專利名稱：趨化因子受體CxCR3的抑制劑的制作方法
趨化因子受體CxCR3的抑制劑本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及如本文所定義的3-(酰氨基(amido)或磺酰氨基 (sulphamido))-4-(4-取代的-吖嗪基(azinyl))苯甲酰胺化合物。3_(酰氨基或磺酰氨 基)-(4_取代的-吖嗪基)苯甲酰胺化合物可作為趨化因子受體CxCR3的抑制劑使用，并 可為需要的患者預(yù)防或治療由CxCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病或與其相關(guān)的病癥。本發(fā)明的背景慢性炎癥性疾病是一種普遍的醫(yī)學(xué)問題，而且它們的發(fā)病率隨著衰老而增加。最 容易識(shí)別的與衰老相關(guān)的炎癥性疾病是關(guān)節(jié)炎，這是一種包括明顯障礙的綜合征概念，如 骨關(guān)節(jié)炎(例如膝蓋骨關(guān)節(jié)炎)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如手指關(guān)節(jié))。除了關(guān)節(jié)炎以外， 還有以較不明顯的發(fā)炎癥狀出現(xiàn)的其他疾病。這些疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(這 是一種主要包括肺氣腫、慢性支氣管炎和哮喘的綜合征名稱，是一種反復(fù)發(fā)作型神經(jīng)功能 障礙)、多發(fā)性硬化癥(MS)、動(dòng)脈硬化、牛皮癬(一種脫屑皮膚癥狀)，以及炎癥性腸疾病 (IBD)，如克羅恩氏病(Crohn’ s disease)和潰瘍性結(jié)腸炎，這兩者都是分別影響腸道上部 和下部的虛弱性癥狀。而且，潰瘍性結(jié)腸炎是一種可演變?yōu)榻Y(jié)腸直腸癌的危險(xiǎn)因素，在工 業(yè)人群中是引起致命疾病和死亡的主要原因。由于在視覺之外，一般人通常不知道這些癥 狀在本質(zhì)上是屬于炎癥，但病理學(xué)家們?cè)缇妥C實(shí)了上述每種疾病的炎癥過程。在所有這些 疾病中，T淋巴細(xì)胞是起作用的重要因素(Westermann，等人，Ann. Intern. Med. 2001，135， 279)。許多其他疾病涉及炎癥現(xiàn)象，但在此不予詳述。自古以來(lái)就已經(jīng)知道炎癥的主要特征，羅馬醫(yī)生將其歸納為四種基本跡象，即 經(jīng)身體檢查可明顯察覺的“四個(gè)or”疼痛(dolor)、發(fā)紅(rubor)、發(fā)熱(calor)和腫瘤 (tumor)。Dolor是疼痛，在檢查患者時(shí)這是顯而易見的。Rubor是受影響部分的紅色外觀， 這是血管擴(kuò)張和發(fā)炎組織灌注增加而引起的充血。這是身體對(duì)代謝刺激的組織的需求所作 出的反應(yīng)。與基礎(chǔ)狀態(tài)相比，細(xì)胞和亞細(xì)胞成分進(jìn)出炎癥區(qū)域的流量急劇增加，而且在能量 和營(yíng)養(yǎng)需要方面需付出顯著代價(jià)才能痊愈。受影響部位摸起來(lái)比周圍區(qū)域熱，這是一種因 組織損傷而引起的代謝負(fù)擔(dān)的反映。這種上升的代謝需求和隨之引起的供給則導(dǎo)致第三種 跡象calor，即發(fā)熱，因?yàn)榻M織摸起來(lái)是熱的。最后，炎癥的第四種基本跡象是腫瘤或腫脹。 炎癥過程的凈結(jié)果是受感染部分物質(zhì)量的增加。由于血管滲透性增加而使組織腫脹并充有 體液，補(bǔ)充的血液提供了一組協(xié)調(diào)作用的細(xì)胞，如白細(xì)胞，繼之是成纖維細(xì)胞，先對(duì)付受傷 的起因，然后愈合受傷部位。細(xì)胞組分進(jìn)入炎癥組織的運(yùn)輸以及它們?cè)谄渲械男袨槭歉叨仁芸刂坪陀行虻?。?并非是一種偶然的過程，對(duì)其細(xì)節(jié)的認(rèn)識(shí)正越來(lái)越深。部分炎癥組織的運(yùn)輸是促炎性信號(hào) 分子匯成的一曲真正的交響曲。該組細(xì)胞是受某些因素如激素、細(xì)胞因子和趨化因子控制 的，這些因素提供了治療干預(yù)的機(jī)會(huì)。特異性白細(xì)胞亞群如T細(xì)胞的補(bǔ)充是由被稱為趨化 因子的小蛋白調(diào)控的。趨化因子是參與炎癥過程的各種因素中小蛋白激素的一個(gè)大家族(Alexander等 人，Br. J. Pharmacol.，2007，150 (Supp 1. 1) S25)。趨化因子一詞是趨化細(xì)胞因子的縮略語(yǔ)，這掩蓋了其作用。趨化因子向炎癥區(qū)域吸引白細(xì)胞。趨化因子還有其他作用，如調(diào)節(jié)與細(xì) 胞外蛋白的粘附、增殖和其他因子(如干擾素-Y)的分泌。趨化因子調(diào)節(jié)不同過程(http //en. wikipedia. org/wiki/Chemokine)。趨化因子 的一個(gè)主要作用是引導(dǎo)細(xì)胞遷移。細(xì)胞趨化性涉及細(xì)胞從趨化因子濃度低的區(qū)域向趨化因 子濃度較高的區(qū)域移動(dòng)。某些趨化因子在功能上似乎更是體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的(homeostatic)例 如，它們把淋巴細(xì)胞引向淋巴結(jié)，在那里它們通過在淋巴結(jié)內(nèi)與抗原呈遞細(xì)胞相互作用而 參與免疫監(jiān)視。某些趨化因子對(duì)發(fā)育有影響，如促進(jìn)或抑制新血管的生長(zhǎng)-血管生成和血 管生成抑制(angiostatic)作用。