專利名稱：5,6-二芳基-吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制備方法和其作為硬骨魚緊張肽Ⅱ受體拮抗劑的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5，6_ 二芳基-吡啶-2-甲酰胺、其制備方法和其作為硬骨魚緊張肽 (urotensin) II受體拮抗劑的治療用途。
背景技術(shù)：
硬骨魚緊張肽II是由11個(gè)氨基酸形成的環(huán)肽，且被認(rèn)為是迄今最強(qiáng)效的血管收 縮劑之一(Ames等人，1999，Nature 401，282-286)。其生物活性通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)的具 有7個(gè)結(jié)構(gòu)域的跨膜受體即GPR14的活化來(lái)介導(dǎo)，該受體被基礎(chǔ)和臨床藥理學(xué)國(guó)際聯(lián)合會(huì) (International Union of Basic and Clinical Pharmacology, IUPHAR)禾爾為 UT(硬骨 魚緊張肽II受體)。硬骨魚緊張肽II受體的活化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的動(dòng)員(mobilization)。 硬骨魚緊張肽II及其受體在心血管系統(tǒng)中及在腎和腦水平和在內(nèi)分泌系統(tǒng)中高度表達(dá) (Richards和Charles，2004，P印tides 25，1795-1802)。對(duì)于分離的血管，人硬骨魚緊張肽 II引起血管收縮，其強(qiáng)度作為所涉及的區(qū)域和所涉及的物種的函數(shù)而變化(Douglas等人， 2000，Br. J. Phamacol. 131，1262-1274)。將硬骨魚緊張肽II給藥于麻醉的靈長(zhǎng)類動(dòng)物，這 誘導(dǎo)了外周血管阻力的增加及心臟收縮力和心率的降低，其在高劑量時(shí)可導(dǎo)致動(dòng)物心血管 崩潰且最終導(dǎo)致動(dòng)物死亡(Ames等人，1999，Nature 401，282-286)。此外，硬骨魚緊張肽II 刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖，且與5-羥色胺和氧化LDL (低密度脂蛋白)的促有絲分裂活 性具有協(xié)同作用(Watanabe等人，2001，Circulation 104 ；16-18) 對(duì)于培養(yǎng)的心肌細(xì)胞， 硬骨魚緊張肽II誘導(dǎo)了細(xì)胞的肥大和細(xì)胞外基質(zhì)合成的增加(Tzanidis A.等人，2003， Circ. Res. 93，246-253)。據(jù)報(bào)道硬骨魚緊張肽II的血漿水平和尿水平在人類的某些心血管病變、腎臟病 變和代謝病變中是增加的。這些病變包括高動(dòng)脈壓、心功能不全、腎功能不全、糖尿病和肝 硬化(Richards and Charles, 2004, Peptides 25，1795—1802 禾口 Doggrell，2004，Expert Opin Investig Drugs 13,479-487)。也已描述了硬骨魚緊張肽II的中樞作用(Matsumoto Y.等人，Neurosci. Lett.， 2004，358，99)。最后，已表明一些腫瘤細(xì)胞系過(guò)度表達(dá)硬骨魚緊張肽II受體(TakahashiK.等人， Peptides,2003,24,301)。硬骨魚緊張肽II受體拮抗劑可用于治療充血性心功能不全(congestive cardiac insufficiency)、心肌缺血(cardiac ischemia)、心肌梗塞(myocardial infarction) > 心臟月巴大禾口纖維化(cardiac hypertrophy and fibrosis)、冠心病(coronary disease) 和動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)、全身性動(dòng)脈高血壓和肺動(dòng)脈高血壓(systemic and pulmonary arterial hypertension) > Π 靜脈 ι ifl Bi (portal hypertension)禾口月干纖 維化(hepatic fibrosis)、血管成形術(shù)后的再狹窄(post-angioplasty restenosis)、 糖尿病和/或高血壓所引起的急性和慢性腎功能不全(acute and chronic renalinsufficiency of diabetic and/or hypertensive origin)、H尿病(diabetes)、血管炎 癥(vascular inflammation)和動(dòng)脈瘤(aneurism)。此外，硬骨魚緊張肽II受體拮抗劑 可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(central nervous system disorder)，包括神經(jīng)變性疾病 (neurodegenerative disease)、中風(fēng)(stroke)、應(yīng)激(stress)、焦慮(anxiety)、攻擊性 (aggressiveness)、抑郁(depression)、精神分裂癥(schizophrenia)、嘔吐(vomiting)禾口 睡眠障礙(sle印disorder)。最后，硬骨魚緊張肽II受體拮抗劑也可用于治療一些癌癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明化合物具有式⑴
權(quán)利要求
堿形式或酸加成鹽形式或堿加成鹽形式的式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物其中X和Y彼此獨(dú)立表示氮原子或鏈 CR4 ，其中R4表示氫原子或(C1 C4)烷基或烷氧基；A表示芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選取代有選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)鹵素原子、羥基、(C1 C4)烷基、(C3 C5)環(huán)烷基、任選取代有(C1 C4)烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的(C1 C4)烷氧基或氰基；W表示鹵素原子或鹵代烷基；Z表示(C1 C4)亞烷基，其任選取代有選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)鹵素原子、(C1 C4)烷基、羥基和(C1 C4)烷氧基；B表示基團(tuán) NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立表示(C1 C4)烷基；R1和R2表示·R1表示氫原子且R2表示(C1 C4)烷基，·或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成單環(huán)系統(tǒng)或多環(huán)系統(tǒng)，所述單環(huán)系統(tǒng)或多環(huán)系統(tǒng)選自(C3 C8)環(huán)烷基、橋接的二環(huán)基團(tuán)或橋接的四環(huán)基團(tuán)，所述系統(tǒng)任選取代有一個(gè)或多個(gè)羥基；R3表示·基團(tuán)C(O)R5，其中R5表示(C1 C4)烷氧基，所述(C1 C4)烷氧基任選取代有(C1 C4)烷氧基，或R5表示基團(tuán)NR6R7，其中R6和R7彼此獨(dú)立表示氫原子、(C1 C4)烷基、(C3 C5)環(huán)烷基、(C1 C4)烷基磺?；螓u代烷基，·或基團(tuán)CH2XR8，其中 X表示氧原子且R8表示氫原子或(C1 C4)烷基， 或X表示NH基團(tuán)且R8表示(C1 C4)烷基羰基、(C1 C4)烷基羧基或(C1 C4)烷基磺酰基，·或氰基(CN)；p表示等于0或1的整數(shù)。