專利名稱：改進的三氯半乳蔗糖提純方法
技術領域：
本發(fā)明涉及三氯半乳蔗糖提純方法的改進，特別是對其一個階段的改進，并提供 當如此提純時的三氯半乳蔗糖。
背景技術：
三氯半乳蔗糖，4，1'，6'-三氯_4，1'，6'-三脫氧半乳蔗糖(4，1 ‘， 6' -trichloro-4，Γ ,6' -trideoxygalactosucrose)，一種甜味強度為蔗糖的幾百倍的 增甜劑，是通過用氯取代蔗糖的4，1'和6'位的羥基而從蔗糖衍生來的。因為需要有選擇 地用氯原子取代特定的羥基，同時保留包括高反應性伯羥基的其它羥基，因此三氯半乳蔗 糖的合成在技術上是有挑戰(zhàn)性的。已經(jīng)開發(fā)了眾多用于此合成的方法。參見，例如，美國 專利4，362，869 ；4, 826, 962 ；4, 980，463 ；和5，141，860，所述美國專利通過引用特意結合在 此。然而，這樣的方法典型地提供含有除三氯半乳蔗糖以外的各種等級的其它氯化糖化合 物的產(chǎn)物。日益增加地，已經(jīng)對從此相關氯化材料的復雜混合物中分離高純形式的三氯半 乳蔗糖為目標做出了努力。早期報道的工作典型地包括從合成混合物中直接結晶三氯半乳 蔗糖，即一種產(chǎn)生高純度等級的材料的方法。有時通過硅膠層析從合成混合物中提純?nèi)?半乳蔗糖。參見，例如美國專利5，128，248，其通過引用特意結合在此。該程序由于其使用 硅膠而可能不適于高純度三氯半乳蔗糖的大規(guī)模商業(yè)生產(chǎn)。另外，相對少的注意力集中在 其它用于從三氯半乳蔗糖移除氯化糖雜質的方法上。有效地移除這些雜質是重要的，因為 即使在相當?shù)偷臐舛?，它們也可能對三氯半乳蔗糖的甜味、味道和風味調節(jié)性質具有負面 影響。三氯半乳蔗糖的合成典型地導致伴隨的一系列氯化蔗糖部分的合成，在生產(chǎn)過程 中需要將所述氯化蔗糖部分從目標分子(三氯半乳蔗糖)分離并移除。典型地，在制備后， 對含有三氯半乳蔗糖的原料流進行若干提純步驟，其中溶劑萃取是一種典型地用于移除疏 水性高于或低于三氯半乳蔗糖本身的物種的提純方法。已經(jīng)提出各種用于合成三氯半乳蔗糖和相關化合物的方法。例如，通過引用特意 結合在此的美國專利4，405，654涉及一種用于合成相關化合物1'，4'，6'-三氯， 4'，6'-三脫氧蔗糖的方法。在五乙酸酯前體脫乙酰后，在硅膠上通過柱層析提純反應混 合物。用乙酸乙酯從硅膠中洗脫產(chǎn)物。通過引用特意結合在此的美國專利4，980，463涉及一種其中通過KOH處理三氯半 乳蔗糖-6-苯甲酸酯的甲醇溶液而制備三氯半乳蔗糖的方法。通過蒸發(fā)移除甲醇，并將殘 留物溶解在水中。將水溶液用分別的四分之一體積的乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機萃 取液濃縮并隨后用水反萃取以回收存在于乙酸乙酯中的三氯半乳蔗糖。將合并的水性部分 濃縮并用脫色劑處理。另外的濃縮使得三氯半乳蔗糖結晶?；厥盏木w具有99. 6%的報道純度。達到此級別的純度是主要通過結晶而非通過溶劑萃取方法實現(xiàn)的。值得注意的是， 此方法僅包括初始水溶液的乙酸乙酯萃取，并且三氯半乳蔗糖從未被從水溶液再萃取到有 機相中，從而實現(xiàn)進一步的提純。通過引用特意結合在此的美國專利5，034，551涉及一種類似的方法，其中用堿水 解三氯半乳蔗糖-6-苯甲酸酯在甲醇中的溶液。通過蒸發(fā)移除甲醇，并將含有三氯半乳蔗 糖的殘留物溶解在水中。將此溶液用分別的四分之一體積的乙酸乙酯萃取三次。將剩余的 水層用木炭脫水并濃縮，并且使得三氯半乳蔗糖結晶。通過引用特意結合在此的美國專利5，498，709涉及可以用于從鹽水溶液中萃取 三氯半乳蔗糖的溶劑，所述鹽水溶液是通過6-?；デ绑w化合物的堿解制備的?？赡艿娜?劑包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲基異戊基酮、二氯甲烷、氯仿、二 乙醚和甲基叔丁基醚。出于萃取選擇性、再循環(huán)的容易性和毒理學安全性的原因，乙酸乙酯 作為適合的溶劑存在。美國專利5，498，709也涉及如下方法其中將三氯半乳蔗糖前體的酯水解后剩余 的水溶液濃縮，并隨后通過用乙酸乙酯或其它適合的溶劑三次依序萃取而分離三氯半乳蔗 糖?？梢噪S后將萃取液合并，并任選地在通過濃縮和結晶回收三氯半乳蔗糖前用水洗滌以 移除任何殘存的二甲基甲酰胺。此專利也涉及如下方法其中將包含在堿脫酯后獲得的鹽 水溶液中的三氯半乳蔗糖萃取到與鹽水不混溶的溶劑中，比如二氯甲烷、氯仿、2-丁酮、環(huán) 己酮或乙酸乙酯?？梢噪S后用水反萃取有機萃取液以將三氯半乳蔗糖轉移回到水相中。可 以隨后將此水溶液脫色并濃縮，并且通過結晶回收所得的提純的三氯半乳蔗糖。此方法產(chǎn) 生相對不純的材料。美國專利5，498，709中討論的另一種方法包括對脫酯后剩余的堿溶液進行甲苯 萃取。具體地，將所述溶液用甲苯萃取兩次以移除非極性雜質。隨后將水溶液用2-丁酮重 復地萃取。將2-丁酮萃取液合并，并將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生含有三氯半乳蔗糖的帶紅色漿液。通過引用特意結合在此的美國專利5，530，106涉及用于粗三氯半乳蔗糖溶液的 萃取方法，所述粗三氯半乳蔗糖溶液是在三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯的堿解和隨后的中和后 獲得的。