專利名稱：呋喃和噻吩并[3,2-c]吡啶的制作方法
呋喃和噻吩并[3，2-c]吡啶
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及呋喃并[3，2-C]吡啶和噻吩并[3，2-C]吡啶化合物、它們的鹽、組合物 和治療用途，特別涉及抑制動(dòng)物(包括人)中酪氨酸激酶活性的化合物，從而預(yù)防和/或治 療多種疾病和癥狀，如癌癥。R0N(酪氨酸激酶受體)是一種受體酪氨酸激酶，其為MET原癌基因族的一部分。 RON通過PI3K和MAPK路徑和其天然配位體MSP和信號(hào)結(jié)合而激活。通過受體的過表達(dá)和 /或結(jié)構(gòu)性活性剪接變體等機(jī)理，可以在癌癥中解除對(duì)RON的控制。已經(jīng)顯示，RON的抑制 導(dǎo)致了增生的降低，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，影響細(xì)胞代謝。在多種人類癌癥中，觀察到RON的過 表達(dá)，并隨著疾病的發(fā)展，表現(xiàn)出增加的表達(dá)。MET為受體酪氨酸激酶，其是一種由50kDa的-亞基和145kDa的-亞基組成的異 源二聚體蛋白質(zhì)(Maggiora 等·，J. Cell Physiol.，173 :183_186，1997)。MET 通過 PI3K 禾口 MAPK路徑和其天然配位體HGF(肝細(xì)胞生長因子，也稱之為擴(kuò)散因子)和信號(hào)結(jié)合而激活。 通過自分泌/旁分泌HGF激活、過表達(dá)的受體和/或激活突變的出現(xiàn)等機(jī)理，可以在癌癥 中解除對(duì)MET的控制。在人類的多種腫瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MET的重要表達(dá)，如結(jié)腸、肺、前列腺 (包括骨轉(zhuǎn)移)、胃、腎、HCC、卵巢、乳腺、ESCC和黑素瘤中(Maulik等，Cytokine & Growth Factor Reviews 13 :41_59，2002)。MET也隱含在動(dòng)脈硬化和肺纖維化中。MET的抑制引起 細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、增生和代謝的降低，如Chemical & Engineering News2007，85 (34)，15-23中 所述。由于人體癌癥進(jìn)展成侵襲轉(zhuǎn)移的狀態(tài)，觀察到調(diào)整細(xì)胞殘存和遷移程序的多信號(hào) 程序取決于細(xì)胞和組織菌肉(Gupta and Massague, 2006) 0最近的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)上皮癌癥細(xì)胞 分化轉(zhuǎn)移成更加象間質(zhì)樣的狀態(tài)，一個(gè)類似上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的過程(0ft等，1996 ；Perl 等，1998)，以方便細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移(Brabletz 等，2005 ；Christofori，2006)。通過EMT，以增生潛能為代價(jià)，一般認(rèn)為象間質(zhì)或腫瘤細(xì)胞獲得了遷移的能力。間 質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化(MET)被假定為再生成更加增生的狀態(tài)，并允許宏轉(zhuǎn)移(macrometastases)初 級(jí)腫瘤在遠(yuǎn)位形成(Thiery，2002)。MET和RON激酶已經(jīng)顯示在EMT過程中起作用(Camp 等，2007 ；Grotegut 等，2006 ；Wang 等，2004)。因此，期望能夠鑒別抑制RON和/或其相關(guān)族MET的化合物，以用于增生性的疾 病，包括但不限于癌癥。文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，通過這種RON-MET 二聚物，RON和MET在體外能形成異二聚體和信 號(hào)。由于已經(jīng)在癌癥中觀察到RON和MET的共表達(dá)，這種“相互調(diào)節(jié)”可以導(dǎo)致腫瘤生長。 因此，特別需要能鑒別同時(shí)抑制RON和MET的化合物。現(xiàn)實(shí)持續(xù)需要改善抗癌藥物，使其具有更好的選擇性或藥效，降低毒性，或更少的 副作用。

發(fā)明內(nèi)容
一些方案中，本發(fā)明涉及具有式I所示結(jié)構(gòu)的呋喃并[3，2_c]吡啶和噻吩并[3，
2權(quán)利要求
1.式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中X1為0。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，其中R3為氫。
4.權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中(X2)q為0。
5.權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R1為氫。
6.權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R4為-(CRuiR11)nA115
7.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中X1為0，(X2)q為0，R4為-(CRuiR11)nA115
8.權(quán)利要求7所述的化合物或鹽，其中R3氫。
9.權(quán)利要求7所述的化合物或鹽，其中R1氫。
10.權(quán)利要求7所述的化合物或鹽，其中R1氫，其中R3氫。
11.權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中化合物具有式
12.權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中式I化合物具有式
13.權(quán)利要求6-12中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中A1為芳基，其可選擇的進(jìn) 一步被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G4取代基取代。
14.權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中Rki為Η、(ν 2烷基、Cch12烷 基-O-C1-12 焼基、(Q)-12 烷基MCch12烷基)N-C1-12 焼基、C0-I2 烷基-S(O)m-C1-12 焼基、C3-I2 環(huán)烷基Cch12烷基、C3_12環(huán)烯基Cp12烷基或C3_12雜環(huán)烷基Cchici烷基，其可選擇的被一個(gè)或多個(gè)獨(dú) 立的G6取代基取代。
15.權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R2為芳基Cch12烷基或雜芳 基Cch12烷基，其中任何基團(tuán)可選擇的被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G2取代基取代。
16.權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R2的結(jié)構(gòu)如式II所示
17.權(quán)利要求6-12中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中A1為芳基，其可選擇的進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G4取代基取代；Rw為H或Cch12烷基，其可選擇的被一個(gè)或多個(gè)獨(dú) 立的G6取代基取代；以及R2為芳基或雜芳基，其可選擇的被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G2取代基取 代，或R2的結(jié)構(gòu)如式II所示
18.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，如下式其中，
