專利名稱：嘧啶-2-胺化合物及其作為jak激酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物或其藥物可接受的鹽，以及含有該化合物或鹽的藥物組合物， 其用作JAK通路的調(diào)節(jié)劑或用作JAK激酶，特別是JAK2激酶的抑制劑。本發(fā)明還涉及在治 療與JAK活性有關(guān)的疾病或者疾病狀態(tài)中使用該化合物或其藥物可接受的鹽以及其藥物 組合物的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶組成了一大類結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶，該類酶負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的各種不同信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)過(guò)程(例如參見(jiàn)Hardie和Hanks，The Protein Kinase Facts Book(蛋白激酶概況)， I和II，Academic Press, San Diego，CA，1995)。蛋白激酶因?qū)ζ浣Y(jié)構(gòu)和催化作用的保 護(hù)被認(rèn)為是從一種普通的祖先基因進(jìn)化而來(lái)。幾乎所有的激酶均包含相似的250-300個(gè) 氨基酸催化域。激酶可以通過(guò)其磷酸化的底物來(lái)進(jìn)行分類(例如蛋白酪氨酸、蛋白絲氨 酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)識(shí)別了通常對(duì)應(yīng)于這些類中的每種激酶的序列模體。(例如 參見(jiàn) Hanks & Hunter, (1995), FASEB J. 9 576-596 ；Knighton et al. , (1991)，Science 253 407-414 ；Hiles et al.，(1992)，Cell 70 :419_429 ；Kunz et al.，(1993)，Cell 73 585-596 ；Garcia-Bustos et al.，(1994)，EMBO J. 13 :2352_2361)。JAK激酶(JAnus激酶)為一類細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶，其包括JAKl、JAK2、JAK3 和TYK2。盡管多個(gè)JAK激酶能夠受到特定細(xì)胞因子或信號(hào)通路的影響，但每個(gè)JAK激酶對(duì) 于某些細(xì)胞因子的受體具有選擇性。研究表明JAK3與各種細(xì)胞因子受體的常見(jiàn)的Y ( Y c)鏈有關(guān)。特別是JAK3選擇 性地與受體結(jié)合，并為IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的細(xì)胞因子信號(hào)通路的一部 分。其中，JAKl與細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL_7、IL-9和IL-21的受體相互作用，而JAK2與 IL-9和TNF-α的受體相互作用。當(dāng)某些細(xì)胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和 IL-21)與它們的受體結(jié)合時(shí)，發(fā)生受體低聚反應(yīng)，使相關(guān)JAK激酶的胞質(zhì)尾區(qū)接近并便于 JAK激酶上的酪氨酸殘基的轉(zhuǎn)磷酸作用。該轉(zhuǎn)磷酸作用引起JAK激酶的活化。磷酸化的JAK激酶結(jié)合各種STAT(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子)蛋白。STAT蛋白不 僅作為信號(hào)分子和轉(zhuǎn)錄因子，而且最終與存在于細(xì)胞因子應(yīng)答基因的啟動(dòng)子中的特定DNA 序列結(jié)合，該STAT蛋白為通過(guò)酪氨酸殘基的磷酸化激活的DNA結(jié)合蛋白(Leonard et al., (2000)，J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877_888)。JAK/STAT信號(hào)已經(jīng)與許多異常免疫反應(yīng) 的間介作用有聯(lián)系，該異常免疫反應(yīng)例如過(guò)敏、哮喘、諸如移植(同種異體移植)排斥的自 身免疫疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化以及諸如白血病和淋巴瘤
21的惡性實(shí)體瘤和惡性血液疾病。對(duì)于JAK/STAT通路的藥物介入的綜述參見(jiàn)Frank，(1999)， Mol. Med. 5432 :456and Seidel et al.，(2000)，Oncogene 19 :2645_2656。如前文所述，JAK是不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主要成分，管控著重要的細(xì)胞功能，包括 細(xì)胞生存、增殖、分化和凋亡。用JAK活性的干預(yù)可導(dǎo)致生命信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性的丟失，進(jìn) 而干擾細(xì)胞生存所需的正常細(xì)胞過(guò)程。因此，選擇性地抑制特定的與各種疾病狀態(tài)有關(guān)的 JAK是非常重要的。JAK2與細(xì)胞因子受體有關(guān)系，并且對(duì)于通過(guò)介導(dǎo)酪氨酸磷酸化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是必 不可少的。通過(guò)一系列相互作用來(lái)調(diào)節(jié)JAK2的活性，開(kāi)始于與受體中的特定域結(jié)合，通過(guò) 假性激酶域抑制活性，并需要在活化環(huán)中進(jìn)行磷酸化。最近的研究已經(jīng)顯示通過(guò)在骨髓增 殖性疾病譜中假性激酶域中的突變以及造血組織腫瘤中的染色體易位使JAK2活性失調(diào) (IhIe，J N et al.，Current Opinion in Genetics and Development(2007) 17 :1，8_14.)0此外，已經(jīng)表明JAK2涉及在肥大和缺血中增量調(diào)節(jié)血管緊張素原的啟動(dòng)子活 性(Mascareno E, et al. (2000)MoI. Cell. Biochem. , 212 171—175 ；禾口 Mascareno E, et al. (2001) Circulation, 104 :1)。一種特別的酪氨酸磷酸化抑制劑AG490能選擇性抑制 JAK2并被建議用于治療癌癥(Meydan N, et al. (1996) Nature，379 :645)。已經(jīng)表明酪氨 酸磷酸化抑制劑AG490的給藥對(duì)患有心肌缺血/再灌注的心臟提供了保護(hù)(Mascareno E， et al. (2000)MoI. Cell. Biochem.，212 :171 禾口 Mascareno E, et al. (2001)Circulation, 104 1)。最近顯示JAK2選擇性化合物TG101209在骨髓增殖性疾病中有效地抑制了突變 (Pardanani A, et al. (2007)Leukemia,1-11)。特別是JAK3，已經(jīng)與各種不同的生物過(guò)程有聯(lián)系。例如，已經(jīng)顯示由IL-4和 IL-9誘導(dǎo)的大鼠肥大細(xì)胞的增殖和存活依賴于JAK3和γ鏈信號(hào)(Suzuki et al.,
