用。如下所示的化合物是DPP-IV抑制劑，其已經(jīng)進(jìn)入后期的人臨床試驗(yàn)或者正在等待政 府批準(zhǔn)Merck的由式A表示的“西他列汀(Sitagliptin) ”是首個(gè)DPP-IV抑制劑，其已經(jīng) 以名稱(chēng)“加努維亞(Januvia) ” 上市(Expert Opinion, 2007, 7, 557 ；Current Topics in Medicinal Chemistry，2007，533)，式 B 表示 Novartis 的“維達(dá)列汀(Vildagliptin) ”，式 C 表示Bristol Myers Squibb的“沙格列汀(Saxagliptin) ”，式D表示Syrrx的“阿格列汀 (Alogliptin) ”，以及式 E 表示 Abbott 的 “ABT-279”。
本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了許多的DPP-IV抑制劑。例如，PCT公開(kāi)W0-199819998， W0-2000034241，W0-2006127530，美國(guó)專(zhuān)利 US 6，110，949，US 6，011，155，US 7，169，806 和 日本公開(kāi)JP-2005139107公開(kāi)了氰基吡咯烷類(lèi)作為DPP-IV抑制劑。PCT公開(kāi)W0-2004101514 公開(kāi)了具有DPP-IV抑制活性的氰基氟代吡咯烷類(lèi)。美國(guó)公開(kāi)US20006110949，US 20006107317和PCT公開(kāi)WO 199961431公開(kāi)了氰基噻唑烷類(lèi)作為DPP-IV抑制劑。氨基哌 啶衍生物已被公開(kāi)在例如PCT公開(kāi)W0-2006058064，W0-2006039325，W0-2006058064中。其 它是吡咯烷類(lèi)、噻唑烷類(lèi)、哌啶或吡啶衍生物(例如，參見(jiàn)W0-2006116157，W0-2005120494， W0-03084940, W0-2006062063, W0-2005042488)。還有其它的是黃嘌呤類(lèi)和嘌呤類(lèi)衍生物 (例如，參見(jiàn) PCT 公開(kāi) W0-2004018467, W0-2004018469)。基于β -氨基酸的DPP-IV抑制劑已公開(kāi)在例如W0-2004043940，W0-2005044195， W0-2006009886, W0-2006023750, W02006039325, W0-2003004498, W0-2005116029, W0-2005113510, W0-2006097175, W0-2005120494, W0-2005121131, W0-2005123685, W0-2005040095W0-2007063928, W0-2007054577, W0-2007053819, W0-2006081151,W0-2004085378 的 PCT 公開(kāi)，以及美國(guó)專(zhuān)利諸如 US 7，259，160，US 7，101，871 和 US 7，208，498 中。本發(fā)明涉及一類(lèi)使用新型雜環(huán)的基于β-氨基酸的DPP-IV抑制劑，其在結(jié)構(gòu)上與 任何的目前已知的DPP-IV抑制劑不相關(guān)聯(lián)。盡管在本領(lǐng)域中已經(jīng)描述可許多的DPP-IV抑制劑，然而，仍然需要新的、具有更 佳的半衰期、有利的效力、穩(wěn)定性、選擇性、更低的毒性和/或更好的藥效動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的 DPP-IV抑制劑。需要可以在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)增加循環(huán)GLP-I的量、從而導(dǎo)致對(duì)糖尿病相關(guān)并發(fā) 癥的更好控制的DPP-IV抑制劑。在這點(diǎn)上，本文提供了一類(lèi)新的DPP-IV抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物，其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、包括R和S異
構(gòu)體在內(nèi)的立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、它們的鹽或溶劑合物，其中
式IAr表示芳基，芳基可為苯基；其可進(jìn)一步是未被取代的或可任選地在任何可用位 置處被一個(gè)或多個(gè)選自但不限于以下的取代基取代鹵素，CN，羥基，NH2, Ch2烷基或CV12烷
氧基；R1 選自但不限于(CH2)nCONRaRb, (CH2)nCOORa, (CH2)nNRaRb, (CH2)nNRaCORb, (CH2) nC( = L) Ra(其中L是0或S)，(CH2)nORa(其中每個(gè)亞甲基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取 代)，-(CO)Ra, -(CO)NRaRb，氫，CV12 烷基，C2_12 烯基，C2_12 炔基，C1^12 鹵代烷基，C2_12 鹵代 烯基，C2_12商代炔基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基， (CH2)n-芳基，(CH2)n-雜芳基，其各自可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)選自但不 限于以下的取代基取代氫，鹵素，CN，C1^12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，Ch2烷氧基，Cp12鹵 代烷基，Cp12鹵代烷氧基，C2_12鹵代烯基，C2_12鹵代炔基，CV12烷基羰基，C1^12烷氧基羰基， 氧代,-ORa，-SRa，-NO2, -NRaRb, N(Ra) (CO)Rb, N(Ra) (CO)ORb, N(Ra) (CO) NRaRb, - (CO) Ra, - (CO) NRaRb，-O(CO)Ra, -O(CO) NRaRb，-COORa, C3_8 環(huán)烷基，S (O)mRa，SO2NRaRb ；環(huán)烷基，其可任選地在 任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；芳基，其可任選地在任何 可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或f ’的取代基取代；或雜環(huán)基，其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自K或f ’的取代基取代；R2和R3 —起表示單個(gè)的氧或硫原子，其通過(guò)雙鍵連接至二氮雜罩環(huán)；或者R1和R2 一起形成在二氮雜革環(huán)內(nèi)的雙鍵，并且R3表示基團(tuán)-NRaRb ；或者R1和R3與R1所連接的氮原 子一起形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其可另外包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自0、S和N的雜原子；形成的環(huán) 可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自K或f ’的取代基取代，并且R2表示氫或雙鍵；
20
R4和R5獨(dú)立地選自氫，鹵素，CN，Ch2烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，CH2烷氧基， CV12鹵代烷基，C1^12鹵代烷氧基，C2_12鹵代烯基，C2_12鹵代炔基，C1^12烷基羰基，C1^12烷氧基 羰基，-ORa，-SRa，-NO2, -NRaRb, N(Ra) (CO)Rb, N(Ra) (CO)ORb, N(Ra) (CO) NRaRb, - (CO) Ra, - (CO) NRaRb，-O(CO)Ra, -O(CO) NRaRb，-COORa, C3_8 環(huán)烷基，S (O)mRa，SO2NRaRb ；環(huán)烷基，其可任選地在 任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；芳基，其可任選地在任何 可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或f ’的取代基取代；或者雜環(huán)基，其可任選地在任何 可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自IT或IT’的取代基取代；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，CN，C1^12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，Ch2烷氧基， CV12鹵代烷基，C1^12鹵代烷氧基，C2_12鹵代烯基，C2_12鹵代炔基，C1^12烷基羰基，C1^12烷氧基 羰基，-ORa，-SRa，-NO2, -NRaRb, N(Ra) (CO)Rb, N(Ra) (CO)ORb, N(Ra) (CO) NRaRb, - (CO) Ra, - (CO) NRaRb，-O(CO) Ra, -O(CO) NRaRb，-COORa, C3_8 環(huán)烷基，S (O)mRa，SO2NRaRb，環(huán)烷基，其可任選地在 任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；芳基，其可任選地在任何 可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或f ’的取代基取代；或雜環(huán)基，其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自K或f ’的取代基取代；R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，CN，C1^12烷基，Ch2鹵代烷基，C1^12烷氧基，CH2鹵代烷氧 基，C2_12 鹵代烯基，Ch2 烷基羰基，CH2 烷氧基羰基，-ORa，-SRa，-CF3, -OCF3, -NO2, -NRaRb，N (Ra) (CO) Rb，N (Ra) (CO) 0Rb, N (Ra) (CO) NRaRb, - (CO) Ra，- (CO) NRaRb, -0 (CO) Ra，-0 (CO) NRaRb, -COORa, C3_6環(huán)烷基，S(O)mRa，SO2NRaRb;環(huán)烷基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地 選自Re或的取代基取代；芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自 Re或Re’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Re 或Re’的取代基取代；或雜環(huán)基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Re 或Re’的取代基取代；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫，Cp12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，Cp12鹵代烷基，C2_12鹵代烯 基，c2_12鹵代炔基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基，(CH2) n_芳基，(CH2)n-雜芳基；其各自可任選地被以下基團(tuán)取代商素，羥基，Ch2烷基，C2_12烯基， C2_12炔基，CV12燒氧基，CV12燒基羰基，CV12燒氧基羰基，C3_8環(huán)燒基，C^12商代燒基，C^12商 代烷氧基，c2_12商代烯基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，(CH2)n-芳基，(CH2)n-雜環(huán)基，(CH2)n-雜芳 基，(CH2)n-環(huán)烷基，氧代，-CN, -OR9，-NO2, -NR9R10, N(R9) (CO) R10, N(R9) (CO) 0R1。，N(R9) (CO) NR9R10, -C ( = L) R9 (其中 L 是 0 或 S)，- (CO) NR9R10, -0 (CO) R9，-0 (CO) NR9R10, -COOR9，-SR9，S (0) mR9，SO2NR9R10 ；SO3H, NHSO2R9, P (0) R9Riq ；或者Ra和Rb可與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán) 或雜芳基環(huán)，其可另外包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自0、S和N的雜原子，形成的環(huán)可任選地被一個(gè) 或多個(gè)選自以下的取代基取代氧，鹵素，Cp12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，CV12鹵代烷基，C2_12 鹵代烯基，C2_12商代炔基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基， (CH2)n-芳基，(CH2)n-雜芳基，CV12烷基羰基，CV12烷氧基羰基，氧代，CN, -OR9, -CF3, -OCF3, CH2CF3, CF2CF3, -NO2, -NR9R10, N(R9) (CO) R10, N(R9) (CO) OR10, N(R9) (CO) NR9R10, _C( = L) R9 (其中 L 是 0 或 S)，-(CO)NR9R10, -O(CO) C1-C12 烷基，-O(CO)NR9R10, -COOR9，-SR9，S(O)mR9, SO2NR9R10, -SO3H, -NH SO2R9, -P(O)R9R10 ；如此形成的環(huán)可進(jìn)一步與3_7元的不飽和或飽和的環(huán)稠合，其可包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自0、S或N的雜原子，所述稠合的環(huán)可任選地被一個(gè)或多 個(gè)取代基『或Re’取代；R?；騌。’獨(dú)立地選自但不限于氫，鹵素，Cp12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，Cp12鹵代烷 基，C2_12鹵代烯基，C2_12鹵代炔基，C1^12烷氧基，Ci_12鹵代烷氧基，c3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基， 雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基，(CH2)n-芳基，(CH2)n-雜芳基，Ch2烷基羰基，CH2 烷氧基羰基，CN, -OR9, -OCF3, -NO2, = NOR10, -NR9R10jN(Rs) (CO) R10,N(R9) (CO) OR10,N(R9) (CO) NR9R10, -C( = L)R9 (其中 L 是 0 或 S)，-(CO)NR9R10, -O(CO)R9, -O(CO)NR9R10, -COOR9，-SR9， S(O)mR9, SO2NR9R10 ；SO3H, NH SO2 R9, P(O)R9R10 ；R9和Riq獨(dú)立地選自氫，CV12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，Cp12鹵代烷基，C2_12鹵代 烯基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基，(CH2)n-芳基，(CH2) -雜芳基，其各自可任選地被以下基團(tuán)取代鹵素，羥基或CV6烷氧基；或者R9和Rki可一起 形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其可包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自0、S和N的雜原子，其可任選地被一個(gè)或 多個(gè)獨(dú)立地選自IT或IT’的取代基取代m是1或2 ；η 是 1、2、3 或 4;r 是 1、2、3 或 4。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備新的式I的化合物、其藥學(xué)可接受的互變異構(gòu)形 式、包括R和S異構(gòu)體在內(nèi)的立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物的方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了藥物組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)可接受的載體 組合的式I的化合物、其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、包括R和S異構(gòu)體在內(nèi)的立 體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面是式I的化合物用于預(yù)防、改善和/或治療一種或多種可通 過(guò)抑制DPP-IV進(jìn)行調(diào)節(jié)或使之正?；牟r/疾病/病癥的應(yīng)用。本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了使用本發(fā)明的式I的化合物或包含所述式I的化合物 的組合物來(lái)預(yù)防、改善和/或治療由DPP-IV介導(dǎo)的疾病/病癥的方法，包括對(duì)有需要的對(duì) 象施用所述式I的化合物或包含藥學(xué)有效量的所述式I的化合物的組合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面是式I的化合物在制備用于在有需要的對(duì)象中預(yù)防、改善和 /或治療由DPP-IV介導(dǎo)的一種或多種病況/疾病/病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涵蓋了式I的化合物的前體藥物和活性代謝物。本發(fā)明的其它方面將在隨后的說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行闡述，并且部分地從說(shuō)明書(shū)是顯而易 見(jiàn)的，或者可從本發(fā)明的實(shí)踐中被得知。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I的化合物，其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、包括R和S異
構(gòu)體在內(nèi)的立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物，其中
式 ·Ar表示芳基，芳基可為苯基；其可進(jìn)一步是未被取代的或可任選地在任何可用位 置處被一個(gè)或多個(gè)選自但不限于以下的取代基取代鹵素，CN，羥基，NH2, Ch2烷基或CV12烷
氧基；R1 選自但不限于(CH2)nCONRaRb, (CH2)nCOORa, (CH2)nNRaRb, (CH2)nNRaCORb, (CH2) nC( = L) Ra(其中L是0或S)，(CH2)nORa(其中每個(gè)亞甲基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取 代)，-(CO)Ra, -(CO)NRaRb，氫，CV12 烷基，C2_12 烯基，C2_12 炔基，C1^12 鹵代烷基，C2_12 鹵代 烯基，C2_12商代炔基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基， (CH2)n-芳基，(CH2)n-雜芳基，其各自可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)選自但不 限于以下的取代基取代氫，鹵素，CN，C1^12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，Ch2烷氧基，Cp12鹵 代烷基，Cp12鹵代烷氧基，C2_12鹵代烯基，C2_12鹵代炔基，CV12烷基羰基，C1^12烷氧基羰基， 氧代,-ORa，-SRa，-NO2, -NRaRb, N(Ra) (CO)Rb, N(Ra) (CO)ORb, N(Ra) (CO) NRaRb, - (CO) Ra, - (CO) NRaRb，-O(CO)Ra, -O(CO) NRaRb，-COORa, C3_8 環(huán)烷基，S (O)mRa，SO2NRaRb ；環(huán)烷基，其可任選地在 任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；芳基，其可任選地在任何 可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或f ’的取代基取代；或雜環(huán)基，其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自K或f ’的取代基取代；R2和R3 —起表示單個(gè)的氧或硫原子，其通過(guò)雙鍵連接至二氮雜罩環(huán)；或者R1和R2 一起形成在二氮雜簞環(huán)內(nèi)的雙鍵，并且R3表示基團(tuán)-NRaRb ；或者R1和R3與R1所連接的氮原 子一起形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其可另外包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自0、S和N的雜原子，所形成的 環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Re或Re'的取代基取代，并且R2表示氫或雙鍵；R4和R5獨(dú)立地選自氫，鹵素，CN，Ch2烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，CH2烷氧基， CV12鹵代烷基，C1^12鹵代烷氧基，C2_12鹵代烯基，C2_12鹵代炔基，C1^12烷基羰基，C1^12烷氧基 羰基，-ORa，-SRa，-NO2, -NRaRb, N(Ra) (CO)Rb, N(Ra) (CO)ORb, N(Ra) (CO) NRaRb, - (CO) Ra, - (CO) NRaRb，-O(CO)Ra, -O(CO) NRaRb，-COORa, C3_8 環(huán)烷基，S (O)mRa，SO2NRaRb ；環(huán)烷基，其可任選地在 任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；芳基，其可任選地在任何 可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或f ’的取代基取代；或雜環(huán)基，其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自K或f ’的取代基取代；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，CN，Ch2烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，CH2烷氧基， CV12鹵代烷基，C1^12鹵代烷氧基，C2_12鹵代烯基，C2_12鹵代炔基，C1^12烷基羰基，C1^12烷氧基 羰基，-ORa，-SRa，-NO2, -NRaRb, N(Ra) (CO)Rb, N(Ra) (C0)0Rb，N(Ra) (CO) NRaRb, - (CO) Ra, - (CO) NRaRb，-O(CO)Ra, -O(CO) NRaRb，-COORa, C3_8 環(huán)烷基，S (O)mRa，SO2NRaRb ；環(huán)烷基，其可任選地在 任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；芳基，其可任選地在任何