用水飽和的乙酸乙酯萃取水性三氯半乳蔗糖溶液。通過此萃取，一些雜質被有選 擇地分配到有機相中。隨后，將乙酸乙酯相用水反洗以便回收也被分配到有機相中的三氯 半乳蔗糖的一部分。將水溶液和水性反洗液合并、濃縮并脫色，并且通過從水相中結晶來回 收三氯半乳蔗糖。通過引用特意結合在此的美國專利7，049，435涉及用于從在第一溶劑中的包含 三氯半乳蔗糖和雜質的組合物中移除雜質的方法，所述方法包括以下步驟用第二不混溶 溶劑液體萃取(liquid extraction)所述組合物以實現(xiàn)將雜質移除到所述第二溶劑中，和 使用第三不混溶溶劑對所述組合物進行第二萃取以實現(xiàn)將三氯半乳蔗糖轉移到第三溶劑 中并將雜質保留在第一溶劑中。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種對從含有三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-?；锏乃芤褐?溶劑萃取三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物的改進。在進行此溶劑萃取時，我們已 經(jīng)注意到三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物在水溶液和萃取溶劑之間的分配系數(shù) (partition coefficient)是相對不適宜的，并且現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)這歸因于二甲基氯
5化銨(DMAHCl)的存在并且該影響可以通過提高NaCl與DMAHCl的比率來改進。因此，通過控制NaCl和DMAHCl的量以及它們的比率，可以影響三氯半乳蔗糖(以 及其它氯化物種)進入到有機相中的分布系數(shù)(distribution coefficient)。此外，已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)的是分布系數(shù)(K)的精確值隨重量％ NaCl、重量％ DMAHCl和它們的相對量而變。此事 實可以被用于通過改變這些溶解在水相中的鹽的量來控制k的值。具體地，通過提高氯化 鈉與DMAHCl的比率，可以增強使三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-?；镞M入到有機相中 的萃取。因此，本發(fā)明的一個實施方案涉及一種用于將三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗 糖-6-酰化物從水溶液萃取到用于所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-?；锏?有機溶劑中的方法，所述水溶液至少含有所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化 物、其它的氯化糖類、二甲基氯化銨和選自由下列組成的組中的另外的氯化物堿金屬氯化 物、氯化銨和堿土金屬氯化物，所述方法通過使所述有機溶劑與所述溶液接觸而將所述三 氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-?；镙腿〉剿鲇袡C溶劑中，其中在所述接觸之前 或過程中，提高所述水溶液中的所述另外的氯化物與二甲基氯化銨的比率，以提高所述三 氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-?；镞M入到所述有機溶劑中的分配系數(shù)。本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種用于從來自三氯半乳蔗糖合成的原料流提純 三氯半乳蔗糖的方法，其中對所述原料流進行一系列提純步驟，所述步驟中的至少一個包 括將三氯半乳蔗糖從水溶液萃取到用于三氯半乳蔗糖的有機溶劑中，所述水溶液至少含 有三氯半乳蔗糖、其它的氯化糖類、二甲基氯化銨和選自由下列組成的組中的另外的氯化 物堿金屬氯化物、氯化銨和堿土金屬氯化物，所述方法通過使所述有機溶劑與所述溶液接 觸而將三氯半乳蔗糖萃取到所述有機溶劑中，其中在所述接觸之前或過程中，提高所述水 溶液中的所述另外的氯化物與二甲基氯化銨的比率，以提高三氯半乳蔗糖進入到所述有機 溶劑中的分配系數(shù)。在本發(fā)明的進一步的實施方案中，提供一種用于從來自三氯半乳蔗糖-6-酰化物 合成的原料流制備三氯半乳蔗糖-6-?；锏姆椒ǎ渲袑λ鲈狭鬟M行一系列提純步 驟，然后將經(jīng)提純的三氯半乳蔗糖-6-?；锩擋Ｒ蕴峁┤劝肴檎崽牵鎏峒儾襟E中 的至少一個包括將三氯半乳蔗糖-6-?；飶乃芤狠腿〉接糜谌劝肴檎崽?6-?；?物的有機溶劑中，所述水溶液至少含有三氯半乳蔗糖-6-酰化物、其它的氯化糖類、二甲基 氯化銨和選自由下列組成的組中的另外的氯化物堿金屬氯化物、氯化銨和堿土金屬氯化 物，所述方法通過使所述有機溶劑與所述溶液接觸而將三氯半乳蔗糖-6-?；镙腿〉剿?述有機溶劑中，其中在所述接觸之前或過程中，提高所述水溶液中的所述另外的氯化物與 二甲基氯化銨的比率，以提高三氯半乳蔗糖-6-?；镞M入到所述有機溶劑的分配系數(shù)。