(2000)，Blood96 =2172-2180)。JAK3在IgE受體介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒反應(yīng)中也起 著至關(guān)重要的作用(Malaviya et al.，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 807-813)，并且已經(jīng)顯示抑制JAK3激酶預(yù)防了包括過(guò)敏反應(yīng)(anaphylaxis)的I型超敏 t生反 M (hypersensitivity reaction)(Malaviya et al.， (1999)，J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。也已經(jīng)顯示JAK3抑制導(dǎo)致了同種異體移植排斥的免疫抑制(Kirken，
(2001)，Transpl.Proc. 33 3268-3270)。JAK3 激酶還與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(MulIer-Ladner et al.，(2000),J. Immunol. 164 =3894-3901)；家族性肌萎縮性側(cè)索硬化癥(Trieu et al.， (2000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 22~25)；白血病(Sudbeck et al.，(1999)， Clin. Cancer Res. 5 :1569_1582)；蕈樣肉芽腫，一種 T 細(xì)胞淋巴瘤(Nielsen et al.， (1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94 :6764_6769)以及異常細(xì)胞生長(zhǎng)(Yu et al.，(1997)， J. Immunol. 159 :5206_5210 ；Catlett-Falcone et al.，(1999),Immunity 10 :105_115)的 早期和晚期機(jī)理有聯(lián)系。包括JAK3的JAK激酶在患有急性淋巴細(xì)胞白血病(最常見(jiàn)的兒童癌癥)的兒童 的初期白血病細(xì)胞中有著很豐富的表達(dá)，并且研究已經(jīng)將在某些細(xì)胞中STAT活性與信號(hào) 調(diào)節(jié)凋亡聯(lián)系起來(lái)(Demoulin et al.，(1996), Mol. Cell. Biol. 16 :4710_6 Jurlander et al.，(1997)，Blood. 89 :4146_52 ；Kaneko et al.，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185_193 ； 以及 Nakamura et al.，(1996)，J. Biol. Chem. 271 19483-8)。已知它們對(duì)淋巴細(xì)胞分化、 功能、存活也是重要的，特別是JAK3在淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞的功能中起著至關(guān)重要的作用。考慮到JAK激酶的重要性，調(diào)節(jié)JAK通路的化合物，包括那些對(duì)JAK3有選擇性 的化合物能夠用于治療與淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞有關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)(Kudlacz et al.，(2004)Am. J. Transplant 4:51_57 ；Changelian(2003)Science 302 :875_878)。其 中靶向JAK通路或調(diào)制JAK激酶，特別是JAK3被預(yù)期對(duì)治療有用的疾病狀態(tài)包括白血病， 淋巴瘤，移植排斥(例如胰島移植排斥)，骨髓移植應(yīng)用(例如移植物抗宿主病)，自身免疫 性疾病(例如RA、I型糖尿病)以及炎癥(例如哮喘、過(guò)敏反應(yīng))。下文更詳細(xì)討論能夠得 益于抑制JAK2的疾病狀態(tài)。鑒于通過(guò)涉及JAK通路調(diào)制的治療預(yù)期對(duì)許多疾病狀態(tài)有益，顯而易見(jiàn)，調(diào)制JAK 通路的新化合物以及使用這些化合物的方法將對(duì)廣大的患者提供可觀的治療益處。相關(guān)公開(kāi)內(nèi)容與調(diào)節(jié)JAK通路有關(guān)的專利及專利申請(qǐng)包括美國(guó)專利5728536 ；6080747 ； 6080748；6133305 ；6177433 ；6210654 ；6313130；6316635 ；6433018 ；6486185 ；6506763 ； 6528509 ；6593357 ；6608048；6610688 ；6635651 ；6677368 ；6683082 ；6696448 ；6699865 ； 6777417 ；6784195 ；6825190 ；6506763 ；6784195 ；6528509 ；6608048 ；7105529 ；6699865 ； 6825190 ；6815439 ；6949580 ；7056944 ；6998391 ；7074793 ；6969760 ；美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi) 2001/0007033 Al ；2002/0115173 Al ；2002/0137141 Al ；2003/0236244 Al ；2004/0102455 Al ；2004/0142404 Al ；2004/0147507 Al 和 2004/0214817 Al ；以及國(guó)際公布的專利申 請(qǐng) WO 95/03701A1 ；WO 99/15500A1 ；WO 00/00202A1 ；WO 00/10981A1 ；WO 00/47583A1 ； WO 00/51587A2 ；WO 00/55159A2 ；WO 01/42246A2 ；WO 01/45641A2 ；WO 01/52892A2 ； WO 01/56993A2 ；WO 01/57022A2 ；WO 01/72758A1 ；WO 02/00661A1 ；WO 02/43735A1 ；WO 02/48336A2 ；WO 02/060492A1 ；WO 02/060927A1 ；WO 02/096909A1 ；WO 02/102800A1 ；WO 03/020698A2 ；WO 03/048162A1 ；WO 03/101989A1；WO 2004/016597A2；WO 2004/041789A1 ； WO 2004/041810A1 ；WO 2004/041814A1 ；WO 2004/046112A2 ；WO 2004/046120A2 ； WO 2004/047843A1 ；WO 2004/058749A1 ；WO 2004/058753A1 ；WO 2004/085388A2 ； WO 2004/092154A1 ；WO 2005/009957A1 ；WO 2005/016344A1 ；WO 2005/028475A2 禾口 WO 2005/033107A1。