23可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自『或Re’的取代基取代；或雜環(huán)基其可任選地在任何可 用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自f或f ’的取代基取代；R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，CN，C1^12烷基，Ch2鹵代烷基，C1^12烷氧基，CH2鹵代烷氧 基，C2_12 鹵代烯基，Ch2 烷基羰基，CH2 烷氧基羰基，-ORa，-SRa，-CF3, -OCF3, -NO2, -NRaRb，N (Ra) (CO) Rb，N (Ra) (CO) ORb, N (Ra) (CO) NRaRb, - (CO) Ra，- (CO) NRaRb, -0 (CO) Ra，-0 (CO) NRaRb, -COORa, C3_6環(huán)烷基，S(O)mRa，SO2NRaRb;環(huán)烷基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地 選自Re或的取代基取代；芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自 Rc或f ’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Re 或Re’的取代基取代；或雜環(huán)基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Re 或Re’的取代基取代；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫，Cp12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，C^12鹵代烷基，C2_12鹵代烯 基，c2_12鹵代炔基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基，(CH2) n_芳基，(CH2)n-雜芳基；其各自可任選地被以下基團(tuán)取代商素，羥基，Ch2烷基，C2_12烯基， C2_12炔基，CV12燒氧基，CV12燒基羰基，CV12燒氧基羰基，C3_8環(huán)燒基，C^12商代燒基，C^12商 代烷氧基，c2_12商代烯基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，(CH2)n-芳基，(CH2)n-雜環(huán)基，(CH2)n-雜芳 基，(CH2)n-環(huán)烷基，氧代，-CN, -OR9，-NO2, -NR9R10, N(R9) (CO) R10, N(R9) (CO) 0R1。，N(R9) (CO) NR9R10, -C ( = L) R9 (其中 L 是 0 或 S)，- (CO) NR9R10, -0 (CO) R9，-0 (CO) NR9R10, -COOR9，-SR9，S (0) mR9，SO2NR9R10 ；SO3H, NHSO2R9, P (0) R9Riq ；或者Ra和Rb可與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán) 或雜芳基環(huán)，其可另外包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自0、S和N的雜原子，形成的環(huán)可任選地被一個(gè) 或多個(gè)選自以下的取代基取代氧，鹵素，Cp12烷基.C2_12烯基，C2_12炔基，CV12鹵代烷基，C2_12 鹵代烯基，C2_12商代炔基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基， (CH2)n-芳基，(CH2)n-雜芳基，CV12烷基羰基，CV12烷氧基羰基，氧代，CN, -OR9, -CF3, -OCF3, CH2CF3,CF2CF3,-NO2,-NR9R1 ，N(R9) (CO)R1 ，N(R9) (CO)OR1 ，N(R9) (CO)NR9R10,-C( = L)R9(其中 L 是 0 或 S)，- (CO) NR9R10, -0 (CO) C1-C12 烷基，-0 (CO) NR9R10, -COOR9，-SR9，S (0)mR9，SO2NR9R10, SO3H, NH SO2R9, P(O)R9R10 ；如此形成的環(huán)可進(jìn)一步與3_7元的不飽和或飽和的環(huán)稠合，其可 包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自0、S或N的雜原子，所述稠合的環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基IT 或Re’取代；R?；騌?！?dú)立地選自但不限于氫，鹵素，Cp12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，Cp12鹵代烷 基，C2_12鹵代烯基，C2_12鹵代炔基，C1^12烷氧基，Ci_12鹵代烷氧基，c3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基， 雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基，(CH2)n-芳基，(CH2)n-雜芳基，CH2烷基羰基，Ch2 烷氧基羰基，CN, -OR9, -OCF3, -NO2, = NOR10, -NR9R10jN(Rs) (CO) R10,N(R9) (CO) OR10,N(R9) (CO) NR9R10, -C( = L)R9 (其中 L 是 0 或 S)，-(CO)NR9R10, -O(CO)R9, -O(CO)NR9R10, -COOR9，-SR9， S(O)mR9, SO2NR9R10 ；SO3H, NH SO2R9, P (0) R9R10 ；R9和Riq獨(dú)立地選自氫，CV12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，Cp12鹵代烷基，C2_12鹵代 烯基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基，(CH2)n-芳基，(CH2) -雜芳基，其各自可任選地被以下基團(tuán)取代鹵素，羥基或Cp6烷氧基，或者R9和Rki可一起 形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其可包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自0、S和N的雜原子，其可任選地被一個(gè)或 多個(gè)獨(dú)立地選自Re或Re’的取代基取代
m 是 1 或 2 ；η 是 1、2、3 或 4;r 是 1、2、3 或 4。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了式Ia的化合物，其中 r、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定義如本文所述；其藥學(xué)可接受的衍生物、互 變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式Ib的化合物，其中 R2和R3 —起表示單個(gè)的氧或硫原子，其通過(guò)雙鍵連接至二氮雜 環(huán)JJinR1、! 4、 R5> R6> R7和R8的定義如本文所述；其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多 晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式Ic的化合物，其中 R1和R3與R1所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜環(huán)基環(huán)A，其任選地在任何可用位 置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R?；騌?！娜〈〈?；R2表示氫或雙鍵；r、Ar、R4、R5、R6、R7、 R8、Re和Re'的定義如本文所述；其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型 物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式Id的化合物，其中 R1和R3與R1所連接的氮原子一起形成5元的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)Α，其中X、Y和Z 獨(dú)立地選自Ν和-CH，環(huán)A任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Re或Re’的 取代基取代；R2表示雙鍵；r、Ar、R4、R5、R6、R7、R8、R。和R。’的定義如本文所述；其藥學(xué)可接受 的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式Ie的化合物，其中 環(huán)A任選地被Re取代；R2表示雙鍵；r、Ar、R4、R5、R6、R7、R8和Re的定義如本文所 述；其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或 溶劑合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式If的化合物，其中 環(huán)A任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Re或Re'的取代基取代；R2表示雙鍵；r、Ar、 R\R5,R6,R7,R8,Rc和的定義如本文所述；其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異 構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式Ig的化合物，其中
式Ig環(huán)A任選地被Re取代；R2表示雙鍵；r、Ar、R4、R5、R6、R7、R8和Re的定義如本文所 述；其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或 溶劑合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式Ih的化合物，其中 環(huán)A任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Re或Re’的取代基取代；R2表示雙鍵；r、Ar、 R\R5,R6,R7,R8,Rc和的定義如本文所述；其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異 構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。在本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar是未被取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立地選自氟 代、溴代和Ch2烷基的取代基取代的苯基。在本發(fā)明化合物的另外的實(shí)施方案中，Ar優(yōu)選選自2，4，5-三氟苯基，2_氟苯基， 3,4- 二氟苯基和2，5- 二氟苯基。在本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R8優(yōu)選選自氧，鹵素，CV12烷基，Cp12烷氧 基和Ch2烷氧基羰基。在本發(fā)明化合物的另外的實(shí)施方案中，R8更優(yōu)選選自氫，氟代，氯代和甲氧基。在本發(fā)明化合物的另外的實(shí)施方案中，R8優(yōu)選獨(dú)立地選自氫和氟代。在本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫，(CH2)nCONRaRb, -(CO) NRaRb, -(CO)Ra, (CH2)nCOORa, (CH2)nNRaRb, (CH2)nNCORa, (CH2)nC( = L)Ra(其中 L 是 0 或 S)， Ci-12 燒基，C2_12 烯基，C1^12鹵代烷基，C1^12鹵代烷氧基，c2_12鹵代烯基，c2_12烯基，c3_8環(huán)烷基， 雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基，(CH2)n-芳基，(CH2)n-雜芳基，其各自 是未被取代的或在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素，CN, CV12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，CV12烷氧基，Ch2鹵代烷基，C1^12鹵代烷氧基，C2_12鹵代烯基， C2_12 鹵代炔基，CV12 烷基羰基，C1^12 烷氧基羰基，氧代，-ORa, -SRa, -NO2, -NRaRb, -N(Ra) (CO) Rb，-N(Ra) (CO) ORb, -N(Ra) (CO) NRaRb, - (CO) Ra, - (CO) NRaRb, -O(CO)Ra, -0 (CO) NRaRb, -COORa, C3_8環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基。
(R8)1 式Ih
在本發(fā)明化合物的另外的實(shí)施方案中，R1優(yōu)選選自氧，CV12烷基，C2_12烯基，C2_12 炔基，Ch2鹵代烷基，C1^12鹵代烷氧基，C2_12鹵代烯基， 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig和式Ih的化合物， 其中環(huán)A被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的Re和Re’取代鹵素，C1^12烷基，C2_12烯基，C2_12炔 基，Cp12鹵代烷基，C2_12鹵代烯基，C2_12鹵代炔基，CV12烷氧基，CV12鹵代烷氧基，C3_8環(huán)烷基， 雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n-環(huán)烷基，(CH2)n-雜環(huán)基，(CH2)n-芳基，(CH2)n-雜芳基，C1^12烷基羰基，CV12 烷氧基羰基，-CN, -OR9，-OCF3, -NO2, = NOR10, -NR9R10, _N(R9) (CO)R10, _N(R9) (CO)OR10, -N(R9) (CO)NR9R10, -C ( = L) R9 (其中 L 是 0 或 S)，-(CO)NR9R10, -O(CO)R9, -O(CO) NR9R10, -COOR9，-SR9，-S (O)mR9, -SO2NR9R10, -SO3H, -NHSO2R9 和 P (0) R9Rici,其中 R9 和 R10 的定義 如本文所述； 在本發(fā)明的式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig和式Ih的化合物的另外的實(shí)施方案 中，環(huán)A優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的IT和IT’取代氫，CV12烷基，C2_12烯基，C2_12 炔基，c3_8 環(huán)烷基，苯基，-CH2F, -CHF2, -CF3, -C00H, -CONH2, -CH2-OCH3, COOCV6 烷基， 在本發(fā)明化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5獨(dú)立地選自氧，鹵素，CV12烷基，C2_12 烯基，C2_12炔基，Ci_12烷氧基，CV12鹵代烷基，CV12鹵代烷氧基，c2_12鹵代烯基，c2_12鹵代炔 基，-NO2,環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基，其各自是未被取代的或在任何可用位置處被一個(gè) 或多個(gè)獨(dú)立地選自Re或Re’的取代基取代。在本發(fā)明化合物的另外的實(shí)施方案中，R4和R5優(yōu)選都是氫。在本發(fā)明化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R6和R7獨(dú)立地選自氫，CV12烷基和Ch2烷 氧基，其各自是未被取代的或在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取 代鹵素，羥基，(V12烷氧基和芳基。在本發(fā)明化合物的另外的實(shí)施方案中，R6和R7優(yōu)選都是氫。關(guān)于上述的本發(fā)明化合物的說(shuō)明，適用以下定義。除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“烷基”、“烯基”和“炔基”可為直鏈或支鏈的，含1-12個(gè) 碳原子。這些基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)例如選自但不限于以下的取代基取代鹵素，羥
基，氧代，羧基，羧基烷基，疊氮基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)炔基，酰基，酰氧基，芳基， 雜環(huán)基和雜芳基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指由3到20碳原子個(gè)組成的環(huán)狀烷基，其具有單個(gè)的環(huán)或多個(gè) 稠合的環(huán)，例如，稠合系統(tǒng)或螺接系統(tǒng)，該系統(tǒng)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)烯鍵，除非定義另 有限制。這種環(huán)烷基包括例如單環(huán)結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基等，或 者包括多環(huán)結(jié)構(gòu)，例如金剛烷基和雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷，或包括與芳基團(tuán)稠合的環(huán)狀烷基，例 如1，2_ 二氫化茚等。環(huán)烷基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)例如選自但不限于以下的取代基取 代鹵素，羥基，氧代，羧基，羧基烷基，疊氮基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)炔基，?；?氧基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示基團(tuán)0-烷基，其中烷基的定義與上述相同。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指通過(guò)烷基部分連接的烷基_芳基(其中烷基的定義與上述相 同)并且所述的烷基部分包含1-6個(gè)碳原子并且芳基的定義如下文所述。芳烷基團(tuán)的實(shí)例 包括芐基等。本文的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指碳環(huán)的芳香族基團(tuán)，例如苯基或萘基環(huán)等，其任選被一個(gè) 或多個(gè)例如選自但不限于以下的取代基取代鹵素，羥基，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，烷氧 基，?；?，芳基氧基，CF3, COORd(其中Rd可以為氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，芳烷基，雜環(huán)基烷基 或雜芳基烷基)，氰基，硝基，羧基，雜環(huán)基，雜芳基，雜環(huán)基烷基或雜芳基烷基。芳基團(tuán)可任 選地與環(huán)烷基團(tuán)稠合，其中所述的環(huán)烷基團(tuán)可任選地包含選自0、N和S的雜原子。術(shù)語(yǔ)“芳基氧基”表示基團(tuán)0-芳基，其中芳基的定義如上所述。除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳環(huán)結(jié)構(gòu)或雙環(huán)芳基，其具有一個(gè)或多個(gè) 獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子并且任選地在任何可用位置處被選自但不限于以下的取代基 取代商素，羥基，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，酰基，羧基，芳基，烷氧基，芳烷基，氰基，硝基， 雜環(huán)基或雜芳基。雜芳基團(tuán)的實(shí)例包括聴唑基，咪唑基，吡咯基，1,2,3-三唑基，1，2，4-三 唑基，四唑基，噻唑基，卩惡.二唑基，苯并咪唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，噻吩基， 異噁唑基，三嗪基，呋喃基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基等。除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指環(huán)狀的、雙環(huán)的、或三環(huán)的環(huán)烷基團(tuán)，其是 完全或部分不飽和的，具有5-10個(gè)碳原子；具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子， 并且任選地與苯稠合或與5-6元的雜芳基稠合；所述環(huán)可任選地被取代，其中取代基選自 但不限于商素，羥基，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，?；?，羧基，芳基，烷氧基，芳烷基，氰基，硝 基，雜環(huán)基或雜芳基。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基， 二氫吡啶基，二氫異卩惡唑基，二氫苯并呋喃基，氮雜雙環(huán)己基，二氫茚基(dihydroindonyl)， 哌啶基或哌嗪基?！半s芳基烷基”是指通過(guò)烷基部分連接的烷基-雜芳基團(tuán)，其中烷基和雜芳基的定 義與上述相同?！半s環(huán)基烷基”是指通過(guò)烷基部分連接的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中烷基和雜環(huán)基的定 義與上述相同。鹵素是指氟代、氯代、溴代或碘代。術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”或“PG”是指處于被修飾的形式下，以在被保護(hù)的位置處不發(fā)生 不希望的副反應(yīng)的基團(tuán)。除非另作說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)保護(hù)基可用于例如羥基、氨基、羧基的 基團(tuán)，并且這種基團(tuán)的實(shí)例可參見(jiàn)T.W.Greene等人的〃 Protecting Groups in Organic Synthesis, 〃第三版，Wiley，New York，其作為參考并入本文。所用的羧基保護(hù)基、氨基 保護(hù)基或羥基保護(hù)基的種類(lèi)不是關(guān)鍵的，只要衍生化的部分對(duì)于隨后的反應(yīng)條件而言是穩(wěn) 定的并且可以在不破壞分子的其余部分的條件下被除去即可。適合的羥基和氨基的保護(hù)基 的實(shí)例包括但不限于三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，鄰-硝基芐氧基羰基，對(duì)_硝基芐 氧基羰基，叔丁基二苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，乙酰基，三氟乙酰基，芐氧基羰 基(CBz)，叔丁氧基羰基(Boc)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc) ,2,2, 2-三氯乙氧基羰基，烯丙基 氧基羰基等。適合的羧基保護(hù)基的實(shí)例是二苯甲基，鄰_硝基芐基，對(duì)_硝基芐基，2-萘基 甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，芐基，2,2,2-三氯乙基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷 基，叔丁基二苯基甲硅烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，苯甲酰甲基，對(duì)-甲氧基芐基，乙酰甲基，對(duì)-甲氧基苯基，4-吡啶基甲基，叔丁基等。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指當(dāng)被施用于對(duì)象來(lái)治療疾病時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)這種疾病的治 療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂㈦S著化合物、疾病及其嚴(yán)重程度、待治療對(duì)象的體重、身 體狀態(tài)和響應(yīng)以及其它因素的不同而異?！八帉W(xué)可接受的鹽”是指從藥學(xué)可接受的無(wú)毒的堿或酸(包括無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿以及 無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸)制備的鹽。本發(fā)明的化合物中存在有不對(duì)稱(chēng)中心。式I的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中 心，因此可表現(xiàn)出旋光異構(gòu)現(xiàn)象。所有的這些異構(gòu)體，包括對(duì)映體、非對(duì)映體和差向異構(gòu)體， 被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。而且，本發(fā)明包括作為單一異構(gòu)體(R和/或S)以及作為混合 物(包括外消旋物)的這種化合物。如果希望，可以分離所述化合物的外消旋混合物，從而 分離出單獨(dú)的對(duì)映體。所述分離可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行，諸如使化合物的外消旋 混合物與對(duì)映純的化合物偶聯(lián)以形成非對(duì)映混合物，然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法諸如分級(jí)結(jié)晶或色 譜法分離單獨(dú)的非對(duì)映體。具有特定的立體化學(xué)的起始材料可以是市售的，或者可通過(guò)本 文所述的方法制備并通過(guò)本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行拆分。式I顯示沒(méi)有任何優(yōu)選立體化學(xué)的化合物的結(jié)構(gòu)。式Ia顯示了在與β氨基酸的 氨基連接的碳原子處具有的立體化學(xué)，這些化合物是由β氨基酸制備的。這些非對(duì)映體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的那樣、通過(guò)適 當(dāng)?shù)男薷膩?lái)實(shí)現(xiàn)。某些式I的化合物還可作為互變異構(gòu)體存在，其具有伴隨一個(gè)或多個(gè)雙鍵移位引 起的不同的氫連接點(diǎn)。這些互變異構(gòu)體，無(wú)論是單獨(dú)還是作為混合物，也被認(rèn)為處于本發(fā)明 的范圍內(nèi)。本發(fā)明還涵蓋了式I的化合物的幾何異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明的特別有用的實(shí)例包括但不限于選自表1-5中的化合物本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了式Ib的化合物，其中所述化合物選自表1 表 1本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了式I e的化合物，其中所述化合物選自表2 表 2 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了式If的化合物，其中所述化合物選自表3 表 3
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了式Ig的化合物，其中所述化合物選自表4