在還另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種用于將三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗 糖-6-酰化物從水溶液萃取到用于所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物的 有機溶劑中的方法，所述水溶液至少含有所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-?；?物、其它的氯化糖類、二甲基氯化銨和選自由下列組成的組中的另外的氯化物堿金屬氯化 物、氯化銨和堿土金屬氯化物，所述方法包括以下步驟從所述水溶液中移除二甲基氯化銨以提高所述另外的氯化物與二甲基氯化銨的 比率，從而提高三氯半乳蔗糖進入到所述有機溶劑中的分配系數(shù)；和
使所述有機溶劑與所得的溶液接觸，以將所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗 糖-6-酰化物萃取到所述有機溶劑中。本發(fā)明的其它目標、特征和優(yōu)點將從以下詳細說明中變得明顯。僅為了舉例說明 而提供詳細說明和具體實施例，盡管其顯示本發(fā)明的具體實施方案。因此，本發(fā)明也包括可 能那些對于本領域技術人員而言由此詳細說明而變得明顯的、在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的 各種變化和改進。附圖簡述

圖1顯示NaCl與DMAHCl的比率(所有其它參數(shù)都保持不變)對預測的分布系數(shù) (Pred K)的影響。發(fā)明詳述應理解的是本發(fā)明不限于在此描述的具體方法、協(xié)議、pH和試劑等，因為它們可能 變化。也應理解的是在此使用的術語是僅為了描述具體實施方案的目的而使用的，并且其 不意在限制本發(fā)明的范圍。必須指出的是如在此和在后附權利要求中使用的，單數(shù)形式" 一個(a)“、“ 一個(an)“和"所述(the)“包括復數(shù)引用，除非上下文清楚地另外指出。 因此，例如，對于"溶劑"的引用是對于一種或多種溶劑的引用，并且可以包括溶劑的適當 的混合物，以及包括本領域技術人員已知的它們的等效物等。除非另有定義，否則在此使用的所有技術和科學術語具有如此發(fā)明所屬領域的普 通技術人員通常理解的相同含義。描述了優(yōu)選的方法、裝置和材料，盡管任何類似或等效于 在此描述的那些的方法和材料都可以被用于本發(fā)明的實踐和試驗中。所有在此引用的文獻 通過引用其全部內(nèi)容而結合在此。^X“芳族"如在此使用的，包括含有具有共振共軛雙鍵的環(huán)狀結構的化合物，比 如，例如苯、甲苯或二甲苯?！胺聪?如在此使用的，包括如下萃取步驟其中，將用于萃取第一溶劑后剩余 的第二溶劑相用少部分的第一溶劑再萃取。這提供了用于回收有價值的材料比如三氯半乳 蔗糖或其它已經(jīng)被部分地分配到第二溶劑中的物種的方法，其可以用于半選擇性地移除雜 質。可以將反洗溶液與第一溶劑合并，以便可以使在第一溶劑中回收有價值的產(chǎn)物比如三 氯半乳蔗糖或其它物種最大化?？梢匀芜x地在將反洗溶液添加到第一溶劑中之前將其濃 縮?！敖Y晶"如在此使用的，包括其中從溶液獲得晶體的方法。晶體形成的開始可以 是自發(fā)的，或者其可以要求添加晶種。如在此使用的，“結晶"也描述這樣的情形其中， 將固體或液體材料溶解在溶劑中以產(chǎn)生溶液，隨后使該溶液飽和或過飽和以便獲得晶體。 并且，術語"結晶"中包括以下輔助方法將晶體過濾或離心、將晶體脫水、用一種或多種 溶劑洗滌晶體、將晶體干燥并收集如此獲得的最終產(chǎn)物?！霸匣旌衔?如在此使用的，包括從任何用于三氯半乳蔗糖的合成工藝產(chǎn)生 的化合物的任何混合物。包括三氯半乳蔗糖和任何以及所有雜質的混合物。“雜質"如在此使用的，包括不同于三氯半乳蔗糖的化合物，并且包括任何用于 合成三氯半乳蔗糖的多種方法的非三氯半乳蔗糖的產(chǎn)物?！半s質"包括蔗糖的任何一氯、 二氯、四氯和五氯衍生物，和衍生自蔗糖、三氯半乳蔗糖或它們的組成單糖的任何其它二糖或三糖，以及不同于三氯半乳蔗糖本身的任何三氯衍生物，無論是游離形式或作為羧酸的 酯。〃雜質〃包括鹵代糖衍生物中的任何一種，比如二氯蔗糖乙酸酯、6，1' ,6' _三氯蔗 糖、4，6，6'-三氯蔗糖、4，1，4'，6'-四氯半乳塔格糖、4，1'，6'-三氯半乳蔗糖_6_乙 酸酯、4，6，1'，6'-四氯半乳蔗糖、4，1' -二氯半乳蔗糖、3'，6' -二氯脫水蔗糖、4， 6' -二氯半乳蔗糖，1'，6' -二氯蔗糖、6，6' -二氯蔗糖、4，1'，6'-三氯蔗糖、4，6， 6'-三氯半乳蔗糖，4，1'，5' _三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯和4，6，6'-三氯半乳蔗糖。“ 雜質"包括不同于三氯半乳蔗糖-6-?；锏娜魏斡袡C或無機鹽、碳水化合物或酰化碳水 化合物?！叭軇?如在此使用的，包括能夠溶解或基本上分散其它物質的液體。^^EP 0409549公開了一種用于在叔酰胺反應媒介物中氯化蔗糖-6-?；镆灾苽?三氯半乳蔗糖-6-酰化物比如三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯的方法。