專利名稱：制備喹唑啉酮衍生物的方法
制備喹唑啉酮衍生物的方法 本申請要求于2008年6月26日提交的美國臨時(shí)申請第61/075，952號(hào)的權(quán)益，該 臨時(shí)申請整體引入本文作為參考。本公開內(nèi)容涉及制備喹唑啉酮衍生物的方法，所述的喹唑啉酮衍生物可用于調(diào)節(jié) 載脂蛋白A-I(ApoA-I)的表達(dá)以及治療和預(yù)防心血管疾病和相關(guān)疾病狀態(tài)、例如動(dòng)脈粥樣硬化。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，在高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的循環(huán)水平與臨床上顯著 的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率之間存在反相關(guān)。HDL-C血清水平每增加lmg/dL，則心血管風(fēng) 險(xiǎn)降低2-3% ；LDL-C減少使心血管風(fēng)險(xiǎn)降低2% (Gordon等人(1997)Am. J. Med. 62， 707-714)。實(shí)驗(yàn)證據(jù)進(jìn)一步支持了 HDL-C抵抗心血管疾病的保護(hù)作用。例如，在患有低 HDL-C的受治療者中，施用吉非貝齊使HDL-C水平增加了 6%，相應(yīng)地使冠心病(CHD)風(fēng)險(xiǎn) 降低了 22% (Rubins 等人(1999)N. Engl. J. Med. 341,410-418)。在由 ApoA-I 表達(dá)減少引 起的與低HDL-C有關(guān)的遺傳病中的觀察結(jié)果也表明，CHD的風(fēng)險(xiǎn)增加與低HDL-C之間有聯(lián) 系。HDL-C顯示出其通過介導(dǎo)其中膽固醇從外周組織中募集并被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝的膽固醇逆 行轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。此外，HDL-C還具有多種生物學(xué)性質(zhì)，這些生物 學(xué)性質(zhì)可引起其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，例如抗炎、抗氧化和抗血栓活性。HDL-C以兩種主要 形式存在，一種含有載脂蛋白A-I(ApoA-I)和載脂蛋白A-Il(ApoA-II)兩者，另一種含有 ApoA-I 但不含 ApoA-II (Schultz 等人(1993)Nature 365,762-764)。HDL-C 的心臟保護(hù)作 用主要但不是唯一地由ApoA-I引起。臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，ApoA-I的生成是循環(huán)HDL-C的重要決定因素。例如，患 有家族性高α脂蛋白血癥(高ApoA-I)的人顯示出可避免動(dòng)脈粥樣硬化，而ApoA-I缺 乏(低α脂蛋白血癥)的那些人顯示出心血管疾病加速。此外，增加ApoA-I生成的各 種實(shí)驗(yàn)操作伴有致動(dòng)脈粥樣化減少。例如，人ApoA-I在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中是保護(hù)性的 (Shah 等人(1998) Circulation 97，780-785 ;Rubin 等人(1991) Nature 353，265-267)，在 類人患者中用ApoA-IMilan。進(jìn)行治療可阻止粥樣硬化病變和使粥樣硬化斑塊消退(Nissen 等人(2003) JAMA290，2292-2300)。其它一系列研究表明，ApoA-I在增強(qiáng)膽固醇逆行轉(zhuǎn) 運(yùn)、減弱氧化應(yīng)激、提高對氧磷酶活性、增強(qiáng)抗凝血活性和提高抗炎活性方面發(fā)揮著作用 (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8，225-228)。因此，ApoA-I 是治療干預(yù)的有吸引力 的靶標(biāo)。目前可獲得的增加ApoA-I血漿濃度的治療劑、例如重組ApoA-I或模擬ApoA-I的 肽在例如儲(chǔ)存期間的穩(wěn)定性、活性產(chǎn)物的傳遞和體內(nèi)半衰期方面具有潛在的缺點(diǎn)。因此，向 上調(diào)節(jié)內(nèi)源性ApoA-I生成的小分子化合物、例如ApoA-I表達(dá)的正調(diào)節(jié)劑作為心血管疾病 的新治療劑將是有吸引力的。本發(fā)明的方法提供了用于制備ApoA-I表達(dá)的正調(diào)節(jié)劑的改進(jìn)方法。對于公開的 式I、VI和VIII化合物而言，將酚原料用碳酸亞乙酯而不是已知方法的烷基化劑進(jìn)行烷基 化是更有效的，因此對大規(guī)模而言花費(fèi)較少。形成喹唑啉酮的本文所述的本發(fā)明的偶聯(lián)方法產(chǎn)生了較低水平的雜質(zhì)并增加了終化合物的產(chǎn)率。
