專利名稱：二氫吲哚-2-酮的新的取代衍生物及其作為p38促分裂原活化激酶抑制劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及p38促分裂原活化蛋白激酶的新的抑制劑。
背景技術：
促分裂原活化蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶是進化保守的酶，它
將膜信號翻譯成基因表達響應。在哺乳動物中，可以區(qū)分出如下4個MAPK家族細胞 外信號相關激酶(ERK1/2)、Jun氨基末端激酶(JNK1/2/3)、p38蛋白(α、β、γ和 δ )和ERK5。上述蛋白的調控是通過由MAPK、MAPK激酶和MAPK激酶的激酶組成 的三級級聯來行使的。ρ38ΜΑΡΚ最初被鑒定為細胞因子抑制性抗炎藥物(CSAID)的靴標，其在導致 產生TNF-α和其他細胞因子的信號傳導途徑中起主要作用(Lee等，1984)。在應激應答 和促炎刺激(pro-inflammatory stimuli)過程中，MKK3、MKK4 或 MKK6 將蘇氨酸(Thr) 和酪氨酸(Tyr)磷酸化從而激活p38 (Kyriakis和Avrach，2001)。進而，p38將其位于絲 氨酸(Ser)和蘇氨酸(Thr)殘基上的效應子磷酸化，所述效應子也就是蛋白激酶磷酸酶和 轉錄因子，如ATF-2、MEF2、MAPKAPK2、MSK1/2或MNK1/2。整個激活級聯系 統(tǒng)通過如下4種不同的機制來控制基因表達在染色質的NF-kB結合位點處，使轉錄因 子激活、使mRNA穩(wěn)定化、mRNA翻譯、以及使組蛋白磷酸化(Shi和Gaestel，2002 ； Sacanni 等，2001)。p38有4種不同的亞型ρ38 α、ρ38 β、ρ38 γ和ρ38 δ，其分別由單獨的基因 編碼，并且每一種都表現出不同的組織表達模式。如借助于mRNA和蛋白質含量所評定 的那樣(Beardmore 等，2005; Wang 等，1997)，ρ38 α 和 ρ38 β 被廣譜表達，并且 ρ38β 的表達與中樞神經系統(tǒng)組織(大腦、皮層、小腦、海馬等)更為相關。ρ38γ主要在骨 骼肌中表達，而ρ38δ主要位于心臟、腎臟、肺和腎上腺中。在細胞水平上，ρ38α和 ρ38 δ似乎是與免疫細胞(單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞)最相關的亞型 (Hale等，1999)。利用特定的ρ38 α / β抑制劑進行的藥理學抑制以及基因靶向研究已 經表明ρ38α是調控炎癥反應的亞型，其很可能是通過它的下游底物ΜΑΡΚΑΡ-Κ2來 進行調控的(Kotlyarov等，1999)。同樣，該亞型在胚胎發(fā)育早期是必要的，如ρ38α基 因敲除(knock-out)小鼠在胚胎發(fā)育期第12.5天時會由于胎盤機能不全和血管障礙而死亡 (Allen 等，2000; Tamura 等，2000; Adams 等，2000)，MKK3/MKK6 雙基因敲除小鼠 也會表現出相同的表型(Brancho等，2003)。相反，ρ38 β、ρ38 γ和ρ38 δ基因敲除小 鼠不會表現出任何的發(fā)育缺陷(Beardmore等，2005; Sabio等，2005)。ρ38β基因敲除 小鼠對促炎因子刺激(LPS)的應答與野生型對照組對促炎因子刺激的應答相似，這揭示 出該亞型對炎癥并不起作用(Beardmore等，2005)。通過使用p38抑制劑的不同化學系列，在體內和體外研究了 p38MAPK通路對 炎癥的貢獻(Pargellis和Regan，2003; Kumar等，2003)。使用最廣泛的抑制劑分子SB203580事實上是ρ38 α / β雙抑制劑。對ρ38的抑制會使外周血單核細胞、全血或是 人類單核細胞系THP-I中TNF-α以及其他促炎細胞因子(如IL_1、IL_6和IL_8)的釋
放終止。由于p38介入了 TNF-α的產生，因此已經在其中TNF-α具有病理生理學作用 的動物疾病模型中，對ρ38抑制劑進行了測試。對ρ38的抑制使鼠科動物膠原誘發(fā)的關 節(jié)炎(CIA)和大鼠佐劑誘發(fā)的關節(jié)炎(AIA)的嚴重程度降低(Pargellis和Regan，2003)。 此外，p38抑制劑也改善了關節(jié)炎動物模型中骨質的重吸收，這可能是由于p38MAPK參 與到破骨細胞的分化中。對p38的抑制使克羅恩病鼠科動物模型中的炎癥反應減弱，并 使人類克羅恩病患者活組織切片中的TNF-α的產生減少(Hollenbach等，2005; Waetzig 等，2002)。由于p38通路為中性粒細胞所專用，所以p38也被認為是慢性阻塞性肺病 (COPD)的靶標(Nick等，2002)。對p38的抑制可以減少中性白細胞增多、以及減少炎 癥細胞因子、減少MMP-9以及減輕肺纖維化(Underwood等，2000)。在受輻射的皮膚模 型中，對p38的抑制可以通過阻斷細胞凋亡和炎癥反應來保護表皮免受嚴重的紫外線輻 射照射(Hildesheim等，2004)。