大大過量的氯化劑，比如 光氣被用于此方法中。氯化反應后，用合適的堿將過量的氯化劑猝滅，從而形成堿的氯化物 鹽。在此階段，如通常所見，其中反應溶劑為二甲基甲酰胺，一些溶劑也可以與堿反應而產(chǎn) 生二甲基氯化銨的溶劑。所得的產(chǎn)物流從而包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、叔酰胺反應媒 介物、水和鹽。隨后將三氯半乳蔗糖-6-?；锩擋Ｒ蕴峁┤劝肴檎崽恰Ｔ谝恍╇A段，出 于降低鹽和DMAHCl的含量的目的，在此脫酰之前或之后，將反應混合物提純。如其可以的， 在脫酰在二甲基甲酰胺中進行的情況下，此脫酰步驟也可能導致DMAHCl的形成。如通常一樣，在使用的堿為氫氧化鈉時，形成的鹽為氯化鈉。然而，可以使用其它 的堿，例如其它堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或氫氧化銨，因此鹽為堿金屬氯化物、 堿土金屬氯化物或氯化銨。因此用于本發(fā)明的方法的原料的水性原料流除三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗 糖-6-?；镆酝夂懈鞣N源自副反應的雜質、氯化鈉或其它氯化物以及二甲基氯化銨。 取決于已經(jīng)對原料溶液進行的程序，可能需要對NaCl DMAHCl比率進行較大或較小的調 節(jié)。由于必須提高此比率，可以通過加入更多的氯化鈉或其它氯化物或通過移除二甲基氯 化銨來實現(xiàn)此提高。最終，將有必要移除所添加的任何物質，因此優(yōu)選的選擇是移除二甲基 氯化銨。這可以通過本領域技術人員眾所周知的各種方法實現(xiàn)。例如，一種有用的移除DMAHCl的方法是如有必要，首先調節(jié)pH以形成二甲胺，然 后在真空下將此二甲胺蒸發(fā)掉。通常發(fā)現(xiàn)最方便的是將PH提高到至少10、并且更適合地約 11的值以由DMAHCl形成游離的DMA。然后對反應介質施加真空以汽提DMA-可以通過升高 溫度而使DMA揮發(fā)來促進DMA的移除。另一種移除DMAHCl的方法采用樹脂。例如，這可以進行如下通過用10 % NaCl或5 % NaOH洗滌制備強的陽離子樹脂，比如DOW HCRS或 Purolite C120E。在低離子含量水中填充樹脂床。例如通過US5，498，709中公開的方法制 備三氯半乳蔗糖的粗產(chǎn)物水溶液，并通過蒸發(fā)移除NaCl。更多地減少鹽提高了對于DMA的 樹脂容量。應該移除至少一半的鹽?？梢詫⒉糠置擕}的濾液稀釋以降低粘度并提高流動性。 對沖洗再生的樹脂柱提供足夠的濾液以提供1-3當量的DMA。在提供后利用低離子沖洗來 取代適宜的碳水化合物?？梢杂孟♂尩目列詨A或8-12% NaCl使樹脂再生。不管用何種方法移除DMAHCl，優(yōu)選移除足夠的DMAHCl以將其在原料溶液中的濃
8度降低至不超過20，OOOppm(基于樣品)的值，更優(yōu)選不超過1，OOOppm0在任何情況下，通 過無論哪種方法改變NaCl DMAHCl比率，都優(yōu)選將其提高至10 1至100 1，更優(yōu)選 10 1至25 1的值。在萃取步驟之前，適宜的是應當將水溶液蒸發(fā)或進行其它處理，以增加干燥固體 含量，例如至15% -65%，更優(yōu)選30% -55%的水平。由三氯半乳蔗糖和主要雜質在有機溶劑中和在水性原料流中的相對溶解度，以及 如易燃性、在工藝中再循環(huán)的容易性、環(huán)境考慮、毒性和成本這樣的其它因素確定溶劑的選 擇?？梢詫⒂袡C溶劑在用于萃取步驟中前特意用水飽和?？梢允褂糜袡C溶劑的混合物。預 期用作所述有機溶劑的溶劑包括那些與水不混溶并且鹵化蔗糖衍生物比如三氯半乳蔗糖 易溶于其中的溶劑。也包括部分可溶于第一溶劑中的溶劑比如水，水溶液，或鹵化蔗糖衍生 物易溶于其中的其它溶劑，但其中第二溶劑在以適當?shù)谋壤以谶m當?shù)臈l件下與第一溶劑 混合時仍然形成分離的相。典型的有機溶劑包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基 酮、甲基異丁基酮、甲基異戊基酮、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、甲基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、 正庚烷、正辛烷、異辛烷、1，1，1_三氯乙烷、正十二烷、白色溶劑油、松脂、環(huán)己烷、乙酸丙酯、 乙酸丁酯、乙酸戊酯、四氯化碳、二甲苯、甲苯、苯、三氯乙烯、2-丁氧基乙醇乙酸酯(丁基溶 纖劑乙酸酯(butyl CELLOSOLVE acetate))、二氯化乙烯、丁醇、嗎啉和它們的混合 物。第一有機溶劑優(yōu)選包含乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙 酸戊酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲基異戊基酮、二氯甲烷、氯仿或正丁醇，或者作為單 獨的溶劑，或者作為與這些溶劑或與其它來自第一列表的溶劑的混合溶劑。