上述所有公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文，所引用的程度如同每個(gè)單獨(dú)的文獻(xiàn)被 明確地和單獨(dú)地指定通過(guò)引用被并入一樣。發(fā)明概述本發(fā)明涉及2-嘧啶胺化合物或其藥物可接受的鹽，以及含有該化合物或其藥物 可接受的鹽的藥物組合物，用于治療其中通過(guò)調(diào)節(jié)JAK通路或抑制JAK激酶特別是JAK2能 夠有療效的疾病狀態(tài)。因此，在一方面中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其藥物可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(Ia)化合物、其分離的立體異構(gòu)體或其混合物或其藥物可接受的鹽其中
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m為0或1;R2，當(dāng)其存在時(shí)，在相對(duì)于連接R1的氮 原子的間位；以及R5在相對(duì)于連接R1的氮原子的對(duì)位。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中η為0或1；以及R3，當(dāng)其存在時(shí)，位于嘧啶環(huán)的 5-位。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m為0或1;η為0或1 ;R2，當(dāng)其存在時(shí)，在相對(duì)于 連接R1的氮原子的間位；R3，當(dāng)其存在時(shí)，位于嘧啶環(huán)的5-位；以及R5在相對(duì)于連接R1的 氮原子的對(duì)位。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為通式(Ia-I)
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其選自
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中 每一 η為0或1 ；每一 R4獨(dú)立地選自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][l，4]噁嗪基、苯并[b]氮雜卓基、2， 3，4，5_四氫-IH-苯并[b]氮雜卓基、3，4_ 二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' -二 氫螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，2'-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪基、3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l， 4]噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、6，7，8， 9-四氫-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氫-5H-吡啶并[2，3_e]吡咯并[1， 2-a][l,4] 二氮雜卓-IO(IlH)-酮基、B引哚基、二氫吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，各基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自 下列基團(tuán)的取代基任選取代氧代、烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、N-雜環(huán)基、N-雜芳基、芳 基、-R8-0R6a、-R8-S(O)pR6a(其中 ρ 為 0、1 或 2)、-R8-C(O)R6a, -R8-C(O)0R6\ -R8-C(O)N(R6a) R7\ -R8-N (R6a) R7\ -R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-OR7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) S (0) 2R7a，其中所述 N-雜環(huán) 基、所述N-雜芳基和所述芳基各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取 代-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、鹵素和任選取代的芳基；
8.每一 R6a和R7a獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的 雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的芳烷基；每一 R8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵和任選取代的直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及 每一 R9是任選取代的直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 為 1 或 2)。
11.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡啶基-R8-C (0) R6a、-R8-C (0) 0R6a、-R8-C (O)N (R6a) R7a、-R8-S (O)pR6a (其中 ρ 為 0、1 或 2)、-R8-N (R6a)-R9-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和四唑基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 為 1 或 2)。
12.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4選自萘啶基、苯并[b]氮雜卓基、2，3，4，5_四氫-IH-并[b]氮雜卓基、苯并[b] [1,4] 噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-苯并[b][l，4]噻嗪基、3'，4' - 二氫螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，2'-吡啶并 [3,2-b] [1,4]噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪基、6，7，8，9-四氫-5H-吡 啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氫-5H-吡啶并[2，3_e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮雜 卓-IO(IlH)-酮基和3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú) 立地選自烷基和氧代的取代基任選取代；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C(O) R6、-R8-C (O)N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7, -R8-S (0)tR6(其中 t 為 1 或 2) 和-R8-S (O)2N(Re) R7。
