專利名稱：作為nk3拮抗劑的異喹啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療特別是精神病的治療的化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及包括施用所述化合物治療疾病的方法。
背景技術(shù)：
目前批準(zhǔn)的抗精神病藥具有減少大腦中多巴胺發(fā)信號(hào)的共同特征。這是通過多 巴胺D2受體拮抗或部分激動(dòng)作用來實(shí)現(xiàn)的。第一代抗抗精神病藥(亦稱為“典型”)通 常與錐體外系副作用有關(guān)，因此這些藥物的應(yīng)用已經(jīng)減少了。第二代或“非典型”抗精 神病藥除了 D2受體親和性以外還對(duì)血清素受體2Α(5-ΗΤ2Α)具有親和性。一些非典型抗 精神病藥還具有對(duì)5-HT2e、5-1^6或5-1^7受體的親和性。非典型抗精神病藥產(chǎn)生較少 的錐體外系副作用，但是仍然受體重增加和QTe作用所累。非典型抗精神病藥的實(shí)例是 氯氮平、奧氮平和利哌酮。最近，神經(jīng)激肽受體已被提出作為CNS疾病的靶標(biāo)[Albert，Expert Opin.Ther. Patents, 14，1421-1433，2004]。神經(jīng)激肽(或速激肽)是神經(jīng)肽的家族，其包括P物質(zhì) (SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B (NKB)。這些物質(zhì)的生物學(xué)作用主要通過結(jié)合和 激活三種神經(jīng)激肽受體NKl、NK2和NK3來起效。盡管可能存在一些交叉反應(yīng)性，SP 具有最高的親和性并且據(jù)信是NKl的內(nèi)源性配體，并且同樣據(jù)認(rèn)為是NKA和NK2的內(nèi) 源性配體，以及NKB和NK3的內(nèi)源性配體。NK3主要在區(qū)域中央表達(dá)，包括皮質(zhì)區(qū)例如額部、側(cè)壁和扣帶回皮質(zhì)；扁桃體 的胞核例如基底、中央和外側(cè)核；海馬；和中腦結(jié)構(gòu)例如腹側(cè)被蓋區(qū)、黑質(zhì)致密部和背 縫神經(jīng)核[Spooren etal，Nature Reviews, 4，967-975，2005]。NK3 受體是在多巴胺能神 經(jīng)元上表達(dá)的，并且Spooren等人已提出NK3拮抗劑的抗精神病作用是受多巴胺張力效 應(yīng)增強(qiáng)子(tone)的抑制作用介導(dǎo)的，特別是在血清素能張力效應(yīng)增強(qiáng)子的減少組合的D2 受體處，特別是在體處。稱為他奈坦(talnetant)和奧沙奈坦(osmetant)的兩種結(jié)構(gòu)不同的NK3拮抗劑已
在臨床上試驗(yàn)用于抗精神病，并且特別是抗精神分裂癥作用。
明 η 入aO
奧沙奈坦他奈坦奧沙奈坦已證明優(yōu)于臨床試驗(yàn)中的安慰劑，特別是在精神病的陽性癥狀中，即 妄想、幻覺和偏執(zhí)狂[Am.J.Psychiatry，161，2004，975-984]。類似地，他奈坦已在臨床 試驗(yàn)中顯示會(huì)改善精神分裂癥的認(rèn)知行為[Curr.Opion.Invest.Drug，6，717-721，2005]。然而，兩個(gè)化合物均受差的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征所阻礙，包括溶解度差、生物利用度 差、相對(duì)高的清除率和血腦屏障滲透差[Nature reviews，4，967-975，2005]。借助這些 結(jié)果支持了 NK3受體是一種例如精神病治療的有希望的靶標(biāo)的觀點(diǎn)，然而要強(qiáng)度需要鑒 別具有適當(dāng)?shù)乃巹?dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)的化合物。W095/32948公開了一系列喹啉衍生物，包括作為NK3拮抗劑的他奈坦。最近，WO 2006/130080公開了具有以下核結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.式Ik”化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物基本上是式Ik” ’所示的S對(duì)映體
3.權(quán)利要求1的化合物，其選自Ias 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基_1，2- 二氫-異喹啉_4_羧酸[(S) (4-氯-苯 基)_丙基h酰胺Iat 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S) (4-氟-苯 基)_丙基h酰胺Iau 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S) (2-氟-苯 基)_丙基]-酰胺Iav 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S) (3-氯-苯 基)_丙基h酰胺law 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S) _ (3-氯-苯 基)-環(huán)丙基-甲基]-酰胺Iax 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S) _ (4-氯-苯 基)-環(huán)丙基-甲基]-酰胺lay 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S) (3-氟-苯 基)_丙基h酰胺Iba 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(4_氟-苯基)_甲基h酰胺Ibb 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S) (2-氯-苯 基)_丙基h酰胺Ibd 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S) - (2-氯-苯 基)-環(huán)丙基-甲基]-酰胺Ibe 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(2-氟-苯基)-甲基h酰胺Ibh 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丁 基-(3_氟-苯基)_甲基h酰胺Ibi 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丁 基-(4_氟-苯基)_甲基h酰胺Ibl 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(R)-環(huán)丙 基-(3_氟-苯基)_甲基h酰胺Ibo 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[環(huán)丁基-(2-氟-苯 基)_甲基h酰胺7e 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(3_氟-苯基)_甲基h酰胺7h 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丁 基-(3_氟-苯基)_甲基h酰胺以及這些化合物中任一個(gè)的藥學(xué)可接受的鹽。