第一溶劑更優(yōu) 選包含乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮或正丁醇，或者作為 單獨的溶劑，或者作為與這些溶劑或與其它來自第一或第二列表的溶劑的混合溶劑。乙酸 乙酯是最優(yōu)選的溶劑。二乙醚、甲基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、1， 1，1_三氯乙烷、正十二烷、白色溶劑油、松脂、環(huán)己烷、四氯化碳、二甲苯、甲苯、苯、三氯乙 烯、2-丁氧基乙醇乙酸酯(丁基溶纖劑乙酸酯(butyl CELLOSOLVE acetate))、二氯 化乙烯和嗎啉通常不優(yōu)選作為單獨溶劑，但是可以被用于如所述的混合溶劑中。在萃取步驟中，有機溶劑與水性原料溶液的體積比通常為2 1至5 1，更通常 為3 1至4 1，以便使萃取最優(yōu)化?？梢酝ㄟ^本領域已知的用于液液萃取的任何方法進 行萃取。例如，這些包括以下方法在標準容器中攪動隨后沉降并傾析、連續(xù)柱式萃取器 和/或連續(xù)混合并傾析。間歇、連續(xù)和連續(xù)逆流設備可以被用于本發(fā)明中。這些設備的實 例包括，但不限于，任何Karr往復板萃取塔(Koch Inc.，Kansas City, Mo.)、任何沙伊貝 爾(Scheibel)萃取塔(Koch Inc.，Kansas City, Mo.)、任何填充塔、任何脈沖填料塔、任 何混合沉降器的組、任何混合器和離心分離器的組，以及任何離心式逆流萃取器(例如，由 Pittsfield Mass.的 Robatel Inc.，制造的萃取器)。事實上，各種萃取方法可以有利地用于本發(fā)明中，并因此本發(fā)明的范圍不意在被 限制于具體的設備配置。此外，可以在設備的不同容器或部件中進行在此描述的不同工藝 步驟(第一萃取、第一萃取的反洗和第二萃取)。備選地，這些步驟全部都可以在同一容器 中進行，或者在某些方面，以任何順序或同時地進行。在對其應用本發(fā)明的材料為三氯半乳蔗糖-6-?；锏那闆r下，?；鶊F可以為任何適于在氯化反應過程中保護蔗糖的6位的基團；然而，乙酸酯和苯甲酸酯是優(yōu)選的。如果將本發(fā)明的方法用于三氯半乳蔗糖-6-?；铮瑒t必須將化合物脫酰以提供 三氯半乳蔗糖。用于進行脫酰的方法是本領域中廣為人知的。例如，可以使用通過引用以 其全文結合在此的US 6，890，581中公開的方法。如有需要，可以將根據(jù)本發(fā)明的方法提純的三氯半乳蔗糖進一步提純。適合的技 術包括液/液萃取和結晶。適合的技術被公開在US 7，049，435和US 6，998，480中，所述 文件都通過引用以其全文結合在此。蔗糖-6-酯的制備可以通過在無水極性非質子溶劑中、在有機錫基酰化促進劑的存在下、在足以制 備蔗糖-6-酯的溫度和時期，使蔗糖與羧酸酐比如乙酸酐或苯甲酸酐反應而進行對蔗糖 的6-羥基的選擇性保護。6-酯基保護在6位的羥基不受氯化反應的影響。因此，可以 使用任何對于氯化反應條件穩(wěn)定并且可以在不影響所得三氯半乳蔗糖的條件下被移除的 酯基。當制備蔗糖-6-乙酸酯時，例如1，3_ 二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二錫氧烷(1， 3-diacetoxy-l, 1,3, 3-tetrabutyldistannoxane)可以被用作有機錫基?；龠M劑并且乙 酸酐作為羧酸酐。蔗糖-6-酯的制備被公開在下列文件中例如，0' Brien的美國專利 4，783，526 ；Navia 的美國專利 4，950，746 ；Simpson 的美國專利 4，889，928 ；Neiditch 的美 國專利 5，023，329 ；Walkup 的美國專利 5，089，608 ；Vernon 的美國專利 5，034，551 ；Sankey 的美國專利5，470，969 ；Kahn的美國專利5，440，026 ；Clark的美國專利6，939，962和Li的 美國專利公布2007/0227897A1 ；所述文件的公開內(nèi)容通過引用全部結合在本文中。含有三氯半乳蔗糖-6-酯的原料流的制備將在蔗糖-6-酯的4，1 ‘和6 ‘位的羥基轉化為氯基，并且將在4位的立體化學構 型倒轉，以將蔗糖-6-酯轉化為三氯半乳蔗糖-6-酯。在4位的立體化學構型倒轉的條件 下將酯的4，1'和6'位的羥基轉化為氯基被公開在Walkup的美國專利4，980，463 Jai的 美國專利公布2006/0205936A1 ；以及Fry的美國專利公布2007/0100139A1中，所述美國專 利的公開內(nèi)容通過引用全部結合在本文中。氯化方法包括以下步驟。制備包含蔗糖-6-酯、叔酰胺和至少7摩爾當量的氯 化劑的反應混合物。例如，在一種方法中，可以將蔗糖-6-酯加到原料流中，所述原料流 包含約20重量％至約40重量％的蔗糖-6-酯。在反應混合物中叔酰胺與總碳水化合 物的重量比可以為約5 1至約12 1。備選地，可以使用預形成的氯化亞胺甲基鐺鹽 (chloroformiminum salt)，比如(氯亞甲基)二甲基氯化銨(阿諾德(Arnold)試劑)。可 以例如通過光氣與N，N-二甲基甲酰胺的反應制備(氯亞甲基)二甲基氯化銨。典型地， (氯亞甲基)二甲基銨鹽與蔗糖-6-酯的摩爾比為約7 1至約11 1。隨后，將在2，3，4，1'，3'，4'和6'位的蔗糖_6_酯的羥基轉化為0_烷基亞胺 甲基鐺(alkylformiminium)基。