13.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基烷基、鹵代烷 基、-R8-OR6a, -R8-N(R6a) R7\ -R8-C (O)N (R6a) R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a) S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a、N-雜芳基和N-雜環(huán)基，其中所述N-雜環(huán)基和所述 N-雜芳基各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C(0)R6、-R8-N(Re) R7> -R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和任選取代的芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t為1或2)。
14.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4選自苯并咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、噴哚基、二氫吲哚基、吡唑基、吡嗪基、嘧 啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，各基團(tuán)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列 基團(tuán)的取代基取代烷基、氰基、氧代、-R8-OR6a, -R8-N(R6a) R7\ -R8-C (0) N(R6a) R7\ -R8-N(R6a) C (0) R7\ -R8-N (R6a) S (0) 2R7\ -R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a、芳基、N-雜芳基和 N-雜環(huán)基，其 中所述芳基、所述N-雜環(huán)基和所述N-雜芳基各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取 代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和任選取代的芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t為1或2)。
15.如權(quán)利要求7所述的化合物，其為通式(Ia-Ib)
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡啶基烷基、氰 基、-R8-OR6a、-R8-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-OR7a ；以及R6a和R7a各自獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的 雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的芳烷基。
17.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡啶基-R8-C (0) R6a、-R8-C (0) N(R6a) R7\ -R8-S (0)pR6a (其中 ρ 為 0、1 或 2)、-R8-N(R6a) -R9-N(R6a) S (0) 2R7a、-R8-N(R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7\ -R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和四唑基。
19.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R4選自萘啶基、苯并[b]氮雜卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氫螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基 團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和氧代的取代基任選取代。
20.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R4選自苯并咪唑基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、噴哚基、二氫吲哚基、吡唑基、吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，各基團(tuán)獨(dú)立地被一個(gè)或多 個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代烷基、氰基、氧代、-R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-C(O)N(R6a) R7\ -R8-N (R6a) C (0) R7\ -R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a、芳基、N-雜芳基和 N-雜環(huán)基，其中所述芳基、所述N-雜環(huán)基和所述N-雜芳基各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下 列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和任選取代的 方基。
21.如權(quán)利要求7所述的化合物，其為通式(Ia-Ic)
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡啶基烷基、氰 基、-R8-OR6a、-R8-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-OR7a ；R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t為1或2)；以及R6a和R7a各自獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的 雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的芳烷基。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 為 1 或 2)。
24.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中