FPA00001232181100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的堿形式或酸加成鹽形式或堿加成鹽形式的式(I)化合物或其對(duì)映 異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物，其中X和Y彼此獨(dú)立表示氮原子或鏈-CR4-，其中R4表示氫原子； A表示芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選取代有選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)鹵 素原子、羥基、(C1-C4)烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、任選取代有(C1-C4)烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的(C1-C4)烷氧基； W表示鹵素原子； Z表示(C1-C4)亞烷基；B表示基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立表示(C1-C4)烷基， Rl禾口 R2表示 Rl表示氫原子且R2表示(C1-C4)烷基， 或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成單環(huán)系統(tǒng)或多環(huán)系統(tǒng)，所述單環(huán)系統(tǒng)或多 環(huán)系統(tǒng)選自(C3-C8)環(huán)烷基或橋接的四環(huán)基團(tuán)，所述系統(tǒng)任選取代有一個(gè)或多個(gè)羥基； R3表示 基團(tuán)C(O) R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任選取代有(C1-C4) 烷氧基，或R5表示基團(tuán)NR6R7，其中R6和R7彼此獨(dú)立表示氫原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5) 環(huán)烷基、(C1-C4)烷基磺?；蛏檀榛?， 或基團(tuán)CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氫原子或(C1-C4)烷基， 或氰基(CN)； P表示等于0或1的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的堿形式或酸加成鹽形式或堿加成鹽形式的式(I)化合物或其對(duì)映 異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物，其中X表示氮原子且Y表示氮原子或鏈-CR4-，其中R4表示氫原子； A表示芳基，所述芳基任選取代有選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)鹵素原子、(C1-C4)烷 基、(C3-C5)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基或商代烷氧基，或A表示雜芳基，所述雜芳基任選取代 有選自鹵素原子或(C1-C4)烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)； W表示鹵素原子； Z表示(C1-C4)亞烷基；B表示基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立表示(C1-C4)烷基， Rl禾口 R2表示 Rl表示氫原子且R2表示(C1-C4)烷基， 或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C8)環(huán)烷基，所述(C3-C8)環(huán)烷基任 選取代有一個(gè)或多個(gè)羥基，或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成金剛烷基； R3表示 基團(tuán)C(0)R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任選取代有(C1-C4) 烷氧基，或R5表示基團(tuán)NR6R7，其中R6表示氫原子且R7表示氫原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5) 環(huán)烷基、(C1-C4)烷基磺?；蛏檀榛?， 或基團(tuán)CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氫原子或(C1-C4)烷基， P表示等于0或1的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物選自下述化合物 1-{[(3，5_ 二氯-2’ -{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}_2，3’ -聯(lián)吡啶_6’ _基)羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(4-羥基-2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-羥基-2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基] 羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-{[(3_氯-2’ -{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5_甲基_2，3’ -聯(lián)吡 啶_6’ _基)羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯；1-{[ (6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- [5- (2-甲氧基乙氧基)-2-甲 基苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-環(huán)丙基-2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- (5-異丙氧基-2-甲基苯基) 吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-丙氧基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5_乙氧基-2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- (6-甲基-1，3-苯并二氧雜環(huán) 戊烯-5-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-{[(3_氯-2’ -{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5_氟_2，3’ -聯(lián)吡 啶_6’ _基)羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯；1_{[(2’ -{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-3，5_ 二甲基_2，3’ -聯(lián)吡 啶_6’ _基)羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3-羥基-2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-{[(2-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2’_甲基-3，3’_聯(lián)吡啶-6-基) 羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯；1-{[ (6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- [5- (二氟甲氧基)-2-甲基苯 基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯；1-{[(6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-( 二氟甲基)-5_甲基苯 基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3，5_ 二甲基-IH-吡 唑-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}5-(3，5_二乙基-IH-吡唑-1-基) 吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4_ 二甲基苯基)吡 嗪-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_氯-5-乙氧基苯基)吡 嗪-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_氯-5-甲基苯基)4吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-甲基戊酸甲酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)-4，4_ 