對p38的抑制也可以使骨髓發(fā)育不良綜合征患者的骨髓 造血缺陷逆轉，該疾病中TNF-α的過度產生導致病理生理作用(Katsoulidis等，2005)。在造血系統(tǒng)惡性腫瘤(hematopoietic malignancies)中，研究表明p38抑制劑 能夠通過抑制骨髓基質細胞中IL-6和VEGF的產生而阻斷多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖 (Hideshima 等，2002)。p38涉及關鍵的細胞機制，如心血管疾病中常見的細胞凋亡、纖維化和細胞肥 大。對p38的藥理學抑制已被證實在改善缺血再灌注損傷、局灶性腦缺血、急性冠脈綜 合征、慢性心力衰竭和心肌梗死后重塑這些疾病中是有用的(See等，2004)。已經報道，對p38的實驗性抑制在減輕這樣的神經病動物模型的病痛方面是 有效的，該神經病動物模型依賴于神經膠質細胞中COX-2的表達和TNF-Ci的產生 (Schafers 等，2003; Jin 等，2003; Tsuda 等，2004)。因此，本發(fā)明的化合物可用于預防或治療p38激酶起作用的任何疾病或病癥， 所述疾病或病癥包括由過多或紊亂的促炎性細胞因子的產生(如人類或其它哺乳動物中 過多或紊亂的TNF、IL-U IL-6和IL-8的產生)而導致的癥狀。本發(fā)明涵蓋這樣的應 用以及該化合物在制造用于治療所述細胞因子介導的疾病或病癥的藥物中的應用。本發(fā) 明還涵蓋為了治療任何所述疾病或病癥而對人施用有效劑量的p38抑制劑。p38激酶直接起作用或通過促炎性細胞因子(包括細胞因子TNF、IL-U IL_6和 IL-8)起作用的疾病或病癥包括但不限于自身免疫疾病、免疫和炎性疾病、破壞性骨疾 病(destructive bone disorders)、月中瘤性疾病(neoplastic disorders)、神經變性疾病、病毒性 疾病、傳染性疾病、心血管疾病、血管生成相關疾病(angiogenesis-related disorders)和疼 痛相關疾病?？梢员活A防或治療的自身免疫疾病包括但不限于類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬 關節(jié)炎、強直性脊柱炎、賴特爾綜合征、纖維肌炎、炎癥性腸病如潰瘍性結腸炎和克羅 恩病、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、腎小球性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮癥、慢性甲狀腺 炎、格雷夫斯疾病、溶血性貧血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性粒細胞減少癥、血 小板減少癥、自身免疫性慢性活動性肝炎、重癥肌無力和艾迪生病。
可以被預防或治療的免疫和炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、呼吸窘迫綜合征、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主病、貝赫切特綜合癥、 炎性眼病如結膜炎和葡萄膜炎、牛皮癬、接觸性皮炎、特應性皮炎、結節(jié)病、痛風、發(fā) 熱、移植排斥反應、過敏性鼻炎和過敏性結膜炎?？梢员活A防或治療的心血管疾病包括但不限于缺血再灌注損傷、局灶性腦缺 血、急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、動脈粥樣硬化癥、血管炎和
再狹窄?？梢员活A防或治療的破壞性骨疾病包括但不限于骨質疏松癥、骨關節(jié)炎、以 及多發(fā)性骨髓瘤相關性骨疾病?？梢员活A防或治療的腫瘤性疾病包括但不限于實性腫瘤如卡波濟氏肉瘤、轉 移性黑素瘤和造血系統(tǒng)惡性腫瘤(如急性或慢性骨髓性白血病和多發(fā)性骨髓瘤)?？梢员活A防或治療的神經變性疾病包括但不限于帕金森氏癥、阿爾茨海默氏 病、外傷引起的神經變性疾病和亨丁頓氏舞蹈癥?？梢员活A防或治療的病毒性疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲肝、乙 肝和丙肝)、HIV感染、Epstein-Barr感染、巨細胞病毒視網膜炎、SARS或A型禽流感