表4 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了式Ih的化合物，其中所述化合物選自表5表 5
本發(fā)明的化合物可以從β-氨基酸中間體諸如其中Ar如本文所定義的式II的那 些β -氨基酸中間體以及雜環(huán)中間體諸如其中r、! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、! 7和R8如本文所定義 的式III的那些雜環(huán)中間體，使用標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)條件，然后進(jìn)行胺保護(hù)官能團(tuán)的脫保護(hù)來(lái)制 備。標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件的實(shí)例包括EDC [ 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺]/HOBT (1-羥 基苯并三唑)；DCC (雙環(huán)己基碳二亞胺)，DMAP (4-二甲基氨基吡啶)；HATU
；使用氯甲酸乙酯或氯 甲酸甲酯、在適合的溶劑諸如DMF、DCM、乙腈、甲苯、THF等或其混合物中并且在適合的堿諸 如NMM(N-甲基嗎啉)、DIPEA (N，N- 二異丙基乙胺、三乙基胺等的存在下的混合酐方法。用 于將胺保護(hù)部分脫保護(hù)的試劑的實(shí)例根據(jù)所用保護(hù)基性質(zhì)的不同而異。適合的氨基保護(hù)基 的實(shí)例包括但不限于乙酰基，三氟乙?；?，芐氧基羰基(CBz)，叔丁氧基羰基(Boc)，9-芴 基甲氧羰基(Fmoc)，2，2，2-三氯乙氧基羰基，烯丙基氧基羰基等。用于除去胺保護(hù)基的適 當(dāng)?shù)臈l件可由具有本領(lǐng)域公知常識(shí)的本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地進(jìn)行選擇。用于將胺保護(hù)部分 脫保護(hù)的試劑的實(shí)例包括但不限于使用以下條件酸性條件(三氟乙酸，鹽酸，磷酸，對(duì)甲 苯磺酸等)，堿性條件(哌啶等)或氫化條件(炭載鈀，或鉬等)。得到的化合物可以為游 離的胺或鹽的形式，根據(jù)保護(hù)基以及所用的相應(yīng)的脫保護(hù)試劑的性質(zhì)的不同而異。在脫保 護(hù)導(dǎo)致形成鹽的情況下，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A諸如三乙基胺、二乙基異丙基胺、碳酸氫鈉、 氫氧化鈉等處理所述鹽而容易地獲得相應(yīng)的胺。
由式II表示的對(duì)映純的β-氨基酸可以使用如Tetrahedron，1994，32，9517 ； Enantioselective Synthesis of β—Amino Acids, Ed. , ffiley-VCH, New York : 1997 ； Aldrichimica Acta, 1994,27 3 禾口 Angew Chem Int Ed Engl. 1981，20，798 中所述的方法 方便地合成。
特別地，3-氨基-4-(2，4，5_三氟-苯基)_丁酸可以根據(jù)專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2004069162 和J.Med Chem.，2005，48，141中報(bào)道的那樣被合成。式III的化合物可以容易地從其中r、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定義 的式IV的化合物，使用標(biāo)準(zhǔn)的脫保護(hù)試劑，通過(guò)胺保護(hù)基的脫保護(hù)而容易地制備。得到的 化合物可以為游離的胺或鹽的形式，根據(jù)保護(hù)基以及所用的相應(yīng)的脫保護(hù)試劑的性質(zhì)的不 同而異。用于將胺保護(hù)部分脫保護(hù)的試劑的實(shí)例包括但不限于以下條件的使用酸性條件 (三氟乙酸，鹽酸，磷酸，對(duì)甲苯磺酸等)，堿性條件(哌啶等)或氫化條件(炭載鈀或鉬等)。 得到的化合物可以為游離的胺或鹽的形式，根據(jù)保護(hù)基以及所用的相應(yīng)的脫保護(hù)試劑的性 質(zhì)的不同而異。在脫保護(hù)導(dǎo)致形成鹽的情況下，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A諸如三乙基胺、二乙基 異丙基胺、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等處理所述鹽而容易地獲得相應(yīng)的胺。
式IV 式IV的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的許多方法來(lái)容易地制備。一些用 于制備這種化合物的常用路線(xiàn)在路線(xiàn)1-11中進(jìn)行說(shuō)明。式IV的化合物通?？蓮钠渲衦、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定義的式V的化合物 來(lái)制備[參見(jiàn)=Synthesis, 2005，1881]。用于合成式V化合物的方便的途徑描述于路線(xiàn)1中。
式V 式V化合物的制備可以從適當(dāng)?shù)?-硝基芐基溴開(kāi)始，在堿諸如DIPEA、NMM、碳酸 鉀等以及溶劑諸如DMF、THF、乙腈等的存在下，2-硝基芐基溴與所需的氨基酸的酯偶聯(lián)，導(dǎo) 致形成其中r、R4、R5和R8如本文所定義的式VI的化合物。然后使用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，在式 VI的化合物的胺官能團(tuán)處進(jìn)行保護(hù)，得到式VII的化合物。然后通過(guò)在堿性條件下使酯部 分水解，將其中r、R4、R5和R8如本文所定義的式VII的化合物轉(zhuǎn)化為其中r、R4、R5和R8如 本文所定義的式VIII的化合物。堿性水解試劑的實(shí)例包括氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀 等，其可在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF/水、二氧雜環(huán)己烷/水或THF/MeOH/水中使用。然后借助于 為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的各種還原劑諸如在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┲T如活性炭載的鈀、鉬或釕上進(jìn)行氫化或借助于化學(xué)方法諸如與FeCl3或SnCl2/HCl或Fe/NH4C1或NiCl2/NaBH4或Fe/ HC1，將式VIII的硝基還原為相應(yīng)的其中r、R4、R5和R8如本文所定義的式IX的化合物中 的氨基。包含胺和羧酸官能團(tuán)的式IX的化合物然后在標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)條件下進(jìn)行環(huán)化，所述偶 聯(lián)條件例如使用EDC[1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺]/Η0ΒΤ(1-羥基苯并三 唑)或DCC (雙環(huán)己基碳二亞胺)、DMAP (4-二甲基氨基吡啶)或HATU
或者通過(guò)混合酐方法 (該方法使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，在適合的溶劑諸如DMF、DCM、乙腈、甲苯或THF等或 其混合物中并且在適合的堿諸如NMM(N-甲基嗎啉)、DIPEA(N，N-二異丙基乙基胺)或三乙 基胺的存在下)進(jìn)行，從而提供式V的化合物。
制備其中R4和R5如本文所定義的式XVII的化合物的方便的途徑描述于路線(xiàn)2中。式XVII的化合物可以從2-氨基-4，5_ 二氟苯甲酸開(kāi)始來(lái)制備，使用適當(dāng)?shù)倪€原 劑諸如氫化鋁鋰或硼烷二甲硫醚或混合酐/氫化硼鈉，在適合的溶劑諸如乙醚或THF或DCM
或其混合物中，將2-氨基-4，5- 二 護(hù)試劑諸如氯甲酸芐酯或二碳酸二氟苯甲酸還原，從而獲得式X的化合物。然后使用胺保 叔丁酯或芴基甲基氧基羰基氯(Fmoc-Cl)，在適合的溶劑諸如DCM或二氧雜環(huán)己烷或THF中將式X的化合物進(jìn)行保護(hù)，獲得式XI的化合物。然后 在標(biāo)準(zhǔn)的氯化條件下、使用亞硫酰氯或POCl3或PCl5將式XI的化合物氯化，獲得式XII的 化合物，使用適當(dāng)?shù)膲A諸如DIPEA或三乙基胺或碳酸鉀或碳酸銫或碳酸鈉等，在適當(dāng)?shù)娜?劑中，進(jìn)一步使式XII的化合物與被適當(dāng)保護(hù)的氨基酸偶聯(lián)，從而提供了其中R4和R5如本 文所定義的式XIII的化合物。然后使用與先前所用的用于保護(hù)式X化合物的保護(hù)基不同 的保護(hù)基，在式XIII的化合物的胺部分處再次進(jìn)行保護(hù)，形成其中R4和R5如本文所定義的 式XIV的化合物，該式XIV的化合物然后在堿性條件下水解，形成其中R4和R5如本文所定 義的式XV的化合物。堿性水解試劑的實(shí)例包括氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀等，其可在適 當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF/水、二氧雜環(huán)己烷/水或THF/MeOH/水中使用。在胺部分之一處對(duì)式XV 的化合物進(jìn)行選擇性脫保護(hù)，以提供其中R4和R5如本文所定義的式XVI的化合物，該式XVI 的化合物然后經(jīng)歷內(nèi)環(huán)化，從而形成式XVII的化合物。用于選擇性除去胺保護(hù)基之一的適 當(dāng)?shù)臈l件可以由具有本領(lǐng)域公知常識(shí)的本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)容易地進(jìn)行選擇。標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)化條 件的實(shí)例包括EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺]/HOBT (1-羥基苯并三唑)； DCC (雙環(huán)己基碳二亞胺)，DMAP (4- 二甲基氨基吡啶)；HATU
；使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯、在適 合的溶劑諸如DMF、DCM、乙腈、甲苯、THF等或其混合物中并且在適合的堿諸如NMM(N-甲基 嗎啉)、DIPEA (N, N- 二異丙基乙胺)、三乙基胺等的存在下的混合酐方法。
其中r、R4、R5、R8和Re如本文所定義的式XX的化合物可以如路線(xiàn)3所述從式V 的化合物制備。通過(guò)式V的化合物與Lawesson’ s試劑或五硫化二磷在適合的溶劑諸如甲苯、苯、二甲苯、二氧雜環(huán)己烷等或其混合物的存在下在適合的加熱條件下發(fā)生反應(yīng)，將式V 的化合物轉(zhuǎn)化為其中r、R4、R5和R8如本文所定義的式XVIII的化合物[參見(jiàn)J Org Chem, 1964，29，231]。然后式XVIII的化合物與其中Re如本文所定義的式XIX的化合物在加熱 條件下在適當(dāng)?shù)娜軇┲T如苯或甲苯或DMSO或其混合物中進(jìn)行反應(yīng)，以提供式XX的化合物 [參見(jiàn)專(zhuān)利申請(qǐng)WO 9620941中的報(bào)道]。
路線(xiàn)3式XIX的化合物是市售的或者可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)制備。制備這種化合物 的一個(gè)方便的途徑描述于路線(xiàn)4中。從市售的胼基甲酸叔丁酯開(kāi)始，使其與被適當(dāng)取代 的酸或酰氯在標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)條件下反應(yīng)，可以制備其中Re如本文所定義的式XXI的化合物， 然后在酸性條件下，諸如使用三氟乙酸或通過(guò)鼓入鹽酸氣或?qū)?甲苯磺酸等，將式XXI的 化合物脫保護(hù)，形成式XIX的化合物或其各自的鹽。標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件的實(shí)例包括EDC[1-乙 基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺]/HOBT(1-羥基苯并三唑)；DCC(雙環(huán)己基碳二亞 胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；HATU
；使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯、在適合的溶劑諸如DMF、DCM、乙 腈、甲苯、THF等或其混合物中并且在適合的堿諸如NMM(N-甲基嗎啉)、DIPEA(N，N- 二異丙 基乙胺)、三乙基胺等的存在下的混合酐方法。 其中Γ、ΙΤ^Π R8如本文所定義的式XXIX的化合物可以根據(jù)如路線(xiàn)5中所述的方法 來(lái)制備，從被適當(dāng)取代的2-硝基芐基溴開(kāi)始，使用疊氮化鈉在適合的溶劑如DMF或THF或 甲苯中在加熱條件下，將2-硝基芐基溴轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物，形成其中r和R8如本文所 定義的式XXII的化合物，然后在中性的還原條件下，使用三苯基膦在THF/水中將式XXII 的化合物還原，形成相應(yīng)的其中r和R8如本文所定義的式XXIII的胺。使用適合的保護(hù)基諸 如氯甲酸芐酯或二碳酸二叔丁酯或芴基甲基氧基羰基氯(Fmoc-Cl)在適合的溶劑諸如DCM 或二氧雜環(huán)己烷或THF中將式XXIII的化合物的胺官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)，以提供其中r和R8如 本文所定義的式XXIV的化合物。然后借助于為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的各種還原劑諸如 在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┲T如活性炭載的鈀、鉬或釕上進(jìn)行氫化或借助于化學(xué)方法諸如與FeCl3或 SnCl2HCl或Fe/NH4C1或NiCl2/NaBH4，式XXIV的化合物中的硝基團(tuán)還原為相應(yīng)的其中r和 R8如本文所定義的式XXV中的氨基團(tuán)。使用亞硝酸鈉，在乙酸/水的存在下，使式XXV的氨 基化合物進(jìn)一步經(jīng)歷重氮化反應(yīng)，然后與疊氮化鈉反應(yīng)，以提供其中r和R8如本文所定義 的式XXVI的化合物。然后使式XXVI的化合物與其中Re如本文所定義的式XXVII的溴丙 炔反應(yīng)，導(dǎo)致形成其中r、R8和Re如本文所定義的式XXVIII的化合物，該式XXVIII的化合 物當(dāng)在適合的溶劑如苯、甲苯、二甲苯等或其混合物中被加熱時(shí)，導(dǎo)致形成式XXIX的化合 物[參見(jiàn)0rg. Lett.，2008，10，1617]。不能購(gòu)得的式XXVII所示的被取代的溴丙炔可以由 本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)文獻(xiàn)中充分記載的方法來(lái)制備。這些方法的實(shí)例包括但不限于炔丙醇 與適當(dāng)?shù)柠u化物的Sonogoshira反應(yīng)，然后將醇轉(zhuǎn)化為溴化物[參見(jiàn)Tet Lett, 1975，50， 4467 J. Org Chem.，1993,58. 4716 ；WO 95/24400]。 其中r、R4、R5和R8如本文所定義的式XXXI的化合物可以根據(jù)如路線(xiàn)6中所述的方 法來(lái)制備，從式XVIII的化合物開(kāi)始，該式XVIII的化合物當(dāng)與2-氨基乙醇反應(yīng)時(shí)導(dǎo)致形 成其中r、R4、R5和R8如本文所定義的式XXX的化合物。然后使式XXX的化合物經(jīng)歷Swern 氧化，然后經(jīng)歷內(nèi)環(huán)化，以提供其中r、R4、R5和R8如本文所定義的式XXXI的化合物。[參 見(jiàn)WO 96/20941, WO 96/23790，EPl 183243]。
46 其中r、R4、R5和R8如本文所定義的式XXXIII的化合物可以根據(jù)如路線(xiàn)7中所述 的方法來(lái)制備。使用各種堿諸如氫化鈉、二異丙基氨基鋰、DBU、碳酸鉀和叔丁醇鉀，在適合 的溶劑如THF或DMF中，使式V的化合物(其中R6，R7 = H)與氯磷酸二乙酯反應(yīng)，以提供其 中r、R4、R5和R8如本文所定義的式XXXII的化合物。然后使用叔丁醇鉀作為堿，使用THF 作為溶劑，使式XXXII的化合物與異氰基乙酸乙酯反應(yīng)，以提供式XXXIII的化合物[參見(jiàn) J. Med. Chem.，2008，51，4370及其中所引用的文獻(xiàn)]。其中r、Ar、R4、R5、R8、Ra和Rb如本文所定義的式XXXVI的化合物可以根據(jù)如路線(xiàn) 8中所述的方法來(lái)制備。其中r、R4、R5和R8如本文所定義的式XXXIII的化合物在胺官能團(tuán)處進(jìn)行脫保護(hù)，然后在標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)條件下與式II的化合物偶聯(lián)，得到其中r、Ar、R4、R5和 R8如本文所定義的式XXXIV的化合物。標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件的實(shí)例包括EDC[1-乙基-3-(3-二甲 基氨基丙基)碳二亞胺]/HOBT (1-羥基苯并三唑)；DCC (雙環(huán)己基碳二亞胺)，DMAP (4-二 甲基氨基吡啶)；HATU
；使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯、在適合的溶劑諸如DMF、DCM、乙腈、甲苯、THF 等中或其混合物中并且在適合的堿諸如NMM(N-甲基嗎啉)、DIPEA(N，N- 二異丙基乙胺)、 三乙基胺等的存在下的混合酐方法。然后使用適當(dāng)?shù)膲A在堿性條件下將式XXXIV的化合物 水解，以提供其中r、Ar、R4、R5和R8如本文所定義的式XXXV的化合物，其進(jìn)一步與適當(dāng)?shù)陌?在標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)條件下偶聯(lián)，導(dǎo)致形成式XXXVI的化合物。堿性水解試劑的實(shí)例包括氫氧化 鈉，氫氧化鋰，甲醇鈉等，其可在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF/水、二氧雜環(huán)己烷/水或THF/MeOH/水 中使用。
其中r、R1、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定義的式XXXVII的化合物可以根據(jù)如路線(xiàn) 9中所述的方法從式V的化合物來(lái)制備。使用適當(dāng)?shù)柠u化物，在適合的堿如氫化鈉、碳酸鉀 或碳酸銫的存在下，在適合的極性溶劑諸如DMF、THF等或其混合物中，在式V的化合物的酰 胺位置處將式V的化合物進(jìn)行N-烷基化[參見(jiàn)US 20060148790和J. Med. Chem, 2007，50， 5564]。
路線(xiàn)9其中r、R4、R5、R6、R7、R8、Ra和Rb如本文所定義的式XXXIX的化合物可以根據(jù)如路 線(xiàn)10中所述的方法來(lái)制備。其中R1是CH2COOEt且r、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定義的式 XXXVII的化合物可以在堿性條件下水解以提供其中r、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定義的式 XXXVIII的化合物，式XXXVIII的化合物進(jìn)一步與多種胺在標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)條件下進(jìn)行偶聯(lián)，以 提供式XXXIX的化合物。堿性水解試劑的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鋰、甲醇鈉等，其可在 適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF/水、二氧雜環(huán)己烷/水或THF/MeOH/水中使用。標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件的實(shí)例包 括EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺]/HOBT(1-羥基苯并三唑)；DCC(雙環(huán) 己基碳二亞胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；HATU
；使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯、在適合的溶劑 諸如DMF、DCM、乙腈、甲苯、THF等中或其混合物中并且在適合的堿諸如NMM(N-甲基嗎啉)、 DIPEA (N, N- 二異丙基乙胺)、三乙基胺等的存在下的混合酐方法。
路線(xiàn)IO 如路線(xiàn)11所示，作為替代，式XXXIII的化合物可以通過(guò)堿性水解被轉(zhuǎn)化為其中r、 R4、R5和R8如本文所定義的式XXXX的化合物，然后與適當(dāng)?shù)陌放悸?lián)，導(dǎo)致形成其中r、R4、R5、 R8> Ra和Rb如本文所定義的式XXXXI的化合物。堿性水解試劑的實(shí)例包括氫氧化鈉，氫氧化鋰，甲醇鈉等，其可在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF/水、二氧雜環(huán)己烷/水或THF/MeOH/水中使用。 標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件的實(shí)例包括EDC[1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺]/Η0ΒΤ(1-羥 基苯并三唑)；DCC (雙環(huán)己基碳二亞胺)，DMAP (4-二甲基氨基吡啶)；HATU
；使用氯甲酸乙酯或氯 甲酸甲酯、在適合的溶劑諸如DMF、DCM、乙腈、甲苯、THF等中或其混合物中并且在適合的堿 諸如NMM(N-甲基嗎啉)、DIPEA(N，N- 二異丙基乙胺)、三乙基胺等的存在下的混合酐方法。
式 XXXiii式 xxxx