這種體內(nèi)穩(wěn)態(tài)趨化因子似乎以日復(fù)一日的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞 的運(yùn)輸。其他的則在對(duì)損傷的應(yīng)答中得到表現(xiàn)，這些炎癥趨化因子通常對(duì)目標(biāo)白細(xì)胞群具 有化學(xué)吸引及其他作用。這些趨化因子通常是由各種不同類型細(xì)胞的白細(xì)胞介素-ι或干 擾素-Y誘導(dǎo)的。最后，許多趨化因子導(dǎo)致免疫細(xì)胞釋放酶因子和其他因子。趨化因子是大小約為8至IOkDa的小型蛋白，按照其蛋白序列分層；根據(jù) 表達(dá)在細(xì)胞表面的相關(guān)受體，不同的細(xì)胞群對(duì)它們作出響應(yīng)(Pease和Williams， Br. J. Pharmacol. 2006，147，S212)。迄今為止，已知至少有47種趨化因子，它們都有一個(gè) 由C端α-螺旋覆蓋的三個(gè)反平行β-折疊片組成的基本“希臘鑰匙(Greek key)”蛋白折 疊基序。這種蛋白折疊取決于保守的鏈內(nèi)二硫鍵。形成這些橋梁的半胱氨酸是趨化因子命 名的基礎(chǔ)。在涉及二硫鍵橋的氨基端附近具有兩個(gè)連續(xù)半胱氨酸的趨化因子被稱為CC趨 化因子，并具有CCLl至CCl2S的系統(tǒng)名稱。它們所結(jié)合的受體也以類似方式命名，如CCR1、 CCR2等，盡管受體的編號(hào)與結(jié)合趨化因子是不一樣的，而且每個(gè)受體可與多個(gè)趨化因子結(jié)
I=I O在氨基端頭兩個(gè)半胱氨酸之間帶一個(gè)氨基酸的趨化因子被稱為CxC趨化因子。這 些激素及其受體的系統(tǒng)名稱的形式是CxCLl至CxCL16，且同源受體(cognate receptors) 是CxCRl至CxCR16。盡管其他的半胱氨?；g距似乎也是可能的，下一類已知的趨化因子 是Cx3CLl,稱為CXXXC趨化分子(fractalkine)，它與Cx3CRl受體結(jié)合。最后，在涉及二硫 鍵的氨基端區(qū)域只有一個(gè)半胱氨酸的一類趨化因子至少有一個(gè)成員，稱為XCL1、淋巴細(xì)胞 趨化因子，其受體為XCRl。歸納起來(lái)，47個(gè)已知的趨化因子有18個(gè)已知的受體。重要的是，現(xiàn)在剪接變體已被識(shí)別，可進(jìn)一步細(xì)分可能存在的各種趨化因子和受 體。對(duì)于CxCR3，有兩種已知的剪接變體CxCR3A和CxCR3B。趨化因子受體的長(zhǎng)度為340-350 個(gè)氨基酸，它們都是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)。GPCR是各種治療劑(包括小分子藥物)靶 向的一類重要蛋白。長(zhǎng)期以來(lái)早就感到需要調(diào)節(jié)炎癥，而眾所周知GPCR可提供易控制的治 療干預(yù)目標(biāo)。因此，通過使用趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑，有很大希望可實(shí)現(xiàn)炎癥過程的選擇性 調(diào)節(jié)。CxCR3A受體主要在活化的Thl淋巴細(xì)胞上表達(dá)，但它也存在于NK (自然殺傷)細(xì) 胞、巨噬細(xì)胞、DC (樹突狀細(xì)胞)和B淋巴細(xì)胞上。已知CxCR3A是受三種趨化因子刺激的 CxCL9(干擾素-γ誘導(dǎo)的單核因子，亦稱Mig)、CxCL10(干擾素-γ可誘導(dǎo)的IOkDa蛋白， 亦稱IP-10，以及CxCLll (干擾素可誘導(dǎo)的T細(xì)胞α-化學(xué)吸引因子，亦稱I-TAC)。對(duì)這 些趨化因子的血管生成抑制作用的觀察預(yù)示了一種不同的受體亞型的可能性，而且確實(shí)發(fā) 現(xiàn)了一種剪接變體。CxCR3A信號(hào)傳輸是由一種對(duì)百日咳毒素敏感的G蛋白(Gai)介導(dǎo)的， 它導(dǎo)致了一股鈣離子流。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，剪接變體CxCR3B在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，并介導(dǎo)IP-10、Mig、I-TAC和血小板第4因子的血管生成抑制作用(Lasagni等人，J. Exp. Med. 2003，197，1537)。 血小板因子4號(hào)，待測(cè)序的第一種趨化因子，對(duì)CxCR3A無(wú)作用，且通過CxCR3B的信號(hào)傳輸 導(dǎo)致由GaS介導(dǎo)的cAMP的上升。長(zhǎng)期以來(lái)早就知道T淋巴細(xì)胞是作為免疫系統(tǒng)的指揮和控制中心起作用。確 實(shí)，HIV通過選擇性破壞T細(xì)胞群而導(dǎo)致AIDs。鑒于這一中心調(diào)控位置，18個(gè)趨化因 子受體中有15個(gè)在不同的T淋巴細(xì)胞亞群中表達(dá)，這并不令人驚奇(Pease&WiIliams Br.J. Pharmacol. 2006，147，S212)。已知其他病原體會(huì)破壞趨化因子系統(tǒng)，以逃避免疫監(jiān)視，抑制免疫反應(yīng)，并避免消 除。趨化因子的作用受到病原體以至少四種不同方式的損害第一，通過產(chǎn)生作為受體拮 抗劑起作用的趨化因子模擬物。第二，通過產(chǎn)生作為不適當(dāng)激動(dòng)劑起作用的趨化因子模擬 物。