病毒感染?？梢员活A防或治療的傳染性疾病包括但不限于敗血癥、膿毒性休克、內毒素 性休克、格蘭氏陰性敗血癥、毒性休克綜合征、志賀氏菌病和腦型瘧?？梢员活A防或治療的血管生成相關疾病包括但不限于血管瘤、眼新生血管形 成、黃斑變性和糖尿病性視網膜病變?？梢员活A防或治療的疼痛相關疾病包括但不限于神經性疼痛(如糖尿病神經 病變、帶狀皰疹后遺神經痛或三叉神經痛)、癌癥相關性疼痛、慢性疼痛(如腰背疼痛綜 合征)和炎性疼痛?？梢员活A防或治療的其他雜類疾病或病癥包括但不限于骨髓增生異常綜合 征、惡病質、子宮內膜異位癥、急性皮膚損傷(如曬傷)和傷口愈合。考慮到對p38促分裂原活化蛋白激酶的抑制所介導的生理學效應，最近公開了 一些化合物用于治療或預防類風濕性關節(jié)炎、缺血再灌注損傷、局灶性腦缺血、急性冠 脈綜合征、慢性阻塞性肺病、克羅恩病、過敏性腸綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、骨質 疏松癥、神經變性疾病如阿爾茨海默氏病、類風濕性脊椎炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化 癥、骨關節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤。例如參見WO 99/01449、WO 00/63204、W001/01986、 WO 01/29042、WO 02/046184、WO 02/058695、W002/072576、WO 02/072579、 WO 03/008413、WO 03/033502、W003/087087、WO 03/097062、WO 03/103590、 WO 2004/010995, W02004/014900, WO 2004/020438, WO 2004/020440, W02005/018624、WO 2005/032551、WO 2005/073219。近來發(fā)現二氫吲哚-2-酮的某些取代衍生物是p38促分裂原活化蛋白激酶的新穎 有效的抑制劑，因此可以用于治療或預防這些疾病。本發(fā)明進一步的目的是提供用于制備所述化合物的方法、含有有效量所述化合 物的藥物組合物、所述化合物在制備用于治療通過抑制p38促分裂原活化蛋白激酶而可 以得到改善的病理狀況或疾病的藥物中的應用、以及通過抑制p38促分裂原活化蛋白激
權利要求
1.由式⑴所表示的化合物及其可藥用的鹽和N-氧化物-
2.如權利要求1所述的化合物，其中R1表示氫原子、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或苯甲 基，其中所述苯甲基可任選地被甲氧基取代。
3.如權利要求2所述的化合物，其中R1代表氫原子或環(huán)丙基。
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R2代表甲基。
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R3代表氫原子。
6.如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R4和R5各自獨立地代表甲基，或者 R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成如下式所表示的環(huán)形基團，其中!！和！!!各自獨立地表示1至2的整數，G5選自-O-和-C (R7R8) _，其中R7選自 氫原子、氟原子、羥基和嗎啉乙氧基，R8選自氫原子、氟原子或甲基。
7.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中G2代表芳香碳原子。
8.如權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中G3代表氧原子。
9.如權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R1代表氫原子或環(huán)丙基，R2代表甲 基，R3代表氫原子，R4和R5各自獨立地代表甲基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子 一起形成如下式所表示的環(huán)形基團，
10.如權利要求1所述的化合物，其為以下化合物之一6' _(3-(環(huán)丙基氨基)-6_甲基苯并[d]異卩惡唑-7-基)螺[環(huán)戊烷-1，3' -二氫 吲哚-酮；6' _(3-(環(huán)丙基氨基)-苯并[d]異嗯唑-7-基)螺[環(huán)戊烷-1，3' - 二氫吲 哚-酮；5'-氯-6' -(3-(環(huán)丙基氨基)苯并[d]異嗯唑-7-基)螺[環(huán)戊烷-1，3' -二氫 吲哚-酮；6_(3-(環(huán)丙基氨基)-6-甲基苯并[d]異嗯唑-7-基)-2'，3'，5'，6'-四氫螺 [二氫吲哚-3，4'-吡喃h2-酮；6' -(3-(環(huán)丙基氨基)-6-甲基苯并[d]異噃唑-7-基)-4，4-二氟螺[環(huán)己烷-1， 3' -二氫吲哚-酮；6- (3-(環(huán)丙基氨基)-6-甲基苯并[d]異噁唑-7-基)-3，3- 二甲基二氫吲哚-2-酮； 6' _(3-(環(huán)丙基氨基)-6_甲基苯并[d]異嗯唑-7-基)-2，3，5，6-四氫螺[吡 喃-4，3'-吡咯并[3，2-b]卩比啶]-2' (1' H)-酮；6' -(3-(環(huán)丙基氨基)-6_甲基苯并[d]異噁唑-7-基)-4-羥基-4-甲基螺[環(huán)己 