路線(xiàn)11使用如路線(xiàn)1-11中所述的方法來(lái)合成的所述新的雜環(huán)中間體的一些典型的實(shí)例 包括但不限于 可以理解，本文所指的結(jié)構(gòu)式I的化合物還意在包括藥學(xué)可接受的鹽，以及非藥 學(xué)可接受的鹽，所述非藥學(xué)可接受的鹽用作游離化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的前體或用在 其它的合成操作中。本發(fā)明的化合物可以藥學(xué)可接受的鹽的形式被施用。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接 受的鹽”是指從藥學(xué)可接受的無(wú)毒的堿或酸(包括無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿以及無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸) 制備的鹽。所述鹽可以在所述化合物的最終的分離和純化過(guò)程中制備，或者通過(guò)制成堿性 的或酸性的加成鹽而被單獨(dú)地制備。本發(fā)明的堿性化合物的典型的鹽可以通過(guò)使游離堿 形式的化合物與適合的酸反應(yīng)來(lái)制備，包括但不限于乙酸鹽，三氟乙酸鹽，己二酸鹽，檸檬 酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，苯磺酸鹽，丁酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡糖 酸(dif luconae)，半硫酸鹽，庚酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺 酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，三氯乙酸鹽，谷氨酸鹽，對(duì) 甲苯磺酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等。本發(fā)明的酸性化合物的典型的鹽可以通 過(guò)使游離酸形式的化合物與適合的堿反應(yīng)來(lái)制備，包括但不限于銨，鈣、鎂、鉀、鈉的鹽，伯 胺、仲胺和叔胺的鹽，被取代的胺的鹽，包括天然存在那些胺的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖 啡因、膽堿、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、賴(lài)氨酸、嗎啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、三乙基胺等的鹽。 可以使用包含羧酸(-C00H)或醇基團(tuán)的本發(fā)明的化合物，它們的藥學(xué)可接受的羧酸的酯諸 如甲酯、乙酯等，或醇的酰基衍生物諸如乙酸酯等。包含堿性氮原子的本發(fā)明的化合物可以 用烷基鹵化物、烷基硫酸酯等進(jìn)行季銨化。這種鹽允許制備水溶性的和油溶性的本發(fā)明的 化合物。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，游離堿或游離酸形式一般與它們各自的鹽形式在物理性質(zhì)方面，諸如 在極性溶劑中的溶解度方面多少有些不同，但是對(duì)于本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，所述鹽在其它方面與它們各自的游離形式是等同?！八帉W(xué)可接受的溶劑合物”是指與水形成的溶劑合物(即，水合物)或與藥學(xué)可接 受的溶劑例如乙醇等形成的溶劑合物。本發(fā)明還涵蓋了本發(fā)明化合物的“前體藥物”，其在體內(nèi)施用時(shí)經(jīng)歷由代謝過(guò)程所 引起的化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后變成活性的藥理學(xué)物質(zhì)。通常，這種前體藥物將是本發(fā)明化合物的官 能衍生物，其可容易地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。用于選擇和制備適合的前體藥物衍 生物的常規(guī)方法描述于例如"Targeted prodrug design to optimize drug delivery", AAPS PharmaSci (2000)，2 (1)，E6 中。本發(fā)明還涵蓋了本發(fā)明化合物的活性“代謝物”?；钚源x物是當(dāng)DPP-IV抑制劑 被代謝時(shí)產(chǎn)生的DPP-IV抑制劑的活性衍生物。構(gòu)成了本發(fā)明的一部分的通式I的化合物的多種“多晶型物”可通過(guò)式I的化合物 在不同的條件下進(jìn)行結(jié)晶來(lái)制備。例如，通過(guò)使用重結(jié)晶用的不同的常用溶劑或其混合物； 在不同溫度下的結(jié)晶；多種冷卻方式，在結(jié)晶過(guò)程中從極快的冷卻到非常緩慢的冷卻，加熱 或溶化化合物、然后逐漸冷卻或快速冷卻，也可獲得多晶型物。多晶型物的存在可以通過(guò)固 體探針核磁共振譜學(xué)、紅外光譜學(xué)、差示掃描量熱法、粉末X-射線(xiàn)衍射或其它的這類(lèi)技術(shù) 進(jìn)行確定。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含任選地與一種或多種藥學(xué)可接受的載體(包 括賦形劑和助劑)組合的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體 異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。所述藥物組合物可為本領(lǐng)域已知的任 何形式，諸如片劑，膠囊，粉劑，糖漿劑，溶液劑，混懸劑等，可以在適合的固體或液體載體或 稀釋劑中包含香料、甜味劑等，或者在適合的無(wú)菌的介質(zhì)中以形成可注射的溶液或混懸劑。 這種組合物一般包含任選地與藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或溶劑組合的活性化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以借助于本領(lǐng)域公知的方法來(lái)制備，所述方法為例如常規(guī) 混合、溶解、干法造粒、濕法造粒、造糖衣丸、磨光、乳化、囊封、截留、凍干過(guò)程或噴霧干燥。 本發(fā)明的所述化合物或包含所述化合物的藥物組合物可以任何藥學(xué)制劑的形式被施用。藥 學(xué)制劑將根據(jù)活性化合物的性質(zhì)及其給藥途徑的不同而異?？墒褂萌魏蔚慕o藥途徑，例如 經(jīng)口、經(jīng)頰、經(jīng)肺、局部、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))，經(jīng)皮，經(jīng)眼(眼用)，吸入，鼻 內(nèi)，經(jīng)粘膜，植入或直腸給藥。本發(fā)明的化合物優(yōu)選經(jīng)口、非腸道或局部給藥。在一實(shí)施方案中，要被并入到本發(fā)明的藥物組合物中的本發(fā)明的由式I表示的新 的化合物的量可以根據(jù)諸如例如以下的已知因素而在寬范圍內(nèi)變化待治療的病癥，病癥 的嚴(yán)重程度、患者的體重、劑型、所選的給藥途徑和每天的給藥次數(shù)。一般來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明藥 物組合物中的式I的化合物的量一般為約0. 01毫克到約5000毫克。在一個(gè)實(shí)施方案中， 包含式I的新的化合物的組合物的日劑量為約0.01毫克/千克有需要的對(duì)象的體重到約 100毫克/千克有需要的對(duì)象的體重，其可以作為單劑量或多劑量被給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的式I的新的化合物特別地可用于治療的疾病或病癥 具體是急性的并且要求短期但是輕度到中度治療的疾病或病癥，或者是一些慢性病況，這 些慢性病況可有利地對(duì)式I的新的化合物或包含該式I的新化合物的組合物有響應(yīng)或被式 I的新的化合物或包含該式I的新化合物的組合物所緩解。包含式I的新化合物的組合物 可用于預(yù)防性地或治療性目的，根據(jù)意在分別要預(yù)防或治療的病理學(xué)病況的不同而異。
本發(fā)明的DPP-IV抑制劑可用于預(yù)防、改善和/或治療2型糖尿病以及用于預(yù)防、 改善和/或治療通常伴隨2型糖尿病的多種病況。與2型糖尿病相關(guān)并因此可用DPP-IV抑 制劑的治療來(lái)進(jìn)行治療、控制、有時(shí)被預(yù)防的疾病、病癥和病況包括但不限于，例如，高血糖 癥和代謝綜合征或‘綜合征X’，包括葡萄糖耐量異常，胰島素抵抗力，代謝性酸中毒或酮癥， 食物攝入障礙，飽食病癥，肥胖癥，異常脂血癥(包括高脂血癥，高甘油三酯血癥，高膽固醇 血癥，低HDL水平，高LDL水平)，動(dòng)脈粥樣硬化及其30種后遺癥，與代謝失調(diào)有關(guān)的高血 壓。其它的炎性病況包括但不限于例如腸激惹疾病(IBS)，包括克隆病和潰瘍性結(jié)腸 炎的炎性腸病，胰腺炎，神經(jīng)變性疾病，視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病，卵巢雄激素過(guò)多癥(多囊 卵巢過(guò)度刺激綜合征)和其中胰島素抵抗力作為要素(component)的其它病癥。另外，本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防、改善和/或治療以下病癥傷口愈合，組織 缺血，白內(nèi)障，青光眼，增加的心血管風(fēng)險(xiǎn)，生長(zhǎng)激素不足，中性粒細(xì)胞減少，神經(jīng)元病癥，腫 瘤侵入和轉(zhuǎn)移，良性前列腺肥大(BPH)，齦炎，骨質(zhì)疏松癥，精子活力/男性避孕，疼痛，神經(jīng) 性疼痛，類(lèi)風(fēng)濕性疼痛，骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，粉刺，皮膚病(例如色素沉著障礙或銀屑病)，焦 慮癥，厭食癥，癲癇癥，男性和女性性機(jī)能障礙，重度抑郁癥，帕金森病，偏頭痛，骨關(guān)節(jié)炎， 免疫抑制，HIV感染，血細(xì)胞生成，貧血癥和表現(xiàn)為多種代謝病癥、神經(jīng)病癥、抗炎病癥和自 身免疫病癥的其它病況，包括，例如可通過(guò)DPP IV的抑制得以被預(yù)防或治療的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎，病毒，癌和胃腸機(jī)能紊亂。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物在制備用于在有需要的對(duì)象中預(yù)防、改 善和/或治療由DPP-IV介導(dǎo)的一種或多種病況/疾病/病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了在有需要的對(duì)象中預(yù)防、改善和/或治療一種或 多種由DPP-IV介導(dǎo)的病況/疾病/病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的式I的化合 物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含新的式I的化合物的劑型組合物在治 療一種或多種由DPP-IV介導(dǎo)的病況/疾病/病癥中的應(yīng)用，包括對(duì)有需要的對(duì)象施用藥學(xué) 有效量的所述組合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與另外的疾病調(diào)節(jié)藥物組合用在上述疾 病、病癥和病況的治療中?？蓪⒈景l(fā)明的化合物與一種或多種其它的藥物組合使用，用于治 療、預(yù)防、抑制或改善適用式I的化合物或其它藥物的疾病或病況，其中藥物在一起的組合 比任一種單獨(dú)的化合物更安全或更有效。適于與本發(fā)明化合物組合的其它治療劑包括但不限于可用于治療上述病癥的已 知的治療劑，包括抗糖尿病藥物；抗高血糖藥物；降血脂藥物/降脂藥物；抗肥胖癥藥物； 抗高血壓藥物，抗TNF藥物或增加c-AMP的藥物以及食欲抑制劑?？膳c本發(fā)明的化合物組合使用的適合的抗糖尿病藥物的實(shí)例包括但不限于(a) 其它的DPP-IV抑制劑，諸如西他列汀(Merck)，維達(dá)列汀(Novartis) ； (b)胰島素敏化劑， 包括(i)PPARY激動(dòng)劑，諸如格列酮類(lèi)(例如吡格列酮，羅格列酮等)和其它的PPAR配體， 包括PPARa/Y雙重激動(dòng)劑和PPAR α激動(dòng)劑，諸如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊，氯貝丁酯， 非諾貝特和苯扎貝特，(ii)雙胍類(lèi)，諸如二甲雙胍和苯乙雙胍，和(iii)蛋白質(zhì)酪氨酸磷 酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑；(c)胰島素或胰島素模擬物；(d)磺酰脲類(lèi)和其它的胰島素促泌劑，諸如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，和格列奈類(lèi)(meghtinides)，諸如瑞格 列奈；(e) α _葡糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖和米格列醇)；(f)高血糖素受體拮抗劑；(g) GLP-I、GLP-I模擬物，諸如exendin-4或胰淀素和GLP-I受體激動(dòng)劑；(h)GIP和GIP模擬 物；⑴PACAP、PACAP模擬物，和PACAP受體激動(dòng)劑；(j) AMPK活化劑；(k) 11 β -HSD抑制劑； (l)SGLT-2抑制劑；(m)葡糖-6-磷酸，果糖-1，6-二磷酸，糖原磷酸化酶，氨基肽酶-N或丙 酮酸鹽脫氫酶的抑制劑；(η)葡糖激酶活化劑(GKA)。相信式I的化合物與至少一種或多種其它的抗糖尿病藥物的組合使用提供的抗 高血脂效果大于這些藥物各自單獨(dú)可能獲得效果或者大于由這些藥物所產(chǎn)生的組成的相 加合的抗血脂效果?？膳c本發(fā)明的化合物組合使用的適合的降血脂藥物、降脂藥物的實(shí)例包括但不限 于(a)降膽固醇藥物，諸如(i) HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西 立伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，伊伐他汀和瑞舒伐他汀，和其它的他汀類(lèi))，( )多價(jià)螯 合劑(考來(lái)烯胺，考來(lái)替泊和交聯(lián)的右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇，煙酸 或其鹽，(iv)本文所定義的PPAR激動(dòng)劑，(vi)膽固醇吸收抑制劑，諸如谷甾醇和依澤 替米貝，(vii)?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，諸如阿伐麥布，和(viii)抗氧化劑， 諸如普羅布考；(b)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(c)升高HDL的化合物諸如CETP抑制劑； (d)脂氧合酶抑制劑；(e)ACAT抑制劑諸如阿伐麥布；(f)苯氧酸衍生物；(g)MTP抑制劑。用于與本發(fā)明的化合物組合使用的適合的抗肥胖癥化合物的實(shí)例包括但不限于 (a)芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奧利司他等；(b)神經(jīng)肽Yl或Y5拮抗劑；(c) CB-I受體反向激動(dòng)劑和拮抗劑；(d) β 3腎上腺素能受體激動(dòng)劑；(e)黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng) 劑，特別是黑素皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑；(f)饑餓素(ghrelin)拮抗劑；(g)黑色素濃集激素 (MCH)受體拮抗劑?？膳c本發(fā)明的化合物組合使用的適合的抗高血壓藥物的實(shí)例包括但不限于(a) 血管肽酶抑制劑如中性肽鏈內(nèi)切酶(Mprilysin)抑制劑和/或ACE抑制劑或雙重NEP/ACE 抑制劑(依那普利，賴(lài)諾普利，卡托普利，喹那普利，群多普利)；(b) β阻斷劑和鈣通道阻斷 劑；(c)A-II受體阻斷劑(洛沙坦，坎地沙坦，厄貝沙坦，纈沙坦，替米沙坦，依普羅沙坦)； (d)腎素抑制劑，如阿利吉侖(aliskiren).用于與本發(fā)明的化合物組合使用的適合的抗炎藥的實(shí)例包括但不限于阿司匹林， 非甾體抗炎藥，糖皮質(zhì)激素，柳氮磺胺吡啶和選擇性性環(huán)加氧酶_2抑制劑。
實(shí)施例將結(jié)合以下的實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地描述本發(fā)明，這些實(shí)施例只是用于說(shuō)明性的目 的，因此不應(yīng)看作是對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。全部的起始材料是市售的或者可以根據(jù)有 機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備。必要時(shí)，溶劑在用前通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行干 燥(Perrin, D. D. ；Armarego, W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals, Pergamon Press =Oxford, 1988) 質(zhì)譜(MS)使用 Applied biosystem 4000 Q TRAP 通過(guò)電子噴霧離 子化(ESI) eV被獲得。1H NMR在Bruker 400MHz Avance IINMR波譜儀上記錄?；瘜W(xué)位移 以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的TMS以百萬(wàn)分之一(ppm)表示的δ δ值來(lái)報(bào)道。所有的偶合常數(shù)(J) 值都是以Hz表示的。
縮寫(xiě)以下的縮寫(xiě)在實(shí)施例中和本文的其它地方被使用 實(shí)施例1 制備4-[(R)_3-氨基-4-(2，4，5_三氟苯基)_ 丁酰基]-1，3，4，5-四 氫-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-2-酮的三氟乙酸鹽
步驟1 制備(2-硝基芐基氨基)_乙酸甲酯在氮?dú)鈿夥障拢?-硝基芐基溴(1. Og, 4. 63mmol)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(868mg， 6. 94mmol)在無(wú)水DMF(IOmL)中的溶液中加入DIPEA(2. 42mL，13. 89mmol)。將反應(yīng)混合物 在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入水(50mL)。將粗產(chǎn)物用 乙酸乙酯(20mL)提取。水層用乙酸乙酯洗滌(2X10mL)。合并的有機(jī)提取物用Na2SO4干 燥，并真空除去溶劑，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純(硅膠，1 9 EtOAc 石油醚)化， 得到純的(2-硝基芐基氨基)-乙酸甲酯(765mg，73% )，為粘稠的油狀物。ESIMS(m/z) 224. 7(M+1)步驟2 制備[叔丁氧基羰基-(2-硝基芐基)_氨基]_乙酸甲酯向(2-硝基芐基氨基)-乙酸甲酯(760mg，3. 39mmol)在無(wú)水DCM(20mL)中的溶液 中加入二碳酸二叔丁酯(1. Ilg,5. OSmmol)并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完 成后，真空除去溶劑，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，2 8 EtOAc 石油醚)， 得到純的[叔丁氧基羰基-(2-硝基芐基)-氨基]-乙酸甲酯(850mg，77%)，為粘稠的油 狀物。ESIMS (m/z) 346. 8 (M+Na)，325. 1 (M+1)步驟3 制備[(2-氨基-芐基)_叔丁氧基羰基_氨基]-乙酸甲酯在氮?dú)鈿夥障?，向[叔丁氧基羰基-(2-硝基芐基)_氨基]-乙酸甲酯(845mg， 2. 61mmol)在Me0H(15mL)中的溶液中加入10% Pd/C(84. 5mg，10重量％ )。將反應(yīng)混合物 抽成真空，然后使用氫氣球裝載氫氣氫化3小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物 抽成真空并使其處于氮?dú)鈿夥障拢缓筮^(guò)濾通過(guò)賽力特硅藻土床，用MeOH(IOmL)洗滌。將 濾液真空濃縮，得到[(2-氨基-芐基)_叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸甲酯(660mg，86%)， 為黃色油狀物，其無(wú)需更進(jìn)一步的純化即可用于下一步。ESIMS (m/z) 295. 4(M+1)步驟4 制備2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l,4] 二氮雜罩_4_甲酸叔丁酯向[(2-氨基-芐基)_叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸甲酯(640mg，2. 18mmol)在甲苯 (30mL)中的溶液中加入H0BT(177mg，1.31mmOl)。將反應(yīng)混合物在100°C加熱24小時(shí)。通 過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，真空除去溶劑，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，7 13 EtOAc 石油醚)，得到純的2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革_4_甲酸叔 丁酯(350mg，61% )，為固體。ESIMS(m/z) 263. 3(M+1)步驟5 制備1，3，4，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜罩_2_酮的三氟乙酸鹽向2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e] [1,4] 二氮雜革_4_甲酸叔丁酯(300mg, 1. 14mmol)在無(wú)水DCM(IOmL)中的溶液中加入三氟乙酸(3. 42mL，3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，真空除去過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到1，3， 4，5_四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-2-酮(295mg，93%)的三氟乙酸鹽，為膠狀的固體。 該粗的化合物無(wú)需更進(jìn)一步的純化即可用于下一步。
ESIMS (m/z) 185. 3 (M+Na)，163. 3 (M+1)步驟6:制備[(R)-3_氧代-3-(2_氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜 草-4-基)-1-(2,4,5-三氟芐基)_丙基]_氨基甲酸叔丁酯向(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(90mg,0.26mmol) 在無(wú)水 DCM(IOmL)中的溶液中加入 HOBT (47mg,0. 34mmol)、EDC (67mg,0. 34mmol)和 DIPEA(0. 24mL, 1. 35mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。在氮?dú)鈿夥障录尤?,3,4, 5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-2-酮三氟乙酸鹽(74mg，0. 26mmol)在無(wú)水DCM(5mL)中 的溶液并將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障略谑覝財(cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將粗產(chǎn) 物用DCM(IOmL)提取并依次用10%的HCl溶液(IOmL)和飽和碳酸氫鈉溶液(IOmL)洗滌。 分離有機(jī)層，用水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅 膠，2 3 EtOAc :石油醚)，得到
[1， 4] 二氮雜罩-4-基)-1_(2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(80mg，62% )，為 白色固體。ESIMS (m/z) 500. 2 (M+Na), 478. 2 (M+1)步驟7 制備(R)-4_[3-氨基-4-(2，4，5_三氟苯基)_丁酰基]-1，3，4，5-四氫-苯 并[e][l，4] 二氮雜罩-2-酮的三氟乙酸鹽向[(R)-3-氧代-3-(2_氧代 _1，2，3，5_ 四氫-苯并[e] [1,4] 二 氮雜罩 -4-基)-1_ (2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0. 08mmol)在 DCM(5mL) 中的溶液中加入三氟乙酸(0. 24mL,3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC 證實(shí)反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)掉過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到膠狀的固體，其從己烷固化，得到
4-[ (R) -3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]_1，3，4，5-四氫-苯并[e] [1，4] 二氮雜 罩-2-酮的三氟乙酸鹽(30mg，73% )，為固體。1H NMR (400MHz，MeOD) δ 2. 62-2. 70 (m, 1H)，2. 75-2. 87 (m, 1H)，2. 97-3. 03 (m, 2H)，3. 76-3. 86 (兩個(gè) m，1H)，4. 17 (s, 1H)，4. 50 (s, 1H)，4. 62 (s, 1H)，4. 66 (s, 1H)， 7. 05-7. 15 (m, 2H)，7. 14-7. 25 (m, 2H)，7. 27-7. 30 (m, 2H)ESIMS (m/z) 400. 3 (M+Na)，378. 2 (M+1)實(shí)施例2:制備(R)-4-(3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?_7，8_ 二氟_4，
5-二氫-IH-苯并[e][l，4]二氮雜革_2 (3H)_酮的三氟乙酸鹽 步驟1 制備2-氨基-4，5-二氟-苯基-甲醇
