專利名稱：制備2-(氨基亞甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法
制備2-(氨基亞甲基)-4，4- 二氟-3-氧代丁酸酯的方法本發(fā)明涉及一種制備2-(氨基亞甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法，以及 它們在制備二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的方法中的用途。本