將所得的反應混合物在足以制備含有三氯半乳蔗糖_6_酯 衍生物的產(chǎn)物的一個或多個溫度以及一段或多段時期加熱，在所述三氯半乳蔗糖-6-酯衍 生物中，剩余的羥基保持為0-烷基亞胺甲基鐺基團。例如，其公開內(nèi)容通過引用結合在本 文中的Walkup的美國專利4，980，463，以及其公開內(nèi)容通過引用結合在本文中的Fry的 U. S. 2007/0100139公開了這樣的方法。因為對于氯化反應，氯化亞胺甲基鐺鹽或Vilsmeier試劑的形成不是必要的，所以氯化劑指的是任何可以被用于形成氯化亞胺甲基鐺鹽或Vilsmeier試劑的化合物，或者 可以將蔗糖-6-酯的羥基轉化為氯基的化合物。一些可以使用的氯化劑包括例如，光氣、 磷酰氯(phosphorus oxychloride)、五氯化磷、亞硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、氯甲酸三氯甲酯 (〃雙光氣")、雙(三氯甲基)碳酸酯(〃三光氣")和甲磺酰氯?？梢允褂玫氖艴０钒?括例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲?；哙?、N-甲酰基嗎啉和N，N-二乙基甲酰胺。 當N，N-二甲基甲酰胺被用作叔酰胺時，其也可以被用作反應溶劑?？梢允褂弥炼喾磻橘| 的液相約80體積％以上的助溶劑?？捎玫闹軇榛瘜W惰性并且提供足以使得反應在一 氯化階段變得充分均勻的溶解能力的那些，例如甲苯、鄰二甲苯、1，1，2_三氯乙烷、1，2_ 二 乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚。反應混合物的猝滅恢復2，3，3'和4'位的羥基，并且形成三氯半乳蔗糖-6-酯。 可以通過添加相對于反應中使用的氯化劑的量為約0. 5至約2. 0摩爾當量，典型地約1. 0 至約1. 5摩爾當量的堿猝滅反應混合物。堿金屬氫氧化物比如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶 液；堿土金屬氫氧化物比如氫氧化鈣的水性漿液；或者氫氧化銨水溶液可以被用于猝滅反 應。例如，可以使用含有約5重量％至約35重量％，典型地約8重量％至約20重量％，并 且優(yōu)選約10重量％至約12重量％的堿金屬氫氧化物的水溶液，比如氫氧化鈉水溶液。如下所述，可以通過向反應混合物添加堿、通過雙流法或通過循環(huán)法進行猝滅。在 每種情況下，在添加堿的過程中都控制PH和溫度。典型地在約8.5至約10.5之間的pH和 約0°C至約60°C的溫度進行猝滅。優(yōu)選地，在猝滅反應的過程中不應允許pH超過約10.5。在雙流法中，通過在向反應容器中緩慢地添加氯化反應材料的同時緩慢地添加堿 水溶液而進行猝滅。氯化反應混合物和堿水溶液被同時緩慢地加入直至已經(jīng)加入適宜量的 氯化反應混合物。進一步加入堿水溶液直至達到適宜的pH。隨后將溫度和pH保持在適宜 的水平以用于剩下的反應。此過程可以為間歇的或連續(xù)的過程。在循環(huán)法中，通過將氯化反應混合物從容器經(jīng)由循環(huán)回路循環(huán)進行猝滅。將氯化 反應混合物和堿水溶液緩慢地加入此循環(huán)回路中。加入足夠的堿溶液直至達到適宜的pH。 隨后將溫度和PH保持在適宜的水平以用于剩下的反應。此過程可以為間歇的或連續(xù)的過程。在猝滅之后，可以通過添加酸的水溶液例如鹽酸水溶液中和反應混合物。所得混 合物包含三氯半乳蔗糖6-酯、其它包括氯化碳水化合物雜質的碳水化合物、未反應的叔酰 胺、以及在主要溶劑為水的水性溶劑中的鹽。三氯半乳蔗糖-6-酯到三i[半乳蔗糖的轉化含有三氯半乳蔗糖6-酯的水性原料流典型地包含三氯半乳蔗糖和三氯半乳蔗 糖-6-酯。用于水解三氯半乳蔗糖-6-酯的方法被公開在以下文件中例如，Catani的美 國專利 5，977，349,6, 943，248,6, 998，480 和 7，049，435 ；Vernon 的美國專利 6，890，581 ；El Kabbani 的美國專利 6，809，198 和 6，646，121 ；Navia 的美國專利 5，298，611 和 5，498，709， 以及美國專利公布2004/0030124 ；Liesen的美國專利公布2006/0188629A1 ；Fry的美國專 利公布 2006/0276639A1 ；El Kabbani 的美國專利公布 2007/0015916A1 ；Deshpande 的美國 專利公布2007/0160732A1 ；和Ratnam的美國專利公布2007/0270583A1 ；所述文件的公開 內(nèi)容通過引用全部結合在本文中。例如，(a)可以通過在足以實現(xiàn)保護基的移除的溫度和時間將反應混合物的pH升高至約11 士 1而將三氯半乳蔗糖-6-酯水解為三氯半乳蔗糖，(b)通過例如汽提移除叔酰 胺。步驟(a)或步驟(b)都可以首先進行。備選地，可以在含有甲醇鈉的甲醇中進行三氯 半乳蔗糖-6-酯到三氯半乳蔗糖的轉化。發(fā)生酯交換反應，其形成三氯半乳蔗糖和酸的甲 酯，例如乙酸甲酯，此時三氯半乳蔗糖-6-酯為三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯?？梢酝ㄟ^蒸餾移 除酸的甲酯，并且所得的含有三氯半乳蔗糖的產(chǎn)物溶解在水中。