25.R4選自萘啶基、苯并[b]氮雜卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氫螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基 團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和氧代的取代基任選取代；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C(O) R6、-R8-C (O)N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7, -R8-S (0)tR6(其中 t 為 1 或 2) 和-R8-S (O)2N(Re) R7。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中
27.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 為 1 或 2)。
28.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡啶基-R8-C (0) R6a、-R8-C (0) N(R6a) R7\ -R8-S (0)pR6a (其中 ρ 為 0、1 或 2)、-R8-N(R6a) -R9-N(R6a) S (0) 2R7a、-R8-N(R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7\ -R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和四唑基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 為 1 或 2)。
29.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中R4選自萘啶基、苯并[b]氮雜卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氫螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基 團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和氧代的取代基任選取代；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C(O) R6、-R8-C (O)N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7, -R8-S (0)tR6(其中 t 為 1 或 2) 和-R8-S (O)2N(Re) R7。
30.
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡啶基烷基、氰 基、-R8-OR6a、-R8-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-OR7a ；以及R6a和R7a各自獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的 雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的芳烷基。
32.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中R4為N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜環(huán) 庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或多 個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和任選取代的芳基。
33.如權(quán)利要求7所述的化合物，其為通式(Ia-If)
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R4為被-R8-OR6a取代的吡啶基；或者R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧 雜氮雜環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷基和硫嗎啉基，其中每一 N-雜環(huán)基 被-C (O)R6任選取代。
35.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R4選自苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、二氫吲哚基、吡唑基、吡嗪 基、嘧啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1， 4]噁嗪基和噻唑基，各基團(tuán)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代烷基、 氰基、氧代、-R8-0R6a、-R8-N(R6a)R7\ -R8-C(0)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)C(0)R7a、-R8-N(R6a) S(0)2R7\ -R8-N(R6a)C(0)-R8-N(R6a)R7\芳基、N-雜芳基和N-雜環(huán)基，其中所述芳基、所 述N-雜環(huán)基和所述N-雜芳基各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取 代-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、鹵素以及任選取代的芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t為1或2)。
36.如權(quán)利要求7所述的化合物，其為通式(Ia-Ig)
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基。
38.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡啶基-R8-C (0) R6a、-R8-C (0) N(R6a) R7\ -R8-S (0)pR6a (其中 ρ 為 0、1 或 2)、-R8-N(R6a) -R9-N(R6a) S (0) 2R7a、-R8-N(R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7\ -R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和四唑基。
39.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中R4選自萘啶基、苯并[b]氮雜卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氫螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基 團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和氧代的取代基任選取代。
40.