向氫化鋁鋰(2. 13g，57. 76mmol)在無(wú)水THF(35mL)中的0°C的溶液中緩慢加入溶 于無(wú)水THF(35mL)中的2-氨基-4，5-二氟苯甲酸(5g，28. 88mmol)的溶液。將反應(yīng)在室溫 攪拌2小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，向0°C的反應(yīng)混合物中依次加入水(2. ImL) ,10% NaOH(2. ImL)和水(3X2. ImL)。將生成的漿料在室溫?cái)嚢?0分鐘。將漿料從賽力特硅藻 土床過(guò)濾并用EtOAc洗滌(2X20mL)。將濾液用Na2SO4干燥并真空除去溶劑，得到粗的化 合物，為固體。該粗的化合物即(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-甲醇(4.50g，98%)，無(wú)需任 何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。ESIMS(m/z) 158. I(M-I)步驟2:制備4，5_ 二氟_2-(羥基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯在0°C 向(2-氨基-4，5-二氟-苯基)_甲醇(4.5(^，28.30讓01)在1，4-二氧雜 環(huán)己烷和水(1 l，50mL)中的溶液中加入NaHC03(4.7g，56.60mmol)。向生成的溶液中加 入二碳酸二叔丁酯(9. 7mL，42. 45mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng) 完成后，真空除去1，4_ 二氧雜環(huán)己烷并將粗的化合物用EtOAc提取(3X50mL)。將合并的 有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空除去溶劑，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，1 9 EtOAc 石油醚)，得到純的(4，5_ 二氟-2-羥基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5.86g， 80%)，為稠厚的凝膠狀物。ESIMS (m/z) :258. 3 (M-I)步驟3 制備2_(氯甲基)-4，5_ 二氟苯基氨基甲酸酯在0°C向(4，5-二氟-2-羥基甲基-苯基)_氨基甲酸叔丁酯(5. 86g，22. 62mmol) 在無(wú)水DCM(50mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(3. 28mL，45. 64mmol)。在氬氣氣氛下將反應(yīng)在 室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入水(30mL)，并將粗的化合 物用DCM提取(3 X 30mL)。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空除去溶劑，得到粗的(2-氯 甲基-4，5- 二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5. 65g，90%),其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可 用于下一步。ESIMS(m/z) 279. 3(M+1)步驟4:制備(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5_ 二氟-芐基氨基)_乙酸甲酯向(2-氯甲基-4，5-二氟-苯基)_氨基甲酸叔丁酯)(5.65g，20. 3mmol)在 DMF(50mL)中的溶液中加入DIPEA(10. 6mL,60. 9mmol)。將生成的溶液攪拌5分鐘，然后在 0°C下滴加甘氨酸甲酯鹽酸鹽在DMF中的溶液。將反應(yīng)混合物在50°C攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC證 實(shí)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入水(60mL)，并將粗的化合物用EtOAc提取(3X50mL)。 將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到粗的化合物其通過(guò)柱色譜純化(硅膠 1.5 8.5 EtOAc 石油醚)，獲得純的(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-芐基氨基)-乙 酸甲酯(5. 37g，80% )，為稠厚的凝膠狀物。ESIMS (m/z) :331·4(Μ+1) 步驟5 制備[芐氧基羰基_ (2-叔丁氧基羰基氨基_4，5- 二氟-芐基)-氨基]-乙 酸甲酯 在0°C向(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-芐基氨基)_乙酸甲酯(5. 37g， 16. 28mmol)在1，4_ 二氧雜環(huán)己烷水(1 l,50mL)中的溶液中加入NaHCO3 (2. 73g， 32. 56mmol)，然后加入氯甲酸芐酯(4. 09mL. 24. 42mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。 通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，真空除去1，4_ 二氧雜環(huán)己烷并將粗的化合物用EtOAc提取 (3X50mL)。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空除去溶劑，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色
61譜純化(硅膠，1.5 8.5 EtOAc 石油醚)，得到純的[芐氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨 基_4，5- 二氟-芐基)-氨基]-乙酸甲酯(5. 28g，70%),為稠厚的凝膠狀物。ESIMS (m/z) :463· 4 (M-I)步驟6 制備芐氧基羰基_ (2-叔丁氧基羰基氨基_4，5- 二氟-芐基)-氨基]-乙 酸向芐氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5_ 二氟-芐基)_氨基]-乙酸甲酯 (5. 28g，11. 39mmol)在 THF(30mL)中的溶液中加氫氧化鋰(2. 87g，68. 34mmol)在水(IOmL) 中的溶液。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，通過(guò)加入10% HCl將反應(yīng) 混合物酸化到PH 4，并將粗的化合物用EtOAc提取(3 X 50mL)。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干 燥并真空除去溶劑，得到粗的化合物[芐氧基羰基_ (2-叔丁氧基羰基氨基_4，5- 二氟-芐 基)-氨基]-乙酸(4. 76g，93%)，為固體，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。ESIMS (m/z) :448. 8 (M-I)步驟7 制備2-[(芐氧基羰基-羧基甲基-氨基)_甲基]_4，5- 二氟-苯基-銨
三氟乙酸鹽在0°C向{芐氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-芐基)_氨基]-乙 酸} (4. 76g，10. 56mmol)在無(wú)水 DCM(40mL)中的溶液中加入三氟乙酸(14. 35mL, 3mL/mmol)。 在氬氣氣氛下將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物 真空蒸發(fā)以除去過(guò)量的溶劑和三氟乙酸。將剩余的溶劑真空除去，并且獲得2-[(芐氧基羰 基-羧基甲基-氨基)_甲基]-4，5- 二氟-苯基-銨三氟乙酸鹽(4. 75g，97%),,為稠厚 的褐色膠凍狀物，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。ESIMS(m/z) :351.2(M+1)步驟8:制備7，8_ 二氟-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜罩 -4(5H)-甲酸芐酯在0°C向2-[(芐氧基羰基-羧基甲基-氨基)_甲基]-4，5_ 二氟-苯基-銨 三氟乙酸鹽(4. 75g, 10. 25mmol)在 DCM(40mL)中的溶液中加入 EDC(2. 55g，13. 32mmol) 和HOBT (1. 79g，13. 32mmol)。將生成的溶液攪拌5分鐘并向其中加入DIPEA(5. 35mL， 30.75mmol)。將反應(yīng)混合物在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將 水(60mL)加入到反應(yīng)混合物中并將粗的化合物用DCM提取(3X50mL)。將合并的有機(jī)層用 Na2SO4干燥并真空除去溶劑，得到粗的化合物其通過(guò)柱色譜純化(硅膠2 8 EtOAc 石 油醚)，得到純的7，8- 二氟-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜簞_4 (5H)-甲 酸芐酯(2. 04g，60% )，為稠厚的凝膠狀物。ESIMS (m/z) :331· 2 (M-I)步驟9 制備7，8-二氟-1，3，4，5-四氫-苯并[e] [1,4] 二氮雜草_2_酮在氬氣氣氛下向(7，8_ 二氟-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革 -4-甲酸苯酯)(2. 04g，6. 15mmol)在 Me0H(30mL)中的溶液中加入 10% Pd/C(200mg, 20% w/w)0在氫氣氛下將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物過(guò) 濾通過(guò)賽力特硅藻土床并用EtOAc和MeOH洗滌。真空除去溶劑，得到粗的化合物，其通過(guò) 柱色譜純化(硅膠1 9 MeOH CHCl3),得到純的7，8_ 二氟-1，3，4，5-四氫-苯并[e] [1,4] 二氮雜荖-2-酮，為灰白色固體(0. 98g，80% )。
ESIMS (in/z) 199. 7(M+1)步驟10:制備(R)-4-(7，8-二氟-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜 ^ -4 (5H)-基)-4-氧代-1- (2,4, 5-三氟苯基)丁烷_(kāi)2_基氨基甲酸叔丁酯在0°C向(R)-3_[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5_三氟苯基)丁酸(1. 64g，
4.92mmol)在無(wú)水 DCM(15mL)中的溶液中加入 EDC(1. 037g，5. 412mmol)和 HOBT (0. 731g，
5.412mmol)。將生成的溶液攪拌5分鐘并向其中加入DIPEA (0. 94mL, 5. 412mmol)，然后加入 7，8-二氟-1，3，4，5-四氫-苯并[e] [1,4] 二氮雜罩-2-酮(0. 97g，4. 92mmol)。將反應(yīng)混 合物在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?分鐘。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將水(30mL)加入到反應(yīng) 混合物中并將粗的化合物用DCM提取(3X30mL)。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空除 去溶劑，得到粗的化合物其通過(guò)柱色譜純化(硅膠0. 7 99.3 MeOH CHCl3),得到純的 [3- (7,8- 二氟-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e] [1，4] 二氮雜 ~4~ 基)-3-氧代-1- (2， 4，5-三氟苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0. 682g,27% )01H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 35 和 1. 38 (兩個(gè)幾何異構(gòu)單峰，9Η)，2. 54-2. 65 (m， 2H)，2. 89-2. 92 (m, 2H)，4. 12 (m, 1H)，4. 17-4. 20 (m, 1H)，4. 44-4. 62 (m, 3H)，5. 38-5. 43 (m, 1H)，6. 84-6. 90 (m, 2H)，6. 98-7. 21 (m, 2H)，8. 11 和 8. 31 (兩個(gè) bs, 1H)ESIMS (m/z) 514. 4(M+1)步驟11 制備(R)-4-(3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?_7，8_ 二氟 _4，5_ 二 氫-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-2 (3H)_酮的三氟乙酸鹽在0°C 向[3-(7，8_ 二氟-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜罩 -4-基)-3-氧代-1-(2,4, 5-三氟苯基)_丙基]_氨基甲酸叔丁酯(0. 682g，1. 32mmol)在 無(wú)水DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3. 96mL, 3mL/mmol)。在氬氣氣氛下將反應(yīng)混合物 在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)以除去過(guò)量的溶劑和 三氟乙酸。將剩余的溶劑真空除去，并將粗的化合物與乙醚(5mL)研磨，得到(R)-4-(3-氨 基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?_7，8-二氟-4，5-二氫-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜罩 -2 (3H)-酮的三氟乙酸鹽(0. 63g，90% )，為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 65-2. 88 (m, 2H)，2. 97-3. 08 (m. 2H)，3. 81-3. 92 (m, 1H)，4. 22 (s，1H)，4. 45-4. 64 (m, 3H)，7. 01-7. 33 (m, 4H)ESIMS (m/z) 415. 6(M+1)實(shí)施例3 制備4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_ 丁酰基]-1-甲基_1，3， 4，5_四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜J-2-酮的三氟乙酸鹽步驟1 制備1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l,4] 二氮雜簞_4_甲 酸叔丁酯將氫化鈉(18mg，0. 45mmol，60%的在礦物油中的懸浮液)在火焰干燥的圓底燒瓶中在氮?dú)鈿夥障掠眉和?2X2mL)洗滌。在0°C向得到的自由浮動(dòng)的粉末中加入2-氧代-1， 2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革 _4_ 甲酸叔丁酯(80mg，0. 30mmol)在無(wú)水 DMF(3mL) 中的溶液。將該反應(yīng)混合物在該溫度攪拌1小時(shí)。在0°C加入碘甲烷(0. 019mL,0. 30mmol)， 允許反應(yīng)混合物回溫到室溫并攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC確認(rèn)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到 0°C并向反應(yīng)混合物中滴加氯化銨的飽和溶液(2mL)。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯提取(2X10mL)。 合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空除去溶劑，得到1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并 [e] [1,4] 二氮雜 -4-甲酸叔丁酯(75mg，89% )，為粘稠的油狀物，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純 化即可用于下一步。ESIMS (m/z) 278. 3 (M+2)，277. 3 (M+1)步驟2 制備1-甲基-1，3，4，5-四氫苯并[e][l，4] 二氮雜革_2_酮的三氟乙酸
Trrt.向1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革_4_甲酸叔丁酯 (70mg,0. 25mmol)在無(wú)水DCM (IOmL)中的溶液中加入三氟乙酸(0. 75mL，3mL/mmol)。將混合 物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)掉過(guò)量的TFA和DCM，得到1-甲 基-1，3，4，5-四氫苯并[e][l,4] 二氮雜革_2_酮的三氟乙酸鹽(70mg，95% )，為膠狀固體， 其就這樣用于后面的偶聯(lián)。步驟3:制備2[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革 -4-基)-3-氧代-(R) -1- (2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯向(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(80mg,0.24mmol) 在無(wú)水 DCM(IOmL)中的溶液中加入 HOBT (42mg,0. 31mmol)、EDC(59mg，0. 31mmol)和 DIPEA(0. 20mL, 1. 2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入1-甲基-1,3,4,5-四 氫苯并(e) [1,4] 二氮雜罩-2-酮三氟乙酸鹽(70mg，0. 24mmol)在無(wú)水DCM(5mL)中的溶液 并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將粗產(chǎn)物用DCM(IOmL)提取， 并依次用10%的HCl溶液(IOmL)和碳酸氫鈉的飽和溶液(IOmL)洗滌。分離有機(jī)層并用鹽 水洗滌，用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，3 7 EtOAc 石油醚)，得到2[3-(1_甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l,4] 二氮雜 -4-基)-3-氧代-(R) -1- (2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(95mg, 78%), 粘稠的油狀物。ESIMS (m/z) 492. 3(M+1)步驟4 制備4-[(R)_3-氨基-4_(2，4，5-三氟苯基)_ 丁?；鵠-1-甲基_1，3，4， 5_四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜$-2-酮的三氟乙酸鹽向2-[3-(1_ 甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e] [1，4] 二氮雜簞_4_基)_3_氧 代-(R)-l_(2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(90mg，0. 18mmol)在無(wú)水 DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0. 55mL, 3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。 通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)掉過(guò)量的TFA和DCM，得到膠狀固體，其從己烷結(jié)晶，得 到4-[ (R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酰基]甲基，3，4，5-四氫-苯并[e] [1,4] 二氮雜簞-2-酮的三氟乙酸鹽(70mg，76% )，為白色固體。1H NMR (400MHz，MeOD) δ 2. 72-2. 89 (m, 2H)，2. 99-3. 09 (m, 2H)，3. 40 (s，3H)， 3. 88-3. 92 (m, 2H)，4. 05-4. 15 (m, 1H)，4. 50-4. 58 (m, 2H)，7. 20-7. 25 (m, 1H)，7. 28-7. 53 (m, ESIMS (m/z) 415. 4 (M+Na) ,391. 1 (M+1)實(shí)施例4:制備的三氟乙酸鹽{4-[(1 )-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰 基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[e] [1，4] 二氮雜簞基}-乙酸步驟1 制備1-乙氧基羰基甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e] [1，4] 二氮 雜罩-4-甲酸叔丁酯在火焰干燥的圓底燒瓶中在氮?dú)鈿夥障聦浠c(152.6mg，3.81mmOl，60%的在 礦物油中的懸浮液)用己烷洗滌(2X2mL)。在0°C向得到的自由浮動(dòng)的粉末中加入2-氧 代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-4-甲酸叔丁酯(500mg, 1. 90mmol)在無(wú)水 DMF(IOmL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌1小時(shí)。在0°C加入溴乙酸乙酯(0. 21mL, 1.9mm0l)，允許反應(yīng)混合物回溫到室溫并攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC確認(rèn)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合 物冷卻到0°C并向反應(yīng)混合物中滴加氯化銨的飽和溶液(3mL)。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯提取 (3X IOmL)。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空除去溶劑，得到1-乙氧基羰基甲基_2_氧 代-1，2，3. 5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-4-甲酸叔丁酯(480mg，72% )，為粘稠的油 狀物，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。ESIMS(m/ζ) 349. 1 (M+1)步驟2:制備(2-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜荖基)_乙酸
乙酯的三氟乙酸鹽向1-乙氧基羰基甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e] [1，4] 二氮雜革_4_甲酸 叔丁酯(125mg，0. 36mmol)在無(wú)水DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1. 08mL, 3mL/mmol)。 將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)掉過(guò)量的三氟乙酸 和DCM，得到(2-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[e][l,4] 二氮雜罩-1-基)-乙酸乙酯的三 氟乙酸鹽(119mg，92% )，為膠狀固體，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。步驟3 制備{4-[3_叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5_三氟-苯基)_ 丁?；鵠-2-氧 代-2，3，4，5-四氫-苯并[e][l,4] 二氮雜罩基}-乙酸甲酯向(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4.5_ 三氟苯基)丁酸(100mg，0. 30mmol) 溶于無(wú)水 DCM(IOmL)中的溶液中加入 HOBT(53mg，0. 39mmol)、EDC(75mg，0. 39mmol)和 DIPEA (0. 26mL，1. 49mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入(2-氧代-2，3，4. 5-四 氫-苯并[e] [1,4] 二氮雜罩-1-基)_乙酸乙酯三氟乙酸鹽(119mg，0. 33mmol)在DCM(5mL) 中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后。將粗產(chǎn) 物用DCM(IOmL)提取并依次用10% HCl (IOmL)和碳酸氫鈉的飽和溶液(IOmL)洗滌。分離 有機(jī)層，用水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠， 1 1 EtOAc 石油醚)，得到{4-[3_叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰
65基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[e] [11,4] 二氮雜革基}_乙酸甲酯(103mg,61%), 為粘稠的油狀物。ESIMS (m/ζ) 586. 1 (M+Na)，564. 0 (M+1)步驟4 制備{4- [3-叔丁氧基羰基氨基-4- (2，4，5_三氟-苯基)-丁酰基]_2_氧 代-2，354，5-四氫-苯并[e][l,4] 二氮雜罩基}-乙酸向攪拌的{4- [3-叔丁氧基羰基氨基-4- (2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]_2_氧 代-2，3，4，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜若-1-基}-乙酸甲酯(90mg，0. 16mmol)在 THF (2mL)和水(2mL)的溶液中加入氫氧化鋰(40mg，0. 95mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?過(guò)夜。通過(guò)TLC確認(rèn)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到0°C并用10% HCl溶液中和，并調(diào)節(jié) PH到1。將粗的化合物用乙酸乙酯(IOmL)提取。將有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥。真空 除去溶劑，得到{4- [3-叔丁氧基羰基氨基-4- (2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2， 3，4，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜基}-乙酸(70mg，82% )，為粘稠的油狀物。ESIMS (m/z) 558. 3 (M+Na)，536. 4 (M+1)，534. 3 (M-I)步驟5 制備{4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)_ 丁?；鵠-2-氧代-2，3， 4，5_四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革-1-基}_乙酸的三氟乙酸鹽向{4-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁?；鵠_2_氧代_2， 3,4,5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-1-基}-乙酸(60mg,0. llmmol)在 DCM(3mL)中 的溶液中加入三氟乙酸(0. 33mL,3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC 證實(shí)反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)掉過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到膠狀固體，其從己烷結(jié)晶，得到 {4-[ (R) -3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁?；鵠_2_ 氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[e] [1， 4] 二氮雜罩-1_基}_乙酸的三氟乙酸鹽(50mg，82% )，為固體。1H NMR (400MHz，MeOD) δ 2. 64-2. 90 (m, 2H)，2. 98-3. 12 (m, 2H)，3. 80-3. 88 (m, 1H)，3. 95 (s，1H)，4. 05-4. 17 (m, 1H)，4. 61-4. 64 (m, 2H)，4. 73-4. 81 (m, 2H)，7. 20-7. 40 (m, 6H)ESIMS (m/z) 458. 4 (M+Na)，436. 3 (M+1)實(shí)施例5 制備2-{4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)_ 丁?；鵠-2-氧代-2， 3，4，5-四氫-苯并[e] [1，4] 二氮雜$ "1"基} _N_環(huán)丙基-乙酰胺的三氟乙酸鹽 步驟1 制備[3-(1_環(huán)丙基氨基甲?；谆?2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e] [1,4] 二氮雜 -4-基)-3-氧代-1- (2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯遵循上述的過(guò)程，使用H0BT、EDC、DIPEA，通過(guò){4_[3_叔丁氧基羰基氨基_4_(2，4， 5_三氟-苯基)_ 丁?；鵠-2-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[e] [1，4] 二氮雜罩基}-乙 酸和環(huán)丙胺之間的偶聯(lián)，獲得該化合物。ESIMS (m/z) 597. 5 (M+Na)，575. 4 (M+1)
66
步驟2 制備2- {4- [ (R) _3_氨基~4~ (2，4，5_三氟-苯基)-丁酰基]_2_氧代2， 3，4，5-四氫-苯并[e] [1，4] 二氮雜荖-1-基} -N-環(huán)丙基-乙酰胺的三氟乙酸鹽向[3-(1_環(huán)丙基氨基甲?；谆?2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮 雜簞-4-基)-3-氧代-1- (2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0. 07mmol) 在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0. 2mL, 3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小 時(shí)。通過(guò)TLC確認(rèn)反應(yīng)完成后，真空除去過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到膠狀固體，其從己烷 結(jié)晶，得到2- {4-[ (R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟-苯基)-丁?；鵠-2-氧代_2，3，4，5-四 氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革-1-基}-N-環(huán)丙基-乙酰胺的三氟乙酸鹽(32mg，78%)。1H NMR (400MHz，MeOD) δ 0. 46-0. 47 (m, 2H)，0. 68-0. 70 (m, 2H)，2. 55-2. 65 (m, IH) , 2. 6 5-3. 0 7 (m, 2H) , 3. 01-3. 09 (m, 2H) , 3. 7 2-3. 88 (m, 1H) , 3. 95 (s, 1H), 4. 09-4. 21 (m. 1H)，4. 45-4. 54 (m, 2H)，4. 70-4. 79 (m, 2H)，7. 20-7. 50 (m, 6H)ESIMS (m/z) 497. 3 (M+Na)，475. 1 (M+1)實(shí)施例6:制備 00-3-氨基-1-(9-氟-4!1-苯并[f] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1, 4] 二氮雜草-5(6H)_基)-4-(2，4，5_三氟苯基)丁烷酮的三氟乙酸鹽 步驟1 制備(4-氟-2-硝基芐基氨基)_乙酸甲酯在氬氣氣氛下在0°C向1-溴乙基-4-氟-2-硝基苯(5. OOg, 21. 36mmol)在 DMF(50mL)中的溶液中加滴加DIPEA(11. 16mL，64. IOmmol)。將生成的溶液攪拌5分鐘，然 后在0°C滴加甘氨酸甲酯鹽酸鹽(3. 48g，27. 77mmol)在DMF(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物 在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，加入水(IOOmL)，將粗的化合物用EtOAc提 取(3X200mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌和用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到粗的化 合物，其通過(guò)柱色譜純化[硅膠，2 SEtOAc 石油醚]，得到4-氟-2-硝基芐基氨基-乙 酸甲酯，為暗黃色的粘性液體(4. 65g,90% )。ESIMS (m/z) :242. 8 (M+1)步驟2 制備[叔丁氧基羰基-(4-氟-2-硝基芐基)_氨基]_乙酸甲酯在氬氣氣氛下在室溫下向4-氟-2-硝基芐基氨基-乙酸甲酯(4.65g，19. 21mmol) 在DCM(30mL)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(4. 41mL, 19. 21mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫 攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，加入水(30mL)并將混合物用DCM提取(3X IOOmL)。 將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空濃縮。將粗的化合物通過(guò)柱色譜純化[硅膠，2 8 EtOAc 石油醚]，得到純的叔丁氧基羰基-(4-氟-2-硝基-芐基)_氨基-乙酸甲酯，為 暗黃色的液體(5.91g，90% )。ESIMS (m/z) 366. 1 (M+Na)，343. 2 (M+1)步驟3 制備2-(叔丁氧基羰基(4-氟-2-硝基芐基)氨基)_乙酸向粗的[叔丁氧基羰基-(4-氟-2-硝基芐基)_氨基]-乙酸甲酯(5.91g，17. 2mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入溶于水(17mL)中的氫氧化鋰(4. 35g， 103. 6mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，使用10% HCl將反應(yīng)混 合物酸化到PH 4，并將粗的化合物用MeOH和CHCl3提取(1 9，3X50mL)。將合并的有機(jī) 層用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到2-(叔丁氧基羰基(4-氟-2-硝基芐基)氨基)-乙 酸(5. llg，90% )，為褐色的稠厚的凝膠狀物，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。ESIMS (m/z) :328. O(M-I)步驟4 制備2-((2-氨基-4-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸向[叔丁氧基羰基-(4-氟-2-硝基芐基)_氨基]-乙酸(5. llg，15. 50mmol)在 絕對(duì)Et0H(30mL)中的溶液中加入10 % Pd/C(l. 02g，20 % w/w)。將反應(yīng)在室溫在氫氣氣 氛下攪拌5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)賽力特硅藻土床并用 EtOAc(IOmL)和MeOH(IOmL)洗滌。真空除去溶劑，得到2-((2-氨基-4-氟芐基)(叔丁氧 基羰基)氨基)乙酸(4.64g，99.9% )，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。步驟5 制備8-氟-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并[e] [1,4] 二氮雜罩_4(5H)_甲 酸叔丁酯在0°C向[(2-氨基-4-氟-芐基)叔丁氧基羰基)_氨基]-乙酸(4.64g， 15. 51mmol)在 DCM(60mL)中的溶液中力卩入 EDC (3. 83g，20. 17mmol)禾Π HOBT (2. 72g, 20. 17mmol)。將將生成的溶液攪拌5分鐘，并加入DIPEA (8. IOmL, 46. 55mmol)。將反應(yīng)混合 物在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水 (60mL)，將粗的化合物用DCM提取(3X50mL)。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。真空除去溶 劑，得到粗的化合物，其用EtOAc洗滌進(jìn)行純化，得到純的8-氟-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯 并[e][l，4] 二氮雜罩-4(5H)_甲酸叔丁酯(2. 91g，67% )，為白色固體。ESIMS(m/z) :279. 5(M-I)步驟6:制備8-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氫苯并[e][l，4] 二氮雜革_4_甲酸叔 丁酯在室溫下向8-氟-2-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革_4_甲酸 叔丁酯(3. 24g，ll. 57mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入Lawesson ‘ s試劑(2. 33g， 5. 78mmol)。將反應(yīng)混合物在90°C加熱30-40分鐘。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，加入蒸餾水 (50mL)，并將粗的化合物用EtOAc提取(3X50mL)。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。真空 除去溶劑，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，2 8 EtOAc 石油醚)，得到純的 8-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革_4_甲酸叔丁酯(2. 36g,69% ), 為淺黃色的固體。ESIMS(m/z) 297. 3(M+1)步驟7 制備9-氟-4H，6H_2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]奧_5_甲酸叔丁酯在室溫下向8-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜草_4_甲酸叔 丁酯(2. 36g，7. 97mmol)在無(wú)水苯(25mL)中的溶液中加入溶于5mL的無(wú)水DMSO中的甲酸酰 胼(1. 43g，23. 91mmol)。使用Dean-Stark設(shè)備將反應(yīng)混合物在80°C加熱18小時(shí)。通過(guò)TLC 證實(shí)反應(yīng)完成后，加入蒸餾水(40mL)，將粗的化合物用乙醚提取(3X40mL)。將合并的有機(jī) 層用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗的化合物其通過(guò)柱色譜純化[硅膠，1.5 8.5丙酮 石油醚]，得到9-氟-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯，(1. 455g，60% )，為白色固體。ESIMS(m/z) 305. 5(M+1)步驟8 制備9-氟-5，6_ 二氫-4H_2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]奧三氟乙酸鹽在0°C 向 9-氟-4H，6H_2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]奧 _5_ 甲酸叔丁酯(1. 45g， 4. 76mmol)在無(wú)水DCM(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(14. 30mL, 3mL/mmol)。將反應(yīng)混合 物在室溫在氬氣氣氛下攪拌2小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，加入MeOH(2 X IOmL)，并將 反應(yīng)混合物真空濃縮，以除去過(guò)量的溶劑和三氟乙酸。真空除去剩余的溶劑，獲得9-氟-5， 6-二氫-4H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧三氟乙酸鹽(1. 50g，4. 71mmol，99% )，為稠厚 褐色的膠凍狀物。該粗的化合物無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。ESIMS (m/z) :205. 2 (M+1)，對(duì)于游離堿而言。步驟9 制備[3-(9-氟_狃，6!1-2，3，5，1013-四氮雜-苯并[e]-奧 _5_ 基)_3_ 氧 代-1- (2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸-叔丁酯向(1 )-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(1.568，4.68讓01) 在無(wú)水乙腈(15mL)中的溶液中加入DIPEA(2.03mL，lL71mmol)，然后在室溫下加入(苯 并三唑基-1-基氧基)-三(二甲基胺)膦錨六氟磷酸鹽(2.27g，5. 15mmol)。在室溫下向 反應(yīng)混合物中加入溶于無(wú)水乙腈(IOmL)和DIPEA(0.98mL，5.63mmol)中的9-氟_5，6_ 二 氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]奧三氟乙酸鹽(1. 56g，4. 91mmol)。將反應(yīng)在40°C攪 拌48小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，真空除去溶劑并向殘余物中加入蒸餾水(40mL)。將 粗的化合物用EtOAc提取(3 X 50mL)，并將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到 粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，1.2 8.8 MeOH CHCl3)，得到3-(9-氟-4H，6H-2， 3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]-奧-5-基)-3-氧代-1- (2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基 甲酸-叔丁酯(2.04g，83.9% )，為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 35and 1. 37 (兩個(gè)幾何異構(gòu)單峰，1H)，2. 62-2. 93 (m， 2H)，2. 95-2. 99 (m, 2H)，4. 14-4. 17 (m, 1H)，4. 41 (s, 1H)，4. 57-4. 60 (m, 1H)，4. 76 (s，I H)， 4. 93 (s，1H)，5. 44-5. 46 (m, 1H)，6. 86-6. 89 (m, 1H)，7. 03-7. 07 (m, 1H)，7. 18-7. 23 (m, 2H)， 7. 57-7. 60 (m, 1H) ,8. 49 和 8. 50 (兩個(gè)幾何異構(gòu)單峰，1H)ESIMS(m/z) 520. 5(M+1)步驟10:制備(R)-3-氨基-l-(9-氟-4H，6H_2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e] 奧-5-基)-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽在0°C 向[3-(9_ 氟-4H，6H_2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]-奧 _5_ 基)_3_ 氧 代-1- (2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸-叔丁酯(2. 04g, 3. 93mmol)在無(wú)水 DCM(12mL)中的溶液中加入三氟乙酸(11. 79mL，3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫在氬氣氣 氛下攪拌2小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，加入甲醇(2X5mL)并將反應(yīng)混合物真空蒸 發(fā)以除去過(guò)量的溶劑和三氟乙酸。真空除去剩余的溶劑，得到00-3-氨基-1-(9-氟-4!1， 6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧_5_基)-4- (2,4. 5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟 乙酸鹽，為白色固體(1.82g，3. 42mmol,87% )01H NMR (400MHz，CD3OD) : δ 2. 62—3. 15 (m，4H)，3. 87 (bs，1H)，4. 50—4. 52 (m，1H)， 4. 52-4. 70 (m, 1H)，4. 82-4. 90 (m, 2H)，7. 20-7. 34 (m, 3H)，7. 58-7. 64 (m, 2H)。9. 02-9. 03 (兩 個(gè)幾何異構(gòu)單峰，1H)
ESIMS (m/z) 420. 5 (M+1)，游離胺的質(zhì)量實(shí)施例7 制備(R)-3-氨基-l-(4H，6H_3，5，10b-三氮雜-苯并[e] 奧-5-基)-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽 步驟1 制備2-(2-羥基-乙基氨基)-3，5-二氫-苯并[e][l，4] 二氮雜簞_4_甲 酸叔丁酯將2-氨基乙醇(3. 5mL，lOmL/mmol)加入到 2-硫代-2，3- 二氫-IH-苯并[e] [1， 4] 二氮雜 -4(5Η)_甲酸叔丁酯(100mg，0. 35mmol)[根據(jù)實(shí)施例6步驟6所述制備]的溶 液中，并將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障录訜岬交亓鳉v時(shí)24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫， 用乙酸乙酯(50mL)稀釋并用水(20mL)洗滌。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，得到 所需的化合物，為粘稠的油狀物(100. 0mg，90% )，其就這樣用于下一步。ESIMS (m/z) :328. 3 (M+Na)，305. 9 (M+1)。步驟2 制備4H，6H-3，5，IOb-三氮雜-苯并[e]奧_5_甲酸叔丁酯向 DMSO (0. 05mL, 0. 82mmol)在 DCM (5. OmL)中的-78 "C 的溶液中滴加草酰氯 (0. 04mL, 0. 43mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌0. 5小時(shí)，然后滴加2- (2-羥基-乙基氨 基)-3，5-二氫-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-4-甲酸叔丁酯(100mg，0. 32mmol)在 DCM(ImL) 中的溶液。將反應(yīng)混合物在_78°C攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三乙基胺(l.OmL)并 回溫到室溫。將粗產(chǎn)物用DCM(20mL)提取。將有機(jī)層用水洗滌(2X 15mL)，用無(wú)水Na2SO4干 燥并真空濃縮，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，8 2 EtOAc 石油醚)，得到 4H，6H-3，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯(25mg，27% )為粘稠的油狀物。ESIMS(m/z) :301.3(M+1)步驟3:制備[3-氧代-3-(4H，6H_3，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-5-基)_1_(2， 4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯使用三氟乙酸將4H，6H-3，5，10b_三氮雜-苯并[e]奧_5_甲酸叔丁酯脫保護(hù)，使 用HOBT、EDC和DIPEA使生成的鹽與(R) _3_[(叔丁氧基羰基)氨基]_4_ (2，4，5-三氟苯 基)丁酸偶聯(lián)，得到[3-氧代-3-(4H，6H-3，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-5-基)-I-(2，4， 5_三氟-芐基)_丙基]-氨基甲酸叔丁酯，為粘稠的油狀物。ESIMS (m/z) 424. 1 (M+Na) ,401. 4 (M+1)步驟4 制備 3-氨基-l-(4H，6H_3，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-5-基)_4_ (2，4， 5_三氟-苯基)_ 丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽向[3-氧代-3-(4H，6H-3，5，IOb-三氮雜-苯并[e]奧 _5_ 基)(2,4, 5_ 三 氟-芐基)_丙基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟 乙酸(0. 18mL,3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC確認(rèn)反應(yīng)完成后，真空除去過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到膠狀固體，將其從己烷結(jié)晶，得到3-氨基-1-(4H，6H-3， 5，IOb-三氮雜-苯并[e]奧-5-基)-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽 (30mg,98% )。1H NMR (400MHz，MeOD) δ 2. 72-2. 99 (m, 2H)，3. 00-3. 17 (m, 2H)，3. 80-3. 98 (m, 1H) ,4. 51-4. 70(m，2H) ,4. 72-5. 08 (m，2H) , 7. 12-7. 27 (m, 1H) , 7. 28-7. 42 (m, 1Η)， 7. 45-7. 81 (m, 5Η)，7. 82-8. 12 (m, 1H)ESIMS (m/z) :424. 1 (M+Na)，401. 4 (M+l)實(shí)施例8 制備(R)-3-氨基-l-(4H，6H_l，2，5，10b-四氮雜-苯并[e] 奧-5-基)-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽 步驟1 制備(2-疊氮基_芐基)_氨基甲酸叔丁酯向(2-氨基-芐基)_氨基甲酸叔丁酯[從2-氨基芐基胺和二碳酸二叔丁酯制 備](100mg，0.45mmOl)在乙酸(2. 46mL)中的溶液中加入水(26mL)。將反應(yīng)混合物冷卻到 0°C，并加入亞硝酸鈉(62mg，0.9mmol)在水(4.3ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在相同溫度 下攪拌30分鐘，然后加入疊氮化鈉(64mg，0. 99mmol)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌30分鐘。 當(dāng)通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，通過(guò)滴加ION NaOH(5. OmL)將反應(yīng)混合物淬滅。將粗的化合 物用乙酸乙酯提取(2X10mL)。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空除去溶劑， 得到(2-疊氮基-芐基)_氨基甲酸叔丁酯(105mg，96%)，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可 用于下一步。ESIMS (m/z) 271. 3 (M+Na)，249. 1 (M+1)步驟2 制備(2-疊氮基-芐基)_丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯
將氫化鈉(5. Omg, 0. 120mmol，60%的在礦物油中的懸浮液)在火焰干燥的圓底燒 瓶中在氮?dú)鈿夥障掠眉和?2mL)洗滌。在0°C向得到的自由浮動(dòng)的粉末中加入(2-疊氮 基-芐基)_氨基甲酸叔丁酯(20mg，0. OSmmol)在無(wú)水DMF(ImL)中的溶液。將反應(yīng)混合 物在該溫度攪拌30分鐘。加入溴丙炔(0. 021mL,0. 24mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(IOmL)提取。將有機(jī)層用水洗滌 (2X5mL)。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠； 1 9 EtOAc 石油醚)，得到(2-疊氮基-芐基)-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(20mg， 87%)為粘稠的油狀物。ESIMS (m/z) 309. 2 (M+Na)，287. 4 (M+1)步驟3:制備4!1，6!1-1，2，5，1013-四氮雜-苯并[e]奧_5_甲酸叔丁酯將甲苯(3mL)加入到(2_疊氮基-芐基)-丙_2_炔基-氨基甲酸叔丁酯(lOOmg， 0. 34mmol)中并將生成的混合物在100°C加熱過(guò)夜。當(dāng)通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，真空除去 溶劑，得到4H，6H-l，2，5，10b-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯(92mg，92% )，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。ESIMS (m/z) 309. 4 (M+Na)，287. 1 (M+1)步驟4制備[3-氧代-3_(狃，6!1-1，2，5，1013-四氮雜-苯并[e]奧-5-基)_1_(2， 4，5-三氟芐基)_丙基]_氨基甲酸叔丁酯使用三氟乙酸將4禮6!1-1，2，5，1013-四氮雜-苯并[e]奧_5_甲酸叔丁酯脫保護(hù)， 使用H0Bt、EDC和DIPEA，使得到的鹽與(R) _3_ [(叔丁氧基羰基)氨基]_4_ (2，4，5-三氟 苯基)丁酸偶聯(lián)。獲得所需的化合物，為粘稠的油狀物。ESIMS (m/z) 524. 9 (M+Na)，502. 5 (M+1)步驟5制備 0 )-3-氨基-1-(4!1，6!1-3，5，1013-三氮雜-苯并[6]奧-5-基)_4_(2， 4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽向[3-氧代-3-(4H，6H_l，2，5，10b-四氮雜-苯并[e]奧-5-基)-1-(2，4，5-三 氟-芐基)_丙基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟 乙酸(0. 18mL,3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后， 真空除去過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到膠狀固體，其從己烷結(jié)晶，得到00-3-氨基-1-(4!1， 6H-3，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-5-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙 酸鹽(30mg,98% )01H NMR (400MHz，MeOD) δ 2. 52-2. 83 (m, 2H)，2. 85-2. 88 (m, 2H)，3. 59-3. 65 (m, 1H)，4. 51 (s，1H)，4. 58 (s, 1H)，4. 72-4. 78 (m, 2H)，7. 12-7. 17 (m, 1H)，7. 25-7. 29 (m, 1H)， 7. 53-7. 60 (m, 2H)，7. 62-7. 67 (m, 1H)，7. 90 (s, 1H)，7. 91-7. 99 (m, 1H)；ESIMS (m/z) 424. 4 (M+Na)，402. 4 (M+1)實(shí)施例9 制備(1 )-3-氨基-1-[3-(4-氟-苯基)-4!1，6!1-1，2，5，1013-四氮雜-苯 并[e]奧-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽 步驟1 制備3-(4-氟-苯基)_丙-2-炔醇在氮?dú)鈿夥障孪?-氟碘苯(710. 0mg，3. 82mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(27. Omg， 0. 038mmol)、CuI(3. 64mg，0. 019mmol)和炔丙醇(214. Omg，3. 82mmol)的混合物中加入二異 丙胺(6. ImL, 1. 6mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC確認(rèn)反應(yīng)完成后，將 粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(50mL)提取。將有機(jī)層用10% HCl (20mL)洗滌。用Na2SO4干燥并真空濃 縮，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，2 8 EtOAc 石油醚)，得到3-(4_氟-苯 基)_丙-2-炔-1-醇(366. 0mg，64% )，為粘稠的油狀物。步驟2 制備1-(3_溴-丙-炔基)-4-氟-苯在氮?dú)鈿夥障略?°C向3- (4-氟-苯基)-丙-2-炔-1-醇(360mg，2. 4mmol)在無(wú)水DCM(5mL)中的溶液中加入三乙基胺(0. 7mL, 3. 6mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然 后滴加甲磺酰氯(0. 3mL, 3. 6mmol)。將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。通過(guò)TLC確 認(rèn)反應(yīng)完成后。將粗產(chǎn)物用DCM(IOmL)提取。將有機(jī)層用水(IOmL)洗滌，分離，用Na2SO4 干燥并真空濃縮。得到甲磺酸化的產(chǎn)物，為粘性油狀物，其就這樣用于下一步。在氮?dú)鈿?氛下在0°C向含化合物(600mg，21.04mmol)的無(wú)水THF(20mL)中加入固體溴化鋰(1. 8g， 21.63mm0l)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物 中加入水(20mL)，并將粗的化合物用乙酸乙酯(20mL)提取。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥 并真空濃縮，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，2 8 EtOAc 石油醚)，得到 1-(3_溴-丙-1-炔基)-4_氟-苯(460mg，82.5% )，為粘稠的油狀物。ESIMS (m/z) 214. 5(M+2)步驟3 制備3-(4-氟-苯基)_狃，6!1-1，2，5，1013-四氮雜-苯并[e]奧_5_甲酸 叔丁酯將氫化鈉(80.0mg，2.0mmol，60%的在礦物油中的懸浮液)在火焰干燥的圓底 燒瓶中在氮?dú)鈿夥障掠眉和?2mL)洗滌。在氮?dú)鈿夥障略?°C向得到的自由浮動(dòng)的粉末 中滴加(2-疊氮基-芐基)_氨基甲酸叔丁酯(250mg，1. Ommol)在無(wú)水DMF(3mL)中的溶 液。將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌30分鐘，然后滴加1-(3_溴-丙-1-炔基)-4-氟-苯 (318. Omg, 1. 50mmol)在無(wú)水DMF(1. 5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通 過(guò)TLC確認(rèn)反應(yīng)完成后，將粗的化合物用乙酸乙酯提取(2 X IOmL)。將合并的有機(jī)層用水洗 滌(2X10mL)。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純 化(硅膠，1 9 EtOAc 石油醚)，得到3-(4_氟-苯基)-4H，6H-l，2，5，10b-四氮雜-苯 并[e]奧-5-甲酸叔丁酯(70mg，12.2%),為粘稠的油狀物。ESIMS(m/z) :381.6(M+1)步驟4 制備[3-[3-(4_ 氟-苯基)_4H，6H-1，2，5，IOb-四氮雜-苯并[e] 奧-5-基]-3-氧代-1- (2,4,5-三氟芐基)_丙基]_氨基甲酸叔丁酯使用三氟乙酸將3-(4-氟-苯基)-4禮6!1-1，2，5，1013-四氮雜-苯并[e]奧_5_甲 酸叔丁酯脫保護(hù)，使用H0BT、EDC和DIPEA，將得到的鹽與(R) _3_[(叔丁氧基羰基)氨 基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸偶聯(lián)。獲得所需的化合物，為粘稠的油狀物。ESIMS (m/z) 619. 1 (M+Na)，596. 9 (M+1)步驟5 制備(1 )-3-氨基-1-[3-(4-氟-苯基)-4!1，6!1-1，2，5，1013-四氮雜-苯 并[e]奧-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽向[3-[3-(4-氟-苯基)_4!1，6!1-1，2，5，1013-四氮雜-苯并[e]奧-5-基]_3_氧 代-1-(2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(28. Omg, 0. 047mmol)在DCM(2mL)中 的溶液中加入三氟乙酸(0. 18mL，3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC 確認(rèn)反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)掉過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到膠狀固體，其從己烷結(jié)晶，得到 (R) -3-氨基-1-[3- (4-氟-苯基)-4H，6H-1,2,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧 _5_ 基]-4- (2， 4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽(25mg，87% )。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 2. 67—2. 84 (m，4H)，3. 47—3. 53 (m，1H)，4. 56—4. 61 (m， 4H)，7. 11-7. 30 (m, 4H)，7. 58-7. 79 (m, 5H)，7. 98-8. 02 (m, 1H)ESIMS (m/z) 496. 7(M+1)
實(shí)施例10 制備5-[(R)_3-氨基-4-(2，4，5_三氟-苯基)_ 丁?；鵠-5，6_ 氫-4H-2，5，IOb-三氮雜-苯并[c]奧-3-甲酸乙酯的三氟乙酸鹽 步驟1 制備4H，6H-2，5，10b_三氮雜-苯并[e]奧_3，5_ 二甲酸5_叔丁酯3_乙在氮?dú)鈿夥障孪?-氧代-1，2，3，5-四氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革_4_甲酸 叔丁酯(10. Og, 38. 16mmol)在無(wú)水THF(300mL)中的0°C的溶液中加入叔丁醇鉀(6. 4g， 56. 76mmol)，并將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌30分鐘，然后滴加氯磷酸二乙酯(llmL， 76.33mmol)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌40分鐘。在氮?dú)鈿夥障略?°C通過(guò)套管將溶液轉(zhuǎn)移 到保持在單獨(dú)燒瓶中的叔丁醇鉀(12.86g，114. 56mmol)和異氰酸根合乙酸乙酯(11.66mL， 102. 65mmol)在無(wú)水THF(150mL)中的懸浮液中。當(dāng)加料完成時(shí)，允許反應(yīng)混合物回溫到室 溫并攪拌45分鐘。在此期間，通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻到0°C并用10% 的乙酸溶液淬滅并攪拌20分鐘。將粗的化合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水洗滌，分離， 用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(使用中性氧化鋁，3 7 EtOAc 石油醚)，得到粘性凝膠狀物，其從乙醚和己烷中結(jié)晶進(jìn)行純化，得到4H，6H-2，5， IOb-三氮雜-苯并[e]奧_3，5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯，為白色固體(4. 4g,33% )ESIMS (m/z) :380. 6 (M+Na)，358. 3 (M+l)步驟2 制備5，6-二氫-4H-2，5，IOb-三氮雜-苯并[e]奧_3_甲酸乙酯三氟乙 酸鹽向4H，6H-2，5，10b_ 三氮雜-苯并[e]奧 _3，5_ 二甲酸 5_ 叔丁酯 3_ 乙酯(300mg, 1. 14mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3. 42mL，3ml/mmol)，并將反應(yīng)混合物 攪拌2小時(shí)。通過(guò)TLC確認(rèn)反應(yīng)完成后，真空除去過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到5，6_ 二 氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(295mg，93% )，為膠狀固 體，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。ESIMS (m/z) 280. 7 (M+Na)，258. 3 (M+1)步驟3 制備(R)-5-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)_ 丁酰基]-5， 6- 二氫-4H-2，5，IOb-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸乙酯向(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(80mg,0.26mmol) 在無(wú)水 DCM(15mL)中的溶液中加入 HOBT (42mg,0. 31mmol)、EDC (60mg,0. 31mmol)和 DIPEA(0. 21mL, 1. 21mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。加入在DCM(5mL)中的5,6- 二 氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(98mg，0. 26mmol)并將反應(yīng) 在室溫在氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將粗產(chǎn)物用DCM(IOmL)提取，并 依次用10%的HCl溶液(IOmL)和碳酸氫鈉的飽和溶液(IOmL)洗滌。分離有機(jī)層，用水洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮，得到粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，3 7 EtOAc 石油醚)，得到(R) -5- [3-叔丁氧基羰基氨基-4- (2，4，5-三氟-苯基)-丁?；鵠-5，6- 二 氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸乙酯(105mg，77% )，為粘稠的油狀物。ESIMS (m/z) 596. 0 (M+Na)，573. 9 (M+1)步驟4 制備 5-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)_ 丁?；鵠-5，6-二氫-4H-2， 5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸乙酯的三氟乙酸鹽向(R)-5_[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5_三氟-苯基)_ 丁?；鵠-5，6_ 二 氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸乙酉旨(lOOmg，0. 174mmol)在 DCM(5mL)中 的溶液中加入三氟乙酸(0. 52mL，3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC 證實(shí)反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)掉過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到膠狀固體，其從己烷結(jié)晶，得到 5- [ (R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟-苯基)-丁?；鵠-5，6- 二氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯 并[e]奧-3-甲酸乙酯的三氟乙酸鹽(80mg，79%)。NMR(400MHz, MeOD) 8 1. 39 (t, J = 4. 0Hz, 3H) , 2. 80-3. 06 (m, 2H), 3. 05-3. 14 (m, 2H)，3. 90 (m, 1H)，4，35 (q, J = 4. 0Hz，2H)，4. 43-4. 62 (m, 3H)，4. 77-5. 01 (m, 1H)，7. 19-7. 26 (m, 1H)，7. 31-7. 37 (m, 1H)，7. 51-7. 61 (m, 2H)，7. 62-7. 72 (m, 2H)，8. 25 (s, 1H) ESIMS (m/z) :495. 8 (M+Na)，473. 5 (M+1)實(shí)施例11 制備5-[(R)_3-氨基-4_(2，4，5-三氟-苯基)_ 丁?；鵠-5，6_ 二 氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸的三氟乙酸鹽 步驟1 制備5-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)_ 丁?；鵠-5，6-二 氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸向5- [3-叔丁氧基羰基氨基-4- (2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]_5，6_ 二氫-4H-2， 5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸乙酯(100mg, 0. 17mmol)在 THF(5mL)和水(5rnL)中 的溶液中加入氫氧化鋰(43mg，1. 03mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)TLC確認(rèn) 反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到0°C并用10% HC1溶液中和到pH 4。將化合物用乙酸 乙酯(15mL)提取。將有機(jī)層用水洗滌，分離，用妝2504干燥并真空濃縮，得到5-[3_叔丁 氧基羰基氨基-4- (2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6- 二氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯并 [e]奧-3-甲酸(85mg，89% )為粘性凝膠狀物，其無(wú)需任何進(jìn)一步的純化即可用于下一步。ESIMS (m/z) 568. 0 (M+Na)，546. 0 (M+2)步驟2 制備 5-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)_ 丁酰基]-5，6-二氫-4H-2， 5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸的三氟乙酸鹽向(R)-5_[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5_三氟-苯基)_ 丁酰基]-5，6_ 二 氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧-3-甲酸(35mg，0. 06mmol)在無(wú)水DCM(5mL)中的
75溶液中加入三氟乙酸(0. 18mL，3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)TLC 確認(rèn)反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)掉過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到膠狀固體，其從己烷結(jié)晶，得到 5- [ (R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟-苯基)-丁?；鵠-5，6- 二氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯 并[e]奧-3-甲酸的三氟乙酸鹽(28mg，78% )。NMR (400MHz，DMSO) 8 2. 80-2. 99 (m, 4H), 3. 72-3. 80 (m, 2H), 4. 31-5. 01 (m, 3H)，7. 49-7. 54 (m, 3H)，7. 71-7. 73 (m, 2H)，7. 92-7. 95 (m, 2H)ESIMS(m/z) :443. 8(M_1)實(shí)施例12:制備(R)-3-氨基-l-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H-2，5，10b-三氮 雜-苯并[e]奧-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽步驟1 制備(R)-[3_氧代_3-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H_2，5，10b-三氮雜-苯 并[e]奧-5-基]-l-(2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯向(R)-5_[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5_三氟-苯基)_ 丁?；鵠-5，6_ 二 氫-4H-2，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧_3_甲酸(60mg，0. llmmol)在無(wú)水DCM(15mL)中的溶 液中加入 H0BT(19mg，0. 14mmol)、EDC(27mg，0. 14mmol)和 DIPEA(0. 08mL，0. 46mmol)，并將 反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。加入吡咯烷(0. 02mL,0. 24mmol)并將反應(yīng)在室溫在氮?dú)鈿夥障聰?拌過(guò)夜。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將粗產(chǎn)物用DCM(15mL)提取并用10% HC1溶液(10mL) 和碳酸氫鈉飽和溶液(10mL)洗滌，分離有機(jī)層，用水洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮，得到 粗的化合物，其通過(guò)柱色譜純化(硅膠，3 7到9 1的EtOAc 石油醚)，得到(R)-[3-氧 代-3-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H-2，5，10b-三氮雜-苯并[e]奧 _5_ 基]-1-(2,4, 5-三 氟_芐基)_丙基]-氨基甲酸叔丁酯(55mg，83% )，為固體。ESIMS (m/z) 621. 0 (M+Na)，599. 0 (M+1)步驟2 制備(1 )-3-氨基-1-[3-(卩比咯烷-1-羰基)-411，611-2，5，1013-三氮雜-苯 并[e]奧-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽向(R)-[3_氧代 _3-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H_2，5，10b-三氮雜-苯并 [e]奧-5-基]-1-(2，4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)在 DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0. 24mL，3mL/mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小 時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)掉過(guò)量的三氟乙酸和DCM，得到膠狀固體，其從己 烷結(jié)晶，得到(R)_3-氨基-1-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H-2，5，10b-三氮雜-苯并[e] 奧-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸鹽(40mg，86% ) ESIMS (m/z) 520. 1 (M+Na)，498. 6 (M+1)基本上根據(jù)對(duì)于實(shí)施例1到12所述的方法，制備了在表6-9中列舉的化合物表6