應(yīng)當(dāng)注意，如本說明書和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該” 等包括復(fù)數(shù)稱謂，上下文另有清楚指示除外。因此，例如，對含有“一種化合物”的方法的稱 謂包括兩種或更多種化合物的混合物。還應(yīng)當(dāng)注意，術(shù)語“或”通常以其包括“和/或”的 意義使用，上下文另有清楚指示除外。除非另有說明，化學(xué)基團(tuán)指它們的未取代形式和取代 形式。術(shù)語“式I化合物”、“式VI化合物”和“式VIII化合物”意欲包括如本文定義的 任意立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和/或可藥用鹽。式I、式VI和式VIII化合物還包括那些化 合物的結(jié)晶和無定形形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非 溶劑化多形物(包括無水物)、構(gòu)象多形物和無定形形式以及它們的混合物?！敖Y(jié)晶形式”、 “多晶型物”和“新形式”在本文中可以互用，并且意欲包括化合物的所有結(jié)晶和無定形形 式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多形物(包括無水物)、構(gòu) 象多形物和無定形形式以及它們的混合物，除非提到特定的結(jié)晶或無定形形式。式I、式VI 和式VIII化合物還包括所述化合物的可藥用形式，包括螯合物、非共價(jià)復(fù)合物、前藥及其 混合物。如上文所指出的那樣，前藥也在式I、式VI和式VIII化合物的范圍內(nèi)。在一些實(shí) 施方案中，本文所述的“前藥”包括當(dāng)施用于患者時(shí)例如經(jīng)前藥代謝性處理變?yōu)槭絀、式VI 和/或式VIII化合物的任意化合物。前藥的實(shí)例包括式I、式VI和/或式VIII化合物中 的官能團(tuán)如羧酸基團(tuán)的衍生物。羧酸基團(tuán)的示例性前藥包括但不限于羧酸酯，例如烷基酯、 羥烷基酯、芳基烷基酯和芳氧基烷基酯?！叭軇┖衔铩笔峭ㄟ^溶劑和化合物的相互作用而形成的。術(shù)語“式I化合物”、“式 VI化合物”和“式VIII化合物”意欲包括化合物的溶劑合物。類似地，“鹽”包括鹽的溶劑 合物。適宜的溶劑合物是可藥用的溶劑合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物?！膀衔铩笔峭ㄟ^化合物與金屬離子在兩點(diǎn)(或更多點(diǎn))處配位而形成的。術(shù)語 “化合物”意欲包括化合物的螯合物。類似地，“鹽”包括鹽的螯合物?！胺枪矁r(jià)復(fù)合物”是通過化合物和另一個(gè)分子的相互作用而形成的，其中該化合物 和該分子之間不形成共價(jià)鍵。例如，復(fù)合可以通過范德華(van der ffaals)相互作用、氫鍵 和靜電相互作用(還稱為電價(jià)鍵)而發(fā)生。這類非共價(jià)復(fù)合物包括在術(shù)語“化合物”中。本文公開的化合物可以作為互變異構(gòu)體存在，兩種互變異構(gòu)形式均意欲囊括在本 發(fā)明的范圍內(nèi)，即使僅描述了一種互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)。例如，對以下化合物Δ的任意權(quán)利要求被 理解為包括互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)S以及它們的混合物，反之亦然。
R6 ？R6 I
(R4)p R5yVi(R4)p R5YV1
r3YYV^r8 ， ^r3 w
R2^WnhR2^VTn
R1 OR1 OH
AB
如本文所用的術(shù)語具有在美國專利公開第2006/0205767號(hào)第3-7頁所給的含義， 該專利的公開內(nèi)容引入本文作為參考。這些定義中所用的術(shù)語“基團(tuán)”指取代基或可變基團(tuán)。此外，術(shù)語“二酰亞胺基”指具有結(jié)構(gòu)-C(O)NC(O)-Rz的基團(tuán)，其中Rz可以選自烷 基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、商代烷基、雜芳基和雜環(huán)基。一項(xiàng)實(shí)施方案提供了制備式I化合物及其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥 用鹽的方法，
權(quán)利要求
制備式I化合物及其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽的方法，式I其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、酰氨基、芳氧基、環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)基、氫和硝基；R6選自烷基、烷氧基和鹵素；R5是氫，或者R5和R6可以與它們連接的碳原子一起形成選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的環(huán)；R8選自烷基、烷氧基、鹵素和氫；W是C或N，其中，如果W是N，則p是0，如果W是C，則p是1；該方法包括a)使式II的醛與碳酸亞乙酯反應(yīng)，式II其中R5、R6和R8如上所定義，形成式III化合物式III；和b)使式III化合物與式IV化合物反應(yīng)，式IV其中R1、R2、R3和R4如上所定義，形成式I化合物。FPA00001211584900011.tif,FPA00001211584900012.tif,FPA00001211584900021.tif,FPA00001211584900022.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中&和R8各自獨(dú)立地選自烷基和鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中RjnR8各自是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中禮和民各自獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、鹵素和氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R1和R3各自是甲氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物選自2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2_(3-氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-6，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(4-(2_羥基乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基吡啶并[2，3_d]嘧 