工業(yè)應用件本發(fā)明的方法在三氯半乳蔗糖的制備中是有用的。本發(fā)明提供提高收率的來自不 純的三氯半乳蔗糖水溶液的原料的結晶三氯半乳蔗糖，所述不純的三氯半乳蔗糖水溶液是 比如通過6-0-?；绑w的堿脫酰和中和獲得的。三氯半乳蔗糖是可以用于許多食品和飲料應用以及其它應用中的高強度增甜 劑。這樣的應用包括，例如，飲料、組合甜味劑、消費者產(chǎn)品、增甜劑產(chǎn)品、片劑核(Luber 的美國專禾IJ 6，277，409)、藥物組合物(Luber的美國專利6，258，381 ；Roche的美國專利 5，817，340 ；和McNally的美國專利5，593，696)、快速吸收的液體組合物(Gelotte的美國 專利6，211，246)、穩(wěn)定的泡沫組合物(Gowan,Jr.的美國專利6，090，401)、牙線(Ochs的美 國專利6，080, 481)、快速崩解的藥物劑型(Gowan，Jr.的美國專利5，876，759)、藥用飲料 濃縮物(Shah的美國專利5，674，522)、水性藥物分散劑(Ratnaraj的美國專利5，658，919 ； Gowan, Jr.的美國專利5，621，005和5，374，659 ；以及Blase的美國專利5，409，907和 5，272，137)、果醬制品(Antenucci 的美國專利 5，397，588 ；和 Sharp 的 5，270，071)、液體 濃縮組合物(Antenucci的美國專利5，384，311)、以及穩(wěn)定的山梨酸溶液(Merciadez的 美國專利5，354，902)?？山邮芴鸲鹊拇_定可以通過本領域中已知的各種標準的"品嘗試 驗"協(xié)議完成，所述協(xié)議是本領域技術人員廣為人知的，比如，例如在Merkel的美國專利 6，998，144和Shamil的美國專利6，265，012中提及的協(xié)議。通過參考下列實施例進一步說明本發(fā)明，但是應當認識到，許多變化是可能的并 可以被本領域技術人員使用。實施例1二甲基氯化銨的移除如上所述，可以通過許多當前已公開的用于合成三氯半乳蔗糖的方法獲得含有各 種雜質的三氯半乳蔗糖溶液。參見，例如，美國專利5，498，709。在本發(fā)明的一個實施方案 中，將6-0-?；劝肴檎崽茄苌锩擋２⑵嵋砸瞥诼然磻袣堄嗟亩谆柞?胺。這產(chǎn)生了近似具有以下組成的水溶液5%的總碳水化合物，其中25%為二氯糖類、5%為四氯糖類、5%為其它三氯糖類、 以及65%為三氯半乳蔗糖< IOOOppm 的 DMF13% 的 NaCl2 %的包括DMAHCl的有機鹽，和80% 的水。通過在真空下蒸發(fā)將此溶液通過移除約70%的重量而濃縮至約34%的碳水化合 物。過濾鹽產(chǎn)生了所得的流，所述流據(jù)試驗含有15重量％ WDMA和2.3重量％的鈉。隨后 用水將其稀釋1 4以獲得適當?shù)恼扯?。將此流裝填到已經(jīng)用10% NaCl或5% NaOH洗滌的DOW HCRS樹脂柱中。當以每升樹脂計裝填了 3當量的DMA時，約78%的裝填的DMA被保 留在樹脂上。當以每升填充的樹脂計裝填僅1當量DMA時，100%的裝填的DMA被保留。當 以每升填充的樹脂計裝填2當量的DMA時，92%的裝填的DMA被保留。在殘留的三氯半乳 蔗糖被取代時進行一些稀釋，隨后再生樹脂。實施例2NaCl和DMAHCl對分配系數(shù)的影響的實驗論證如表1中所示在水中制成一系列含有DMAHCl、NaCl和三氯半乳蔗糖的水溶液。溶 液在室溫都是澄清無色的。表 權利要求
一種用于將三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖 6 ?；飶乃芤狠腿〉接糜谒鋈劝肴檎崽腔蛩鋈劝肴檎崽?6 ?；锏挠袡C溶劑中的方法，所述水溶液至少含有所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖 6 ?；?、其它的氯化糖類、二甲基氯化銨和選自由下列組成的組中的另外的氯化物堿金屬氯化物、氯化銨和堿土金屬氯化物，所述方法通過使所述有機溶劑與所述溶液接觸而將所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖 6 ?；镙腿〉剿鲇袡C溶劑中，其中在所述接觸之前或過程中，提高所述水溶液中的所述另外的氯化物與二甲基氯化銨的比率，以提高所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖 6 ?；镞M入到所述有機溶劑中的分配系數(shù)。
2.一種用于將三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物從水溶液萃取到用于所述三 氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-?；锏挠袡C溶劑中的方法，所述水溶液至少含有所 述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-?；铩⑵渌穆然穷?、二甲基氯化銨和選自 由下列組成的組中的另外的氯化物堿金屬氯化物、氯化銨和堿土金屬氯化物，所述方法包 括以下步驟從所述水溶液中移除二甲基氯化銨以提高所述另外的氯化物與二甲基氯化銨的比率， 從而提高三氯半乳蔗糖進入到所述有機溶劑中的分配系數(shù)；和使所述有機溶劑與所得的溶液接觸，以將所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗 糖-6-?；镙腿〉剿鲇袡C溶劑中。
