專利名稱：稠合的雜環(huán)衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合的雜環(huán)衍生物及其用途。更特別地，本發(fā)明涉及具有強Smo抑 制活性且可用于預(yù)防或治療癌癥等的化合物，及其用途。
背景技術(shù)：
發(fā)育階段中的形態(tài)形成的研究已基于使用果蠅(Drosophila)篩選變異體而進(jìn)行。 發(fā)現(xiàn)Hedgehog基因(hh)為由于其突變引起果蠅胚胎的形態(tài)異常的基因之一。Hedgehog 基因產(chǎn)物(Hh)為分泌蛋白，其以約45kDa的前體產(chǎn)生且然后由于自溶分裂為20kDaN_端 側(cè)結(jié)構(gòu)域，其為主要有效物質(zhì)，和25kDaC_端側(cè)結(jié)構(gòu)域。該為主要有效物質(zhì)的20kDa N-端側(cè)域通過脂肪酸在其N-端修飾，且通過膽固醇在其C-端修飾。Hedgehog信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)系統(tǒng)通過下述蛋白組形成。Hh受體為Patched(Ptch),其為12次跨膜型蛋白。Ptch對 Smoothened (Smo)起作用，Smo為7次跨膜型蛋白，且在Hh不存在的情況下抑制Smo的 作用。當(dāng)Hh結(jié)合至受體Ptch時，Smo的抑制被解除且Smo被活化。Smo的活化產(chǎn)生 的信號激活轉(zhuǎn)錄因子Ci，調(diào)節(jié)形態(tài)形成中涉及的基因組(gene group)的表達(dá)(非專利文件 1)。相應(yīng)于果蠅Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的途徑也已在哺乳動物中證實。例如，在 人中，已知三種類型的基因產(chǎn)物，sonic hedgehog (Shh)，Indian hedgehog (Ihh)和 deseart hedgehog (Dhh)相應(yīng)于果蠅Hh，且如果蠅Hh —樣經(jīng)歷翻譯后修飾(非專利文件2)。在 人Shh中，通過45kDa前體蛋白的自溶裂解得到19kDa有效物質(zhì)，且將脂肪酸和膽固醇 分別添加至其N-端和C-端(非專利文件3)。認(rèn)為該修飾對于保持Shh活性是必需的， 且例如，通過向沒有用脂肪酸修飾N-端的大腸桿菌重組人Shh中添加棕櫚酸達(dá)到40倍 增強的活性，且通過向其添加肉豆蔻酸達(dá)到160倍增強的活性(非專利文件4)。另一方 面，作為相應(yīng)于果蠅Smo的人基因，已知人Smo，且作為相應(yīng)于果蠅Ptch的人基因，已 知Ptchl和Ptch2的2種類型。此外，認(rèn)為相應(yīng)于果蠅Ci的轉(zhuǎn)錄因子是人的Gli，且已知 Glil、GK2和GK3的3種類型(非專利文件5)。Shh/Ihh/Dhh各自與Ptchl結(jié)合且通過 抑制 Ptchl 和 Smo 的結(jié)合從而活化 Smo。除了 Ptchl，Shh/Ihh/Dhh 還與 Ptch2，Hipl, Gasl和Cdo/Boc結(jié)合，調(diào)節(jié)Smo的活化。源自Smo的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括引起Glil和GK2的 核定位，和活化Glil的轉(zhuǎn)錄(非專利文件6)。Hedgehog信號也涉及哺乳動物的發(fā)育階段中的形態(tài)形成。例如，在人中，患有 前腦無裂畸形(holoprosencephaly)的患者，為先天性發(fā)育異常，其顯示Shh突變(非專利 文件7)。而且，衍生自白藜蘆的天然化合物環(huán)王巴明已知為引起羊的獨眼畸胎的化合物 (非專利文件8)，證實抑制Smo為其作用機(jī)理(非專利文件9)。而且，制備了 Shh敲除 小鼠，且發(fā)現(xiàn)其表型包括獨眼畸胎，四肢畸形(非專利文件10)，和神經(jīng)板畸形(非專利 文件11)。Hedgehog信號是固有的發(fā)育信號，其在腫瘤組織中亢進(jìn)且作為癌細(xì)胞生長和存 活信號起作用。認(rèn)為Hedgehog信號在腫瘤組織中以自分泌模式對癌細(xì)胞的生長和存活起作用，或以旁分泌模式在癌細(xì)胞和癌癥間質(zhì)細(xì)胞之間起作用(非專利文件12)。在自分泌 模式中，其通過Gli-I的轉(zhuǎn)錄活化，通過由于Cyclin D的表達(dá)增加和p21的表達(dá)減少而引 起的細(xì)胞周期控制的異常，通過活化EGFR途徑而產(chǎn)生增殖信號亢進(jìn)等而對癌細(xì)胞的生 長和維持起作用。另一方面，在旁分泌模式中，由于癌細(xì)胞中表達(dá)的Shh在癌癥間質(zhì)細(xì) 胞中對Smo起作用，生長因子如胰島素樣生長因子-1、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍 生的生長因子等從癌癥間質(zhì)細(xì)胞傳送至癌細(xì)胞，且為癌細(xì)胞的生長和存活發(fā)揮作用。還 認(rèn)為通過Gli-I促進(jìn)VEGF，PDGF途徑等助長了腫瘤血管發(fā)生(非專利文件13)。關(guān)于 促進(jìn)Hedgehog信號的機(jī)理，已報道了癌癥(其中Hedgehog信號由于Ptchl的突變而促進(jìn)) 和癌癥(其通過Shh的過表達(dá)而促進(jìn)，該Shh為配體之一)(非專利文件14)。作為其中 Hedgehog信號由于突變而促進(jìn)的癌癥，已知基底細(xì)胞癌和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，且這些癌癥 觀察到的Ptchl的突變以配體非依賴性方式活化Hedgehog信號(非專利文件15)。作為其 中Hedgehog信號通過Shh的過表達(dá)而促進(jìn)的癌癥，已報道了胰腺癌(非專利文件16)等。 在其中Shh在胰腺中強制表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中，暗示Hedgehog信號不僅涉及癌癥的生長 和保持，而且涉及致癌作用過程，因為在胰腺中在癌癥進(jìn)程的初始階段發(fā)現(xiàn)PanIN-類似 病變(非專利文件17)。