二甲基戊酸甲酯；(3S) -3- ({[6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- (2-氯-5-乙氧基苯基) 吡嗪-2-基]羰基}氨基)-4，4_ 二甲基戊酸甲酯；(3S)-3-{[(3-氯-2’ -{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-氟-2，3’ -聯(lián) 吡啶-6’ -基)羰基]氨基}-4，4_ 二甲基戊酸甲酯；2_ ({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶_2_基]羰 基}氨基)金剛烷-2-羧酸甲酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)_4，4- 二甲基戊酸2-甲氧基乙基酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)-4，4_ 二甲基戊酸甲酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)_4，4-二甲基戊酸乙酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)_4，4-二甲基戊酸異丙酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_氯苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)_4，4- 二甲基戊酸甲酯；N-[ (IS)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)_2，2- 二甲基丙基]-6- {4-氯-3-[3- (二甲基氨 基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -N- {(IS) -2，2- 二甲基-1- [2-(甲基氨 基)-2_氧代乙基]丙基}-5-(2_甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6_{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(lS)-2，2-二甲基-1-{2-[(甲基 磺?；?氨基]-2-氧代乙基}丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(lS)-l-{2-[(l，l，l-三氟乙基) 氨基]-2-氧代乙基} _2，2- 二甲基丙基]-5- (2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(lS)-l-{2-[環(huán)丙基(甲基)氨 基]-2-氧代乙基}-2，2- 二甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6_ {4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(IS)-I-(2-羥基乙基)-2，2-二甲 基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6- {4-氯-3-[3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -N-[ (IS)-1-(2-甲氧基乙基)_2，2- 二 甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(2S)-l-氰基-3，3-二甲基 丁 -2-基]-5- (2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；順式-l-{[(3，5-二氯-2’ {4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’ -聯(lián)吡 啶-6’ -基)羰基]氨基}-4-羥基環(huán)己烷羧酸甲酯；順式-l-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)-4-羥基環(huán)己烷羧酸甲酯；順式-l_({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)-4-羥基環(huán)己烷羧酸甲酯；順式-I- ({[6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- (5-乙氧基-2-甲基苯 基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羥基環(huán)己烷羧酸甲酯；順式-l-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5_甲基-2，3’_聯(lián) 吡啶-6’ -基)羰基]氨基}-4-羥基環(huán)己烷羧酸甲酯。
5.制備根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中使式(II)化合物與 式(III)化合物反應(yīng)，所述式(II)化合物如下所示所述式(III)化合物如下所示Rjn^-R2 H2N^>f|)p(IiI) 其中Rl、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義。
6.制備根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中使式(IV)化合物與 式R5H化合物反應(yīng)，所述式(IV)化合物如下所示其中X、Y、Z、W、A和B如權(quán)利要求1中所定義， 在所述式R5H化合物中，R5如權(quán)利要求1中所定義。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中使式(IV)化合物與 還原劑反應(yīng)，所述式(IV)化合物如下所示
8.—種藥物，其中所述藥物包含根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I)化合物或該 化合物與藥用酸或藥用堿的加成鹽或該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合 物。
9.一種藥物組合物，其中所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I) 化合物或該化合物與藥用酸或藥用堿的加成鹽或該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或 外消旋混合物及至少一種藥用賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防下述 疾病的藥物中的用途，所述疾病為充血性心功能不全；心肌缺血；心肌梗塞；心臟肥大和纖 維化；冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化；全身性動(dòng)脈高血壓和肺動(dòng)脈高血壓；門靜脈高血壓；肝纖維 化；血管成形術(shù)后的再狹窄；糖尿病和/或高血壓所引起的急性和慢性腎功能不全；糖尿 病；炎癥；纖維化；動(dòng)脈瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，包括神經(jīng)變性疾病、中風(fēng)、應(yīng)激、焦慮、攻擊 性、抑郁、精神分裂癥或睡眠障礙；癌癥；或呼吸系統(tǒng)疾病和哮喘。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防嘔吐的 藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X、Y、A、B、W、Z、p、R1、R2和R3如說(shuō)明書中所定義。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法和所述化合物的治療用途。
文檔編號(hào)C07D213/60GK101981008SQ200980111218
公開(kāi)日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2009年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月7日
發(fā)明者丹尼爾·高爾蒂爾, 弗雷德里克·珀蒂, 瓦萊麗·福西, 讓-米歇爾·阿爾滕伯格 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特