烷-1，3'-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2' (1' H)-酮;6' _(3-(環(huán)丙基氨基)-6_甲基苯并[d]異嗯唑-7-基)-4-羥基-4-甲基螺[環(huán)己 烷-1，3'-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2' (1' H)-酮;6-(3-(4-甲氧基芐基氨基)-6-甲基苯并[d]異P惡唑-7-基)-2'，3'，5'，6'-四 氫螺[二氫吲哚-3，4'-吡喃]-2-酮；6_(3-氨基-6-甲基苯并[d]異噁唑-7-基)-2'，3'，5'，6'-四氫螺[二氫吲 哚-3，4'-吡喃]-2-酮；6' -(3-氨基-6-甲基苯并[d]異嗯唑-7-基)-4_羥基-4-甲基螺[環(huán)己烷-1， 3' -二氫吲哚-酮；6' -(3-氨基-6-甲基苯并[d]異噁唑-7-基)-4-(2-嗎啉乙氧基)螺[環(huán)己烷-1，-3' -二氫吲哚-酮；-6' -(3-氨基-6-甲基-1，2-苯并異嗯唑-7-基)-4，4-二氟螺[環(huán)己烷-1，3'-吲 哚]-2' (1' H)-酮;-6_ (3-氨基-6-甲基-1，2-苯并異嗯唑-7-基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲 哚-2-酮；-6_(3-氨基-6-甲基-IH-吲唑-7-基)-2' , 3' , 5' , 6'-四氫螺[二氫吲哚_3， 4' _吡喃]-2-酮；-6' -[3-(環(huán)丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基]螺[環(huán)戊烷-1，3'-吲 哚]-2' (1' H)-酮;-6 ‘ -(3-氨基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)螺[環(huán)戊烷-1，3 ‘-吲 哚]-2' (1' H)-酮;-6' _{3-[(環(huán)丙基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基}螺_[環(huán)戊烷-1， 3'-吲哚]-2' (1' H)-酮;-6' _(3-(環(huán)丙基甲基氨基)-7_甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)螺[環(huán) 戊烷-1，3' -二氫吲哚|-2'-酮。
11.如權利要求1-10中任一項所述的化合物，用于治療通過抑制p38促分裂原活化蛋 白激酶能夠得到改善的病理學狀況或疾病。
12.如權利要求11所述的化合物，其中所述的病理學狀況或疾病為類風濕性關節(jié) 炎、缺血再灌注損傷、局灶性腦缺血、急性冠脈綜合征、慢性阻塞性肺病、克羅恩病、 過敏性腸綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、骨質疏松癥、阿爾茨海默氏病、類風濕性脊椎 炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化癥、骨關節(jié)炎或多發(fā)性骨髓瘤。
13.—種藥物組合物，包含如權利要求1-10中任一項所限定的化合物、以及與該化合 物混合的可藥用的稀釋劑或載體。
14.權利要求1-10中任一項所限定的化合物在制備用于治療權利要求11或12所限定 的病理學狀況或疾病的藥物中的應用。
15.一種治療患有權利要求11或12所限定的病理學狀況或疾病的患者的方法，包括 給所述患者施用有效劑量的權利要求1-10中任一項所限定的化合物。
16.—種組合產品，其包含(i)權利要求1-10中任一項所述的化合物；以及(ii)另外的化合物，其選自(1)M3毒蕈堿受體拮抗劑，(2)β 2-激動劑，(3) 制劑，(4)皮質留類，(5)白三烯D4拮抗劑，(6)表皮細胞生長因子受體激酶抑制劑， (7) Α2Β腺苷受體拮抗劑，(S)NKl受體激動劑，(9)CRTh2拮抗劑，(10)Syk激酶抑制 劑，(11)CCR3拮抗劑，(12)VLA_4拮抗劑，(13)氨甲蝶呤，(14)JAK3抑制劑，(15) DHODH抑制劑，以及(16) DMARD (緩解病情的抗風濕藥)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所表示的用于抑制p38促分裂原活化蛋白激酶的新抑制劑、其制備過程、含有它們的藥物組合物、以及它們在治療中的應用。
文檔編號C07D401/04GK102015680SQ200980115070
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月16日 優(yōu)先權日2008年4月28日
發(fā)明者保羅·羅伯特·伊斯特伍德, 維克托·朱利奧·馬塔薩, 雅各布·貢扎利茲·羅德里格斯 申請人:奧米羅有限公司