啶-4(3H)_ 酮；N- (2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-6-基)乙 酰胺；2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； 5，7-二氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉_4(3H)_酮； 2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 6-溴-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮；和 2- (4- (2-羥基乙氧基)-3-甲基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮， 及其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中式I化合物是2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯 基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法還包括使式I化合物與式V化合物反應(yīng)， 其中R9選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基，形成式VI化合物，
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中R9是被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基、烷基和鹵素的基團(tuán)所 取代的芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法還包括c)使式I化合物與產(chǎn)生離去基團(tuán)Rltl的試劑反應(yīng)，形成式VII化合物；
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中產(chǎn)生離去基團(tuán)的試劑選自亞硫酰氯、甲磺酰氯、對甲 苯磺酰氯和PPh3/偶氮二羧酸二乙酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中Rltl選自氯、甲磺?；?、對甲苯磺酰基和三苯鎮(zhèn)。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中親核試劑選自醇鹽或酚鹽、胺、疊氮化物和具有至少 一個(gè)氮的雜環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中R11選自甲氧基、甲基氨基、嗎啉代基、哌嗪子基和哌 啶子基。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中式VIII化合物是2-(3，5_二甲基-4-(2-(甲基氨 基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基-喹唑啉-4(3H)_酮或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu) 體或可藥用鹽。
16.制備式VIII化合物及其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽的方法，
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中產(chǎn)生離去基團(tuán)的試劑選自亞硫酰氯、甲磺酰氯、對甲 苯磺酰氯和PPh3/偶氮二羧酸二乙酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中R12選自氯、甲磺?；?、對甲苯磺?；腿芥?zhèn)。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中親核試劑選自醇鹽或酚鹽、胺、疊氮化物和具有至少 一個(gè)氮的雜環(huán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中R13選自甲氧基、甲基氨基、嗎啉代基、哌嗪子基和哌 啶子基。
21.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中R6和R8各自是甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中R1和R3各自是氫。
23.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中化合物是2-(3，5- 二甲基-4- (2-嗎啉代基乙氧基) 苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽。
全文摘要
本公開內(nèi)容涉及制備化合物的方法，所述的化合物可用于調(diào)節(jié)載脂蛋白A-I(ApoA-I)的表達(dá)以及治療和預(yù)防心血管疾病和相關(guān)疾病狀態(tài)、包括與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂、例如動(dòng)脈粥樣硬化。
文檔編號(hào)C07D239/91GK101970416SQ200980106586
公開日2011年2月9日 申請日期2009年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日
發(fā)明者G·P·亞尼克羅斯, H·C·漢森, J·R·希提奈尼, R·P·肖特, S·P·肖佩德 申請人:雷斯韋洛吉克斯公司