4.用于治療的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物。
5.治療選自下列疾病的方法精神?。痪穹至寻Y；類精神分裂性障礙；分裂情感 性障礙；妄想性障礙；短時(shí)精神障礙；分享性精神障礙；歸因于一般醫(yī)學(xué)病情的精神障 礙；物質(zhì)或藥物誘導(dǎo)的精神障礙(可卡因、酒精、安非他明等)；分裂型人格障礙；精 神分裂型人格障礙；與重性抑郁、雙相性障礙、阿爾茨海默病或帕金森病有關(guān)的精神病 或精神分裂癥；重性抑郁；廣泛性焦慮障礙；雙向性障礙(維持治療、復(fù)發(fā)預(yù)防和使穩(wěn)定)；躁狂；輕度躁狂；認(rèn)知缺損；ADHD ；肥胖癥；食欲減低；阿爾茨海默?。慌两?森?。惶弁?；抽搐；咳嗽；哮喘；氣道高反應(yīng)性；微血管超敏性；支氣管狹窄；慢性 阻塞性肺??；尿失禁；腸道炎癥；和炎性腸綜合征，該方法包括給有需要的患者施用治 療有效量的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述疾病是精神分裂癥。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述治療包括精神分裂癥的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀的治療。
8.權(quán)利要求6或7的方法，其還包括伴隨或相繼施用治療有效量的選自下列的化 合物D2拮抗劑、D2部分激動(dòng)劑、PDElO拮抗劑、5_1^2八拮抗劑、5_HT6拮抗劑和 KCNQ4拮抗劑。
9.用于治療選自下列疾病的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物精神??；精神分裂癥； 類精神分裂性障礙；分裂情感性障礙；妄想性障礙；短時(shí)精神障礙；分享性精神障礙； 歸因于一般醫(yī)學(xué)病情的精神障礙；物質(zhì)或藥物誘導(dǎo)的精神障礙(可卡因、酒精、安非他 明等)；分裂型人格障礙；精神分裂型人格障礙；與重性抑郁、雙相性障礙、阿爾茨海 默病或帕金森病有關(guān)的精神病或精神分裂癥；重性抑郁；廣泛性焦慮障礙；雙向性障礙 (維持治療、復(fù)發(fā)預(yù)防和使穩(wěn)定)；躁狂；輕度躁狂；認(rèn)知缺損；ADHD ；肥胖癥；食 欲減低；阿爾茨海默?。慌两鹕?；疼痛；抽搐；咳嗽；哮喘；氣道高反應(yīng)性；微血 管超敏性；支氣管狹窄；慢性阻塞性肺??；尿失禁；腸道炎癥；和炎性腸綜合征。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述疾病是精神分裂癥。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述疾病是精神分裂癥的陰性、陽性和/或認(rèn)知癥狀。
12.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物用于制備治療選自下列疾病的醫(yī)藥的用途精神 ??；精神分裂癥；類精神分裂性障礙；分裂情感性障礙；妄想性障礙；短時(shí)精神障礙； 分享性精神障礙；歸因于一般醫(yī)學(xué)病情的精神障礙；物質(zhì)或藥物誘導(dǎo)的精神障礙(可卡 因、酒精、安非他明等)；分裂型人格障礙；精神分裂型人格障礙；與重性抑郁、雙相 性障礙、阿爾茨海默病或帕金森病有關(guān)的精神病或精神分裂癥；重性抑郁；廣泛性焦慮 障礙；雙向性障礙(維持治療、復(fù)發(fā)預(yù)防和使穩(wěn)定)；躁狂；輕度躁狂；認(rèn)知缺損； ADHD；肥胖癥；食欲減低；阿爾茨海默??；帕金森?。惶弁?；抽搐；咳嗽；哮喘； 氣道高反應(yīng)性；微血管超敏性；支氣管狹窄；慢性阻塞性肺?。荒蚴Ы?；腸道炎癥； 和炎性腸綜合征。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述疾病是精神分裂癥。
14.權(quán)利要求12的用途，其中所述疾病是精神分裂癥的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀。
15.權(quán)利要求13或14的用途，其中所述制備進(jìn)一步包括使用選自下列的化合物D2 拮抗劑、D2部分激動(dòng)劑、PDElO拮抗劑、5-1^2八拮抗劑、5_HT6拮抗劑和KCNQ4拮抗 劑
16.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物以及一種或多種藥學(xué)可接 受的載體或賦形劑。
17.權(quán)利要求16的組合物，該組合物還包括選自下列的化合物D2拮抗劑、D2部分 激動(dòng)劑、PDElO拮抗劑、5-1^2八拮抗劑、5-1^6拮抗劑和KCNQ4拮抗劑。
18.—種藥盒，其包括權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物以及選自下列的化合物D2拮抗 劑、D2部分激動(dòng)劑、PDElO拮抗劑、5-1^2八拮抗劑、5_HT6拮抗劑和KCNQ4拮抗劑。
全文摘要
提供了通式Ik”的異喹啉酮衍生物。該化合物是NK3拮抗劑并且可用于治療例如精神病和精神分裂癥。
文檔編號(hào)C07D403/06GK102026980SQ200980114280
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日
發(fā)明者K·B·西蒙森, K·朱爾, N·坎津, S·M·尼爾森 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司