19.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，如下式其中，R2為苯基或吡啶基，每個(gè)可選擇的被G2 ；G2 選自 C。_6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、-OR12、-S (O)mR12, -NR12R13, -SO2NR12R13, -C(O) Rb、-C(O) (CR14R15)nNR12R13, -C(O)-C(O) NR12R13, -C(O) OR12、-C(O)-C(O)OR12, -OC(O) Rb、-NR12C(O) Rb、-NR12S(O)2R13, -(CR14R15)nC(O)Rb, -(CR14R15)nC(O)OR12, -(CR14R15)nC(O) NR12R13, -(CR14R15) nS (O)2NR12R13, -(CR14R15)nNR12R13, -(CR14R15)nOR12, -(CR14R15)nS(O) mR12,-NR16C (0) NR12R13、-NR16S (0) 2NR12R13 或-NR16S (0) NR12R13,其中的任何一個(gè)基團(tuán)可選擇的被 1-2個(gè)Q1取代；每個(gè)Q1獨(dú)立的選自Cch6烷基、芳基Cch6烷基、雜芳基Cch6烷基、C3_6環(huán)烷基Cch6烷基、C3_6 雜環(huán)烷基 C。_6 烷基或-(CR14R15)nNR12R13 ；每個(gè)R12、R13、R14、R15、R16和Eb獨(dú)立為Cch6烷基；-NR12R13獨(dú)立的為線性結(jié)構(gòu)；或R12和R13 可以和其連接的氮原子一起形成3-6元飽和或不飽和環(huán)，其中所述的環(huán)可選擇的包括一個(gè) 或多個(gè)選自0、N或S(0)m的雜原子；-CR14R15為線性結(jié)構(gòu)；或R14和R15可以和其相連的碳 原子一起形成3-6元飽和或不飽和環(huán)，其中所述的環(huán)可選擇的包括一個(gè)或多個(gè)選自0、N或 S(0)m的雜原子；每個(gè)η獨(dú)立為0-6 ；每個(gè)m獨(dú)立為0-2 ；以及A1為苯基，其可選擇的被3-4個(gè)鄰位或間位選自Br、Cl、F或甲氧基的取代基取代。
20.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，如下式
21.權(quán)利要求18、19或20所述的化合物或鹽，其中A1為
22.權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中在細(xì)胞測(cè)定中顯示的 c-Met抑制的IC5tl約為200nM或更小。
23.權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中在細(xì)胞測(cè)定中顯示的RON 抑制的IC5tl約為500nM或更小。
24.權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中在細(xì)胞測(cè)定中顯示的 c-Met抑制的IC5tl約為200ηΜ或更小，在細(xì)胞測(cè)定中顯示的RON抑制的IC5tl約為500nM或 更小。
25.權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中在細(xì)胞測(cè)定中顯示的 c-Met抑制的IC5tl約為200nM或更小，在細(xì)胞測(cè)定中顯示的RON抑制的IC5tl約為500nM或 更小，其對(duì)c-Met的選擇性約為KDR的10倍或更大。
26.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其選自本發(fā)明的任何實(shí)例。
27.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其選自
28.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其選自
29.
30.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其選自
31.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-30中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，和或不 和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制。
32.—種治療由蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的癥狀的方法，包括給所需患者服用治療有效量的權(quán) 利要求1-30中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的激酶為一種或多種AXl、ALK、Abl、Aurora-A、 Aurora-B、B1k、c-Raf、cSRC、EphA2、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、Mekl、PDK-1、GSK3 β、EGFR、 p70S6K、BMX, SGK, CaMKII、Tie_2、IGF-1R、Ron、Met、KDR、ΡΑΚΙ、PAK2 或 TAKl。
34.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的癥狀為快速增生性失調(diào)。
35.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的癥狀為癌癥。
36.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的癥狀為實(shí)體瘤、惡性毒瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑 素瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、惡性膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、畸胎瘤、造血惡性腫瘤或 惡性腹水。
37.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的癥狀為癌癥、膀胱癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、乳 腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌(包括骨轉(zhuǎn)移)、肝細(xì)胞癌、卵巢癌、食道鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、未分 化大細(xì)胞癌、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤或惡性膠質(zhì)瘤。
38.一種治療以上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)失調(diào)為特征的癥狀的方法，包括給所需患者服用 治療有效量的權(quán)利要求1-30中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽。
39.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的癥狀至少部分由c-Met介導(dǎo)。
40.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的癥狀為癌癥，選自膀胱癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞 肺癌、乳腺癌，或胰腺癌、卵巢癌、胃癌、頭頸癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌、腎癌、膠質(zhì)瘤癌或惡性 毒瘤癌。
41.權(quán)利要求39或40所述的方法，其中所述的化合物或鹽是雙重RON和c_Me抑制劑。
42.權(quán)利要求32-41中任一權(quán)利要求所述的方法，進(jìn)一步包括施用治療有效量的至少 一種其它的抗癌試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示的呋喃并[3，2-c]吡啶和噻吩并[3，2-c]吡啶化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、制備、中間體、藥物組合物和用途如疾病治療，包括癌癥、和EMT相關(guān)的正志、蛋白質(zhì)激酶活性如RON和/或MET介導(dǎo)的癥狀。
文檔編號(hào)C07D491/048GK102007127SQ200980109202
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月6日
發(fā)明者A·G·斯坦格, A·克林伯格, M·J·瑪維海爾, 晶·王, 李安戶, 王提, 翁清華, 董漢卿, 金美中, 陳新 申請(qǐng)人:Osi醫(yī)藥有限公司