3.一種用于從來自三氯半乳蔗糖合成的原料流中提純?nèi)劝肴檎崽堑姆椒ǎ渲袑λ?述原料流進行一系列提純步驟，所述步驟中的至少一個包括將三氯半乳蔗糖從水溶液萃 取到用于三氯半乳蔗糖的有機溶劑中，所述水溶液至少含有所述三氯半乳蔗糖、其它的氯 化糖類、二甲基氯化銨和選自由下列組成的組中的另外的氯化物堿金屬氯化物、氯化銨和 堿土金屬氯化物，所述方法通過使所述有機溶劑與所述溶液接觸而將所述三氯半乳蔗糖萃 取到所述有機溶劑中，其中在所述接觸之前或過程中，提高所述水溶液中的所述另外的氯 化物與二甲基氯化銨的比率，以提高三氯半乳蔗糖進入到所述有機溶劑中的分配系數(shù)。
4.一種用于從來自三氯半乳蔗糖-6-?；锖铣傻脑狭髦苽淙劝肴檎崽堑姆椒ǎ?其中對所述原料流進行一系列提純步驟，然后將經(jīng)提純的三氯半乳蔗糖-6-酰化物脫酰以 提供三氯半乳蔗糖，所述提純步驟中的至少一個包括將三氯半乳蔗糖-6-?；飶乃?液萃取到用于三氯半乳蔗糖-6-?；锏挠袡C溶劑中，所述水溶液至少含有三氯半乳蔗 糖-6-酰化物、其它的氯化糖類、二甲基氯化銨和選自由下列組成的組中的另外的氯化物 堿金屬氯化物、氯化銨和堿土金屬氯化物，所述方法通過使所述有機溶劑與所述溶液接觸 而將三氯半乳蔗糖-6-?；镙腿〉剿鲇袡C溶劑中，其中在所述接觸之前或過程中，提 高所述水溶液中的所述另外的氯化物與二甲基氯化銨的比率，以提高三氯半乳蔗糖-6-酰 化物進入到所述有機溶劑中的分配系數(shù)。
5.根據(jù)權利要求1、3或4所述的方法，其中在所述萃取之前，將二甲基氯化銨從所述水 溶液中移除，以提高所述另外的氯化物與二甲基氯化銨的比率。
6.根據(jù)權利要求2或5所述的方法，其中通過下列方法移除二甲基氯化銨進行pH調 節(jié)以形成游離的二甲胺，并且通過施加熱和/或真空以蒸發(fā)所述二甲胺。
7.根據(jù)權利要求2或5所述的方法，其中移除足夠的二甲基氯化銨以將其在所述水溶 液中的濃度降至不超過20，OOOppm0
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中移除足夠的二甲基氯化銨以將其在所述水溶液中 的濃度降至不超過1，OOOppm0
9.根據(jù)權利要求1、2、3或4所述的方法，其中將在所述水溶液中的所述另外的氯化物 與二甲基氯化銨的比率提高至10 1至100 1的值。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中將在所述水溶液中的所述另外的氯化物與二甲 基氯化銨的比率提高至10 1至25 1的值。
11.根據(jù)權利要求1、2、3或4所述的方法，其中，在所述萃取之前，蒸發(fā)所述水溶液以將 干燥固體含量增加至15%至65%的水平。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中將所述干燥固體含量增加至30%至55%的水平。
13.根據(jù)權利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述另外的氯化物為氯化鈉。
14.根據(jù)權利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述有機溶劑包含選自由下列組成的 組中的溶劑乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸戊酯、甲基乙 基酮、甲基異丁基酮、甲基異戊基酮、二氯甲烷、氯仿、正丁醇和它們的混合物；優(yōu)選包含選 自由下列組成的組中的溶劑乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基 酮、正丁醇和它們的混合物，并且更優(yōu)選包含乙酸乙酯。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯。
16.根據(jù)權利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述有機溶劑與所述水溶液的體積比為 2 1 至 5 1。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述有機溶劑與所述水溶液的體積比為3 1 至 4 1。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于將三氯半乳蔗糖從水溶液萃取到用于三氯半乳蔗糖的有機溶劑中的方法，所述水溶液至少含有三氯半乳蔗糖、其它的氯化糖類、氯化鈉和二甲基氯化銨，所述方法通過使所述有機溶劑與所述溶液接觸而將三氯半乳蔗糖萃取到有機溶劑中。在接觸之前或過程中將氯化鈉與二甲基氯化銨的比率提高以提高三氯半乳蔗糖進入到所述有機溶劑中的分配系數(shù)。
文檔編號C07H5/02GK101981045SQ200980110920
公開日2011年2月23日 申請日期2009年4月1日 優(yōu)先權日2008年4月3日
發(fā)明者安東尼·巴業(yè)達, 戈登·沃克, 約翰·克爾, 羅伯特·詹森 申請人:塔特和萊利技術有限公司