第三，通過產(chǎn)生受體模擬物，第四，通過產(chǎn)生約束和中和趨化因子活性的蛋白(Chensue， Clin. Microbiol. Rev. 2001，14，821)。CxCR3及其配體屬于病原體侵占的因素。因此，大自 然找到了利用趨化因子調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的方式，本發(fā)明的主題也利用此方式。生理系統(tǒng)控制元素的另一個(gè)重要性質(zhì)是正調(diào)節(jié)輸入和負(fù)調(diào)節(jié)輸入的存在。經(jīng)發(fā) 現(xiàn)，這些整合的平衡點(diǎn)也在趨化因子之中。嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(Eotaxin)/CCLll和 MCP-3/CCL7，在刺激其他趨化因子受體(分別為CCR3和CCR1)的同時(shí)，拮抗CxCR3A和另外 兩個(gè) CCRs(CCR2 和 CCR5)的信號(hào)。重要的是，刺激 CxCR3A(IP10/CxCL10、I-TAC/CxCLll 和 Mig/CxCL9)的趨化因子通過在嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上表達(dá)的CCR3來(lái) 拮抗信號(hào)(Alexander 等人，Br. J. Pharmacol.，2007，150 (Supp 1. 1) S25)。因此，CxCR3A 及 其配體在它們是如何受到調(diào)節(jié)并調(diào)控其他趨化因子信號(hào)通路的行為方面是獨(dú)特的。這種 受體是在協(xié)調(diào)炎癥的信號(hào)分子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)一個(gè)高度相互關(guān)聯(lián)的節(jié)點(diǎn)上。確實(shí)，CxCR3A和CCR3 信號(hào)之間達(dá)到的平衡確定了炎癥反應(yīng)的方向，使它從Th2(CCR3)種類的抵抗寄生蟲的變應(yīng) 性反應(yīng)極化或向細(xì)胞介導(dǎo)的Thl(CxCR3A)型的反應(yīng)極化。這解釋了炎癥細(xì)胞組分的“極 化”(Loetscher，等人，J. Biol. Chem. 2001，276，2986)。因此，長(zhǎng)期以來(lái)早就感到需要發(fā)現(xiàn) 能夠干預(yù)這部分免疫反應(yīng)的治療劑。CxCR3A表達(dá)的最高水準(zhǔn)見于T細(xì)胞，它是Thl淋巴細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志(Annunziato， 等人，Microbes 和 Infection, 1999，1，103 ；Lasagni 等人，J. Exp. Med. 2003，197，1537)。 T細(xì)胞涉及許多疾病，此處按發(fā)病率從高至低依次排列哮喘、格雷夫斯氏病(Grave’ s disease)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、斯耶格倫氏綜合征(Sjogren’ s syndrome)、全身 性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、I型糖尿病、克羅恩氏病(Crohn’ s disease), 肉樣瘤病、原發(fā)性膽汁性肝硬變化、腎小球性腎炎、重癥肌無(wú)力、顳動(dòng)脈炎，以及同種異體器 官移植排斥反應(yīng)(Westermann，等人，Ann. Intern. Med. 2001，135，279)。現(xiàn)在將通過幾個(gè)實(shí) 驗(yàn)藥理學(xué)例子來(lái)說(shuō)明CxCR3A調(diào)節(jié)劑的治療潛力。CxCR3及其配體與炎癥性腸病相關(guān)。IPlO的抗體在鼠類結(jié)腸炎模型中減少了炎癥 (Singh，等人，J. Immunol. 2003，171，1401)。缺乏 IL-10 (IL-10^)的敲除小鼠自發(fā)地罹患 類似于克羅恩病的結(jié)腸炎。在年齡約為12個(gè)星期時(shí)，這些小鼠的體重開始減輕，出現(xiàn)慢性 腹瀉且血清淀粉樣蛋白A、IL-6以及其他6個(gè)細(xì)胞因子的循環(huán)濃度上升。用IP10-中和單 克隆抗體進(jìn)行治療消除了所有這些影響。組織學(xué)檢查也顯示，該抗體顯著地降低了淋巴細(xì) 胞浸潤(rùn)結(jié)腸粘膜的程度。
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，與從創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷或骨關(guān)節(jié)炎采集的樣本相比，滑液中 CxCR3A 激動(dòng)劑趨化因子濃度升高了 100 倍(Patel，等人，Clin. Immunol.，2001，98，39)。 它們的濃度梯度也與從滑液至血漿由高至低的梯度一致，94%血管周圍的T細(xì)胞在其表面 膜上表達(dá)CxCR3A，且在血流中40%在其質(zhì)膜上帶有受體的T細(xì)胞中，這種頻率被強(qiáng)化。這 些結(jié)果符合CxCR3A-結(jié)合的趨化因子將Thl型T細(xì)胞的募集引向發(fā)炎關(guān)節(jié)的理論。