表7 表8體外研究 體外DPP-IV試驗(yàn)的規(guī)程由對(duì)-硝基苯胺(pNA)從合成底物甘氨酸-脯氨酸_pNA裂解的速率來(lái)測(cè)定DPP-IV 活性。該試驗(yàn)如下進(jìn)行將在100 u L的試驗(yàn)緩沖液(lOOmM Tris，pH 7. 4，140mM NaCl, lOmM KC1,1% BSA)中的1 P g的豬腎或人重組DPP-IV酶(Sigma Aldrich，USA)加入到96孔 Cellstar平底微量滴定板(Greiner Bio-one, Germany)中。通過(guò)加入80 ii L的500 ii M的底 物Gly-Pro-pNA來(lái)引發(fā)反應(yīng)。在30°C下以動(dòng)力學(xué)方式溫育30分鐘。使用Synergy HTBiotek 多板讀出器在410nm處測(cè)量吸光度。供試化合物和溶劑對(duì)照作為10 y L添加物被加入。使用 在試驗(yàn)緩沖液中的0-2000 iiMpNA產(chǎn)生游離的對(duì)硝基苯胺(pNA)的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。另外，DPP-IV 活性還通過(guò)使用人重組DPP-IV酶(Sigma Aldrich USA)，使用熒光底物(Gly-Pro_AMC)進(jìn) 行了測(cè)定。IC50研究試驗(yàn)將以9-10個(gè)不同濃度溶于DMS0中的供試化合物與溶劑對(duì)照和空 白樣品一起一式三份進(jìn)行測(cè)試。在每個(gè)濃度下計(jì)算了相對(duì)于溶劑對(duì)照(未加入供試化合 物)的抑制％。使用Graph Pad Prism或Sigma Stat軟件，從3個(gè)實(shí)驗(yàn)計(jì)算了 IC5(1值。表 10
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X 在 100nM 下 0-49 % DPP-IV 抑制Y 在 lOOnM 下 50-100 % DPP-IV 抑制表11 A :IC5Q 值是 1-lOOnM體內(nèi)研究在C57BL/6J小鼠中的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(0GTT)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(0GTT)測(cè)量了身體利用作為身體的主要能量來(lái)源的葡萄糖 的能力。0GTT用作初步的體內(nèi)篩選手段基于抗糖尿病活性選擇有效的供試化合物。將化合 物配制在含有一滴吐溫80 (任選的)的0. 25 % CMC中。將C57BL/6J雄性小鼠(8_9周齡) 禁食過(guò)夜并基于體重隨機(jī)分成不同的組(n = 6)。在T_15分鐘從每組收集血液用于葡萄糖 測(cè)定。在L在對(duì)每組施用葡萄糖(2g/kg p.o.)的同時(shí)施用化合物或介質(zhì)。對(duì)無(wú)葡萄糖的 對(duì)照組施用R0水。在劑量給藥之后的第15、30、60和120分鐘從眼眶收集血液樣品進(jìn)行葡 萄糖測(cè)定。計(jì)算葡萄糖的AUC以獲得葡萄糖波動(dòng)的降低。
表 12 *在3mg/體重的C57BL/6J小鼠中的0GTT
權(quán)利要求
式I的化合物，或其藥學(xué)可接受的衍生物，互變異構(gòu)形式，包括R和S異構(gòu)體在內(nèi)的立體異構(gòu)體，多晶型物，前體藥物，代謝物，鹽或溶劑合物，其中Ar表示芳基，芳基可為苯基；其可進(jìn)一步是未被取代的或可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)選自但不限于以下的取代基取代鹵素，CN，羥基，NH2，C1 12烷基或C1 12烷氧基；R1選自但不限于(CH2)nCONRaRb，(CH2)nCOORa，(CH2)nNRaRb，(CH2)nNRaCORb，(CH2)nC(＝L)Ra(其中L是O或S)，(CH2)nORa(其中每個(gè)亞甲基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)， (CO)Ra， (CO)NRaRb，氫，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12鹵代烷基，C2 12鹵代烯基，C2 12鹵代炔基，C3 8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n 環(huán)烷基，(CH2)n 雜環(huán)基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 雜芳基，其各自可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)選自但不限于以下的取代基取代氫，鹵素，CN，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12烷氧基，C1 12鹵代烷基，C1 12鹵代烷氧基，C2 12鹵代烯基，C2 12鹵代炔基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基，氧代， ORa， SRa， NO2， NRaRb，N(Ra)(CO)Rb，N(Ra)(CO)ORb，N(Ra)(CO)NRaRb， (CO)Ra， (CO)NRaRb， O(CO)Ra， O(CO)NRaRb， COORa，C3 8環(huán)烷基，S(O)mRa，SO2NRaRb；環(huán)烷基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；或雜環(huán)基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；R2和R3一起表示單個(gè)的氧或硫原子，其通過(guò)雙鍵連接至二氮雜環(huán)；或者R1和R2一起形成在二氮雜環(huán)內(nèi)的雙鍵，并且R3表示基團(tuán) NRaRb；或者R1和R3與R1所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其可另外包含1 3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子；形成的環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rc或Rc’的取代基取代，并且R2表示氫或雙鍵；R4和R5獨(dú)立地選自氫，鹵素，CN，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12烷氧基，C1 12鹵代烷基，C1 12鹵代烷氧基，C2 12鹵代烯基，C2 12鹵代炔基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基， ORa， SRa， NO2， NRaRb，N(Ra)(CO)Rb，N(Ra)(CO)ORb，N(Ra)(CO)NRaRb， (CO)Ra， (CO)NRaRb， O(CO)Ra， O(CO)NRaRb， COORa，C3 8環(huán)烷基，S(O)mRa，SO2NRaRb；環(huán)烷基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；或者雜環(huán)基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，CN，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12烷氧基，C1 12鹵代烷基，C1 12鹵代烷氧基，C2 12鹵代烯基，C2 12鹵代炔基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基， ORa， SRa， NO2， NRaRb，N(Ra)(CO)Rb，N(Ra)(CO)ORb，N(Ra)(CO)NRaRb， (CO)Ra， (CO)NRaRb， O(CO)Ra， O(CO)NRaRb， COORa，C3 8環(huán)烷基，S(O)mRa，SO2NRaRb；環(huán)烷基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；或雜環(huán)基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，CN，C1 12烷基，C1 12鹵代烷基，C1 12烷氧基，C1 12鹵代烷氧基，C2 12鹵代烯基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基， ORa， SRa， CF3， OCF3， NO2， NRaRb，N(Ra)(CO)Rb，N(Ra)(CO)ORb，N(Ra)(CO)NRaRb， (CO)Ra， (CO)NRaRb， O(CO)Ra， O(CO)NRaRb， COORa，C3 6環(huán)烷基，S(O)mRa，SO2NRaRb；環(huán)烷基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；雜芳基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；或雜環(huán)基，其可任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12鹵代烷基，C2 12鹵代烯基，C2 12鹵代炔基，C3 8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n 環(huán)烷基，(CH2)n 雜環(huán)基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 雜芳基；其各自可任選地被以下基團(tuán)取代鹵素，羥基，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12烷氧基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基，C3 8環(huán)烷基，C1 12鹵代烷基，C1 12鹵代烷氧基，C2 12鹵代烯基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 雜環(huán)基，(CH2)n 雜芳基，(CH2)n 環(huán)烷基，氧代， CN， OR9， NO2， NR9R10，N(R9)(CO)R10，N(R9)(CO)OR10，N(R9)(CO)NR9R10， C(＝L)R9(其中L是O或S)， (CO)NR9R10， O(CO)R9， O(CO)NR9R10， COOR9， SR9，S(O)mR9，SO2NR9R10；SO3H，NHSO2R9，P(O)R9R10；或者Ra和Rb可與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其可另外包含1 3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，形成的環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氫，鹵素，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12鹵代烷基，C2 12鹵代烯基，C2 12鹵代炔基，C3 8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n 環(huán)烷基，(CH2)n 雜環(huán)基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 雜芳基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基，氧代，CN， OR9， CF3， OCF3，CH2CF3，CF2CF3， NO2， NR9R10，N(R9)(CO)R10，N(R9)(CO)OR10，N(R9)(CO)NR9R10， C(＝L)R9(其中L是O或S)， (CO)NR9R10， O(CO)C1 C12烷基， O(CO)NR9R10， COOR9， SR9，S(O)mR9，SO2NR9R10， SO3H， NH SO2R9， P(O)R9R10；如此形成的環(huán)可進(jìn)一步與3 7元的不飽和或飽和的環(huán)稠合，其可包含1 3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S或N的雜原子，所述稠合的環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Rc或Rc’取代；Rc或Rc’獨(dú)立地選自但不限于氫，鹵素，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12鹵代烷基，C2 12鹵代烯基，C2 12鹵代炔基，C1 12烷氧基，C1 12鹵代烷氧基，C3 8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n 環(huán)烷基，(CH2)n 雜環(huán)基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 雜芳基，C1 12烷基羰基，C1 12烷氧基羰基，CN， OR9， OCF3， NO2，＝NOR10， NR9R10，N(R9)(CO)R10，N(R9)(CO)OR10，N(R9)(CO)NR9R10， C(＝L)R9(其中L是O或S)， (CO)NR9R10， O(CO)R9， O(CO)NR9R10， COOR9， SR9，S(O)mR9，SO2NR9R10；SO3H，NH SO2R9，P(O)R9R10；R9和R10獨(dú)立地選自氫，C1 12烷基，C2 12烯基，C2 12炔基，C1 12鹵代烷基，C2 12鹵代烯基，C3 8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，(CH2)n 環(huán)烷基，(CH2)n 雜環(huán)基，(CH2)n 芳基，(CH2)n 雜芳基，其各自可任選地被以下基團(tuán)取代鹵素，羥基或C1 6烷氧基；或者R9和R10可一起形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其可包含1 3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rc或Rc’的取代基取代m是1或2；n是1、2、3或4；r是1、2、3或4。FPA00001186215600011.tif,FPA00001186215600021.tif,FPA00001186215600022.tif
2.由式Ia表示的權(quán)利要求1的化合物； 其中r、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定義如權(quán)利要求1所述；其藥學(xué)可接受的衍 生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。
3.由式Ib表示的權(quán)利要求1的化合物 其中inAINR1、! 4、! 5、! 6、! 7和R8的定義如權(quán)利要求1所述；其藥學(xué)可接受的衍生物、互 變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。
4.由式Ic表示的權(quán)利要求1的化合物 其中環(huán)A任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自IT或的取代基取代；R2 表示氫或雙鍵；r、Ar、R4、R5、R6、R7、R8、Rc和的定義如權(quán)利要求1所述；其藥學(xué)可接受的 衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。
5.由式Id表示的權(quán)利要求1的化合物 其中X、Y和Z獨(dú)立地選自Ν和-CH ；環(huán)A任選地在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立 地選自『或Re’的取代基取代；r、Ar、R4、R5、R6、R7、R8、Rc和的定義如權(quán)利要求1所述； 其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶 劑合物。
6.由式Ie表示的權(quán)利要求1的化合物 (R8)r 式Ie .其中環(huán)A被Re取代；r、Ar、R4、R5、R6、R7、R8和Re的定義如權(quán)利要求1所述；其藥學(xué)可 接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。
7.由式If表示的權(quán)利要求1的化合物 其中環(huán)A被Re或取代；r、Ar、R4、R5、R6、R7、R8、Rc和的定義如權(quán)利要求1所述； 其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶 劑合物。
8.由式Ig表示的權(quán)利要求1的化合物 (R8)r 式Ig其中環(huán)A被Re取代；r、Ar、R4、R5、R6、R7、R8和Re的定義如權(quán)利要求1所述；其藥學(xué)可 接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。
9.由式Ih表示的權(quán)利要求1的化合物 其中環(huán)A被Re或取代；r、Ar、R4、R5、R6、R7、R8、Rc和的定義如權(quán)利要求1所述； 其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶 劑合物。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar選自2，4，5-三氟苯基，2-氟苯基，3，4-二氟苯基和 2，5- 二氟苯基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R8選自氫，氟代，氯代和甲氧基。
12.權(quán)利要求1-3的化合物，其中R1選自氫，Cp12烷基，C2_12烯基，C2_12炔基，Cp12鹵 代烷基，Ch2鹵代烷氧基，C2_12鹵代烯基，(CH2)n-芳基，
13.權(quán)利要求4-9的化合物，其中環(huán)A被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的Re和Re’取代 氫，Ch2 烷基，C2_12 烯基，C2_12 炔基，C3_8 環(huán)烷基，苯基，-CH2F, -CHF2, -CF3, -C00H, -CONH2, -CH2 -OCH3, COOCV6 烷基，
14.權(quán)利要求
15.權(quán)利要求
16.化合物，其選自1的化合物，其中R4和R5都是氫。 1的化合物，其中R6和R7都是氫t 及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物t
17.化合物，其選自 及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物t
18.化合物，其選自 嚴(yán)S及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物t
19.化合物，其選自 及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物t
20.化合物，其選自 及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
21.制備權(quán)利要求1的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物的方法，包括以下步驟a)使用偶聯(lián)條件、試劑和保護(hù)基，使其中PG是保護(hù)基的下式II的化合物 與下式III的化合物偶聯(lián)，式π b)使用脫保護(hù)試劑除去保護(hù)基(PG)；其中r、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定義如權(quán)利要求1所述。
22.藥物組合物，其包含任選地與一種或多種藥學(xué)可接受的載體組合的權(quán)利要求1、16 到19的化合物、其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、 代謝物、鹽或溶劑合物。
23.在有需要的對(duì)象中預(yù)防、改善和/或治療一種或多種由DPP-IV介導(dǎo)的病況的方法， 所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1、16到19的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物、 互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。
24.在有需要的對(duì)象中預(yù)防、改善和/或治療糖尿病的方法，所述方法包括施用治療有 效量的權(quán)利要求1、16到19的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。
25.預(yù)防、改善和/或治療一種或多種選自以下的疾病、病癥和病況的方法高血糖癥 和代謝綜合征或“綜合征X”，包括葡萄糖耐量異常，胰島素抵抗力，代謝性酸中毒或酮癥，食 物攝入障礙，飽食障礙，肥胖癥，異常脂血癥(包括高脂血癥，高甘油三酯血癥，高膽固醇血 癥，低HDL水平，高LDL水平)，動(dòng)脈粥樣硬化及其30種后遺癥，與代謝失調(diào)有關(guān)的高血壓， 所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1、16到19的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物、 互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。
26.預(yù)防、改善和/或治療一種或多種選自以下的炎性病況的方法腸激惹疾病(IBS)， 包括克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎的炎性腸病，胰腺炎，神經(jīng)變性疾病，視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病， 卵巢雄激素過(guò)多癥(多囊卵巢過(guò)度刺激綜合征)，所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要 求1的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、 代謝物、鹽或溶劑合物。
27.預(yù)防、改善和/或治療一種或多種其中胰島素抵抗力作為一部分的病況的方法，所 述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形 式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。
28.預(yù)防、改善和/或治療一種或多種選自以下的疾病、病癥和病況的方法傷口愈 合，組織缺血，白內(nèi)障，青光眼，增加的心血管風(fēng)險(xiǎn)，生長(zhǎng)激素不足，中性粒細(xì)胞減少，神經(jīng)元 病癥，腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移，良性前列腺肥大(BPH)，齦炎，骨質(zhì)疏松癥，精子活力/男性避孕， 疼痛，神經(jīng)性疼痛，類(lèi)風(fēng)濕性疼痛，骨關(guān)節(jié)炎疼痛，粉刺，皮膚病(例如色素沉著障礙或銀屑 病)，焦慮癥，厭食癥，癲癇癥，男性和女性性機(jī)能障礙，重度抑郁癥，帕金森病，偏頭痛，骨關(guān) 節(jié)炎，免疫抑制，HIV感染，血細(xì)胞生成，貧血癥，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，病毒，癌和胃腸機(jī)能紊亂， 所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu) 形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物。
29.權(quán)利要求1、到19的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、 多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽、酯或溶劑合物在制備用于在有需要的對(duì)象中預(yù)防、改善和 /或治療一種或多種由DPP-IV介導(dǎo)的病況的藥物中的應(yīng)用。
30.權(quán)利要求1、16到19的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu) 體、多晶型物、前體藥物、代謝物、鹽或溶劑合物與其它治療劑的聯(lián)合應(yīng)用。
31.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中所述藥物經(jīng)口、非腸道或局部給藥。
32.在本文中被描述和說(shuō)明的式I的化合物、工藝、方法和組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式I的化合物，其藥學(xué)可接受的衍生物，互變異構(gòu)形式，包括R和S異構(gòu)體在內(nèi)的立體異構(gòu)體，多晶型物，前體藥物，代謝物，鹽或溶劑合物。本發(fā)明還涉及合成新的式I的化合物，其藥學(xué)可接受的衍生物，互變異構(gòu)形式，立體異構(gòu)體，多晶型物，前體藥物，代謝物，鹽或溶劑合物的方法。本發(fā)明還提供了包含式I的化合物的組合物以及治療或預(yù)防一種或多種可通過(guò)抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)進(jìn)行調(diào)節(jié)或使之正常化的病況的方法。
文檔編號(hào)C07D403/06GK101925586SQ200980103148
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者加戈塔蘭·達(dá)斯, 尼山·辛格, 拉杰什·賈殷, 格米特·考爾·南達(dá), 桑賈伊·特雷漢, 蘇迪爾·庫(kù)馬爾·夏爾瑪, 西塔拉姆·庫(kù)馬爾·馬格蒂 申請(qǐng)人:萬(wàn)能藥生物有限公司