而且，認(rèn)為Hedgehog信號對癌干細(xì)胞的生長和存活起作用，且 對腫瘤的轉(zhuǎn)移或手術(shù)后復(fù)發(fā)等發(fā)揮重要作用(非專利文件18)。作為Hedgehog信號抑制劑，以下是已知的。環(huán)王巴明為天然存在的Smo抑制化 合物，已報道其顯示對神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有腫瘤生長抑制作用(非專利文件19)等。作為抑 制Smo的合成低分子量化合物，已報道了 CUR_61414(非專利文件20)和SANT-1，2， 3，4 (非專利文件21)。已關(guān)于Hedgehog信號抑制性抗體報道了向移植有結(jié)腸直腸癌細(xì) 胞系HT-29的攜帶癌癥的裸小鼠給藥抗Shh抗體導(dǎo)致癌癥消退(專利文件1)。作為類似于在本說明書中所述的化合物的化合物，專利文件2公開了具有抗菌 活性的以下化合物。
權(quán)利要求
1.下式表示的化合物或其鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其由下式表示X，R2和R3按照權(quán)利要求1所定義，Raai和Raa2相同或不同且各自為氫原子或取代基，或Raai和Raa2任選彼此鍵合形成 任選具有取代基的5-至7-元環(huán)，且R4為氫原子或任選具有取代基的烴基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其由下式表示
4.權(quán)利要求所述的化合物3或其鹽，其中 X為O、S或N(CV6烷基)，R2為任選具有取代基的氨基甲?；琑3為任選具有CV6烷基的羥基，該CV6烷基任選具有取代基，Rai為氫原子或CV6烷基，Ra2為氫原子或CV6烷基，且R4為氫原子或任選具有取代基的CV6烷基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其由下式表示R2其中
6.權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中 環(huán)B為任選具有取代基的6-元環(huán)， X為O、S或N(CV6烷基)， R2為任選具有取代基的氨基甲?；?，R3為任選具有CV6烷基的羥基，該CV6烷基任選具有取代基，且 R4為氫原子或任選具有取代基的CV6烷基。
7.Ν-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-3_甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯 基乙基)_4，5- 二氫-IH-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺或其鹽。
8.N-[1_(羥基乙?；?哌啶-4-基|-3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯 基乙基)_4，5- 二氫-IH-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-甲酰胺或其鹽。
9.3-乙氧基-6-乙基-N-[l_(羥基乙?；?哌啶-4-基hi-甲基-4-氧代-5-(2-氧 代-2-苯基乙基)-4，5-二氫-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其鹽。
10.N-[1_(羥基乙?；?哌啶-4-基]-1，6-二甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基 乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氫-IH-吡咯并[3，2-C]吡啶-2-甲酰胺或其
11.6-乙基-N-[l_(羥基乙酰基)哌啶-4-基]-1_甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯 基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氫-IH-吡咯并[3，2-C]吡啶-2-甲酰胺或其鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的前藥。
13.藥物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽或它們的前藥。
14.權(quán)利要求13所述的藥物，其為Smo抑制劑。
15.權(quán)利要求13所述的藥物，其為預(yù)防或治療癌癥的藥物。
16.在哺乳動物中抑制Smo的方法，其包括向哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的化 合物或其鹽或它們的前藥。
17.在哺乳動物中預(yù)防或治療癌癥的方法，其包括向哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求 1的化合物或其鹽或它們的前藥。
18.權(quán)利要求1的化合物或其鹽或它們的前藥在制備Smo抑制劑中的用途。
19.權(quán)利要求1的化合物或其鹽或它們的前藥在制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物中的 用途。
全文摘要
本發(fā)明提供具有優(yōu)異的Smo抑制活性和較低的毒性的化合物，其作為藥物產(chǎn)品足夠令人滿意。本發(fā)明提供下式表示的化合物，或其鹽，式中環(huán)A為任選具有取代基的5-至7-元環(huán)，其中取代基任選彼此鍵合形成環(huán)；X為O、S或NR1(R1為氫原子或任選具有取代基的烴基)；R2為任選具有取代基的氨基甲?；磺襌3為任選具有取代基的羥基。
文檔編號C07D498/04GK102015705SQ20098011481
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月26日
發(fā)明者佐佐木聰, 大黑裕哉, 藤井伸寬, 近藤滋 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社