因此， 對(duì)于RA，某些作者認(rèn)識(shí)到對(duì)CxCR3A信號(hào)進(jìn)行干預(yù)的潛在價(jià)值(Houshmand&Zlotnik，Curr. Opinion Chem. Biol. 2003, 7,457 ；Proudfoot, Nature ReviewsImmunol. ,2002,2,106)。業(yè)已報(bào)導(dǎo)了關(guān)節(jié)炎模型中CxCR3A系統(tǒng)的小分子抑制劑。拮抗CCR5和CxCR3A(兩 者均選擇性在Thl細(xì)胞上表達(dá)-Hashmand&ziotnick)的Tak_779抑制小鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān) 節(jié)炎(CIA)的病理(Yang，等人，Eur. J. Immunol. 2002，32，2124 ；和 Gao，等人，J. Leukoc. Biol. 2003，73，273)。膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)模型是一種公認(rèn)的小鼠急性關(guān)節(jié)炎模型，時(shí) 程為26天。小鼠用膠原免疫，且在注射該增強(qiáng)劑的13天內(nèi)，幾乎所有動(dòng)物的四肢關(guān)節(jié)都 呈現(xiàn)紅腫。這一經(jīng)典的炎癥圖像是用TAK-779治療CIA小鼠而除去的，TAK-779是最初作 為阻止HIV感染的藥物而開發(fā)的一種取代的苯并環(huán)庚烯的季胺鹽。如組織學(xué)評(píng)價(jià)所確定， TAK-779還阻斷了關(guān)節(jié)的白細(xì)胞浸潤(rùn)。雖然TAK-779最初是作為CCR5抑制劑治療AIDS而 開發(fā)的，但經(jīng)競(jìng)爭(zhēng)性放射配體結(jié)合、趨化性和細(xì)胞粘附分析測(cè)量，發(fā)現(xiàn)它也是一種具有類似 效力的CxCR3A阻斷劑。在Gao等人所研究的細(xì)胞類型中表達(dá)的其他兩個(gè)趨化因子對(duì)這些 參數(shù)沒有影響。因此，TAK-779是一種針對(duì)CCR5和CxCR3A的雙重抑制劑。一種小分子化合物AMG-487，已在轉(zhuǎn)移癌的鼠類模型中經(jīng)過試驗(yàn)(Walser，等人， Cancer Res.，2006，66，7701)。有趣的是，腫瘤細(xì)胞往往異常地表達(dá)趨化因子或其受體。研 究人員認(rèn)為，這可能會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)展或影響其取向。CxCR3A在人類和小鼠的乳腺 癌細(xì)胞株中表達(dá)，它們?cè)诠δ苌吓c鈣反應(yīng)關(guān)聯(lián)，并向響應(yīng)CxCR3A特異性趨化因子的那些細(xì) 胞賦予趨化活性。在一種轉(zhuǎn)移性乳腺癌的小鼠模型中，AMG-487減少了 60%的轉(zhuǎn)移。有趣 的是，該化合物對(duì)增生現(xiàn)象并沒有直接影響，強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)移取向和增生是可分離的現(xiàn)象。最后，最近的基因敲除小鼠實(shí)驗(yàn)預(yù)言了 CxCR3抑制劑在治療動(dòng)脈硬化中的用途 (Veillard,等人，Circulation 2005，112，870)。當(dāng)給予高脂肪飲食時(shí)，缺乏ApoE基因的小 鼠在主動(dòng)脈里迅速出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化病變。當(dāng)這些小鼠的CxCR3的基因被敲除時(shí)，胸腹主 動(dòng)脈里脂質(zhì)沉積的程度從7. 9%面積減少至4. 5%。因此，很有理由相信，CxCR3A的調(diào)節(jié)劑對(duì)于不同疾病患者的治療很可能是有用的。各種專利申請(qǐng)和已授權(quán)的專利披露了趨化因子或CxCR3的抑制劑。WO 2002/085861、WO 2003/101970、美國(guó)專利 7，067，662B2、美國(guó)專利 6，124，319、 WO 031070242A1和WO 2007/064553A2分別披露了具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
權(quán)利要求
1.式I的3-(酰氨基或磺酰氨基)-4- (4-取代的-吖嗪基)苯甲酰胺或苯磺酰胺化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選取代的苯基(C"烷基)或任選取代的苯基環(huán)丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選取代的苯基(C"烷基)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選取代的苯基(C2_3烷基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選取代的苯基(乙基)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是苯乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選取代的苯基環(huán)丙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被鹵素取代的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被氯或氟取代的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被氯或氟取代的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被氯或氟單取代的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被氯鄰位單取代的。