41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基。
42.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中
43.
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 為 1 或 2)。
45.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中R4選自萘啶基、苯并[b]氮雜卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氫螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和氧代的取代基任選取代；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C(O) R6、-R8-C (O)N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7, -R8-S (0)tR6(其中 t 為 1 或 2) 和-R8-S (O)2N(Re) R7。
46.如權(quán)利要求7所述的化合物，其為通式(Ia-Ij)
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基。
48.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中
49.如權(quán)利要求7所述的化合物，其為通式(Ia-Ik)
50.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 為 1 或 2)。
51.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中R4選自萘啶基、苯并[b]氮雜卓基、2，3，4，5_四氫-IH-苯并[b]氮雜卓基、苯并[b] [1， 4]噁嗪基、3，4_二氫-2H-苯并[b][l，4]噻嗪基、3'，4' -二氫螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，2'-吡啶并 [3,2-b] [1,4]噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪基、6，7，8，9-四氫-5H-吡 啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氫-5H-吡啶并[2，3_e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮雜 卓-IO(IlH)-酮基和3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú) 立地選自烷基和氧代的取代基任選取代；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 為 1 或 2)。
52.
53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中
54.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、-R9-N(Re) R7和任選取代的雜環(huán)基。
55.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中 η為 或1 ；m為 或1 ； R1選自氫或烷基；R2獨(dú)立地選自任選取代的烷基、鹵素、氰基和-OR6 ； R3獨(dú)立地選自烷基、鹵素和鹵代烷基；R4為被橋型N-雜環(huán)基任選取代的雜芳基，其中所述橋型N-雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)選自 下列基團(tuán)的取代基任選取代烷基、鹵素和任選取代的芳基；R5為非橋型N-雜環(huán)基，其中所述非橋型N-雜環(huán)基中的氮原子被選自下列基團(tuán)的取 代基任選取代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代 的環(huán)烴基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任選取 代的雜芳基烷基、-R8-C(O) R6、-R8-C(O) OR6、-R9-N(Re) R7、-R8-C(O) N(R6) R7、-R8-S(O)2N(Re)R7和-R8-S(O)tR6(其中t為1或2)；以及其中所述非橋型N-雜環(huán)基中的碳原子被選自 下列基團(tuán)的取代基任選取代烷基、鹵素、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、 任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、 任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基、-R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(Re) R7、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-S (0) 2N(R6) R7 和-R8-S (0)PR6 (其中 ρ 為 0、1 或 2)；每一 R6和每一 R7獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴 基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、 任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；或任意R6和R7與它們共同連接的相同氮原子 一起形成任選取代的N-雜芳基或任選取代的N-雜環(huán)基；每一 R8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵和任選取代的直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及 每一 R9是任選取代的直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
56.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中 η為0或1 ；m為1 ；R1選自氫或烷基； R2為烷基；R3獨(dú)立地選自烷基、鹵素和鹵代烷基；R4為被橋型N-雜環(huán)基取代的吡啶基，其中所述橋型N-雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)選自下列 基團(tuán)的取代基任選取代烷基、鹵素和任選取代的芳基；以及 R5為選自哌嗪基、哌啶基和嗎啉基的非橋型N-雜環(huán)基。
57.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為通式(Ia-2)
58.如權(quán)利要求57所述的化合物，其選自
59.如權(quán)利要求58所述的化合物，其中 每一 η為0或1 ； 每一 m為0或1 ；每一 R4獨(dú)立地選自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][l，4]噁嗪基、苯并[b]氮雜卓基、2，·3，4，5_四氫-IH-苯并[b]氮雜卓基、3，4_ 二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' -二 氫螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，2'-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪基、3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l， 4]噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、6，7，8， 9-四氫-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氫-5H-吡啶并[2，3_e]吡咯并[1， 2-a][l,4] 二氮雜卓-IO(IlH)-酮基、B引哚基、二氫吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，各基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自 下列基團(tuán)的取代基任選取代氧代、烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、N-雜環(huán)基、N-雜芳基、芳 基、-R8-0R6a、-R8-S(O)pR6a(其中 ρ 為 0、1 或 2)、-R8-C(O)R6a, -R8-C(O)0R6\ -R8-C(O)N(R6a) R7\ -R8-N (R6a) R7\ -R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-OR7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) S (0) 2R7a，其中所述 N-雜環(huán) 基、所述N-雜芳基和所述芳基各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取 代-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、鹵素和任選取代的芳基；每一 R6a和R7a獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的 雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的芳烷基；每一 R8獨(dú)立地選自化學(xué)鍵和任選取代的直鏈或支鏈的亞烷基鏈；以及 每一 R9是任選取代的直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
60.