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被氯對(duì)位單取代的。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被氯間位單取代的。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被氟對(duì)位單取代的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被氯或氟雙取代的。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被氯鄰位、對(duì)位雙取代的。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1中任選取代的苯基是被氟鄰位、對(duì)位雙取代的。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是H或甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是H。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是任選取代的苯基、任選取代的噻唑基、吡 啶基、吲哚滿酮基或噻吩基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被鹵素、羧基或烷氧基 羰基取代的。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被氯或氟單取代的。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被氯鄰位單取代的。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被氯對(duì)位單取代的。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被氯間位單取代的。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被氟雙取代的。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被氟鄰位、對(duì)位雙取代的。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基 取代的。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基 單取代的。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基 間位單取代的。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基 對(duì)位單取代的。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是2-噻吩基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是3-噻吩基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是任選取代的噻唑基。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3中任選取代的苯基是被甲基取代的噻唑基。
37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是H。
38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是JGZ。
39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是鍵。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是CO。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是低級(jí)烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是C"低級(jí)烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是C2_3低級(jí)烷基。
44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中J是R8R7N15
45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7和R8是H或低級(jí)烷基。
46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7和R8是低級(jí)烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7和R8是CV2低級(jí)烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7和R8是C1低級(jí)烷基。
49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7和R8之一是H，且R7和R8中另一基團(tuán)是低 級(jí)烷基。
50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中J是任選(低級(jí)烷基或鹵素)取代的3-7元雜環(huán)基。
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中J是任選(低級(jí)烷基或鹵素)取代的3-7元氮雜環(huán)基。
52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中J作為任選(低級(jí)烷基或鹵素)取代的3-7元 雜環(huán)基是N-甲基哌啶-4-基。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是R8R7NQ1低級(jí)烷基。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1是羰基。
55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1是羰基且J是R8R7N或任選(低級(jí)烷基或商 素)取代的3-7元氮雜環(huán)基。
56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A和R5—起形成下式的4-6元螺環(huán)氮雜環(huán)基
57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A和R5—起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶， 其每一個(gè)任選被低級(jí)烷基N-取代。
58.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中Y是CO。
59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中Y是S02。
60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R9和Rw是H。
61.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R9和Rki是低級(jí)烷基。
62.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R9和Rki是甲基。
63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下式
64.藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，或其 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、N-氧化物、季銨衍生物或前藥，或其任何組合，以及藥學(xué)上可 接受的添加劑。
65.為需要的患者預(yù)防或治療由CxCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病或與其相關(guān)的病癥的 方法，包括向患者給藥藥物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑合物、N-氧化物、季銨衍生物或前藥，或其任何組合。
66.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的一種或多種化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于 為需要的患者治療或預(yù)防CxCR3在其中起作用的病癥。
67.藥盒或藥物包，用于治療或預(yù)防患者的生理狀況或疾病狀態(tài)，其中該藥盒或藥物包 包括多個(gè)單獨(dú)的容器，其中至少一個(gè)所述容器含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I 的化合物(單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的載體組合)，至少另一個(gè)所述容器含有一種或多種能 夠治療或預(yù)防該生理狀況或疾病狀態(tài)的其他化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如本文所定義的3-(酰氨基或磺酰氨基)-4-(4-取代的-吖嗪基)苯甲酰胺或苯磺酰胺化合物。此3-(酰氨基或磺酰氨基)-(4-取代的-吖嗪基)苯甲酰胺或苯磺酰胺化合物可作為趨化因子受體CxCR3的抑制劑使用，并可為需要的患者預(yù)防或治療由CxCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病或與其相關(guān)的病癥。
文檔編號(hào)C07D471/20GK102007108SQ200980113832
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2009年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月19日
發(fā)明者戴維·S·索普, 達(dá)格馬·D·卡貝爾, 馬丁·斯默西納 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特