61.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡啶基烷基、氰 基、-R8-OR6a、-R8-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-OR7a ；R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t為1或2)；以及R6a和R7a各自獨(dú)立地選自氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的 雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的芳烷基。
62.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中R4為被N-雜環(huán)基取代的吡啶基，所述N-雜環(huán)基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氧雜氮雜 環(huán)庚烷基、5-氧雜-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基和硫嗎啉基，其中所述N-雜環(huán)基被一個(gè)或 多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和 任選取代的芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 為 1 或 2)。
63.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡啶基-R8-C (0) R6a、-R8-C (0) N(R6a) R7\ -R8-S (0)pR6a (其中 ρ 為 0、1 或 2)、-R8-N(R6a) -R9-N(R6a) S (0) 2R7a、-R8-N(R6a) C (0)R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7\ -R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和四唑基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 為 1 或 2)。
64.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中R4選自萘啶基、苯并[b]氮雜卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氫螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基 團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和氧代的取代基任選取代；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷 基、-R8-C(O) R6、-R8-C (O)N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7, -R8-S (0)tR6(其中 t 為 1 或 2) 和-R8-S (O)2N(Re) R7。
65.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中R4為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基燒基、-R8_0R6a、-R8-N(R6a) R7\ -R8-C (0) N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a、 N-雜芳基和N-雜環(huán)基，其中所述N-雜環(huán)基和N-雜芳基各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列 基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和任選取代的芳 基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t為1或2)。
66.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中R4選自苯并咪唑基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、噴哚基、二氫吲哚基、吡唑基、吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，各基團(tuán)獨(dú)立地被一個(gè)或多 個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代烷基、氰基、氧代、-R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-C(O)N(R6a) R7、-R8-N (R6a) C (0) R7、 -R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a、芳基、N-雜芳基和 N-雜環(huán)基，其中所述芳基、所述N-雜環(huán)基和所述N-雜芳基各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下 列基團(tuán)的取代基任選取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、鹵素和任選取代的 芳基；以及R5a獨(dú)立地選自氫、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t為1或2)。
67.藥物組合物，其包含藥物可接受的賦形劑和治療有效量的通式(Ia)化合物、其分 離的立體異構(gòu)體或其混合物或其藥物可接受的鹽
68.治療哺乳動(dòng)物的與JAK2活性相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括對(duì) 所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的通式(Ia)化合物、其分離的立體異構(gòu)體或其混合物或其 藥物可接受的鹽
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，分離的立體異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽；包含該通式(I)化合物的藥物組合物；以及使用該化合物和藥物組合物在治療與JAK2活性有關(guān)的疾病和疾病狀態(tài)中的方法。通式(I)中，n、m、Y、R1、R2、R3、R4和R5為本文所公開(kāi)。
文檔編號(hào)C07D451/00GK102007124SQ200980113512
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2009年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月15日
發(fā)明者丁平羽, 余家新, 哈布·達(dá)爾維什, 安庫(kù)什·阿爾戈德, 安迪·阿圖各布, 拉金德?tīng)枴ば粮? 杰弗里·克拉夫, 洪輝, 瓦迪姆·馬爾庫(kù)托索烏, 索馬瑟卡爾·巴米迪帕蒂, 薩姆比阿·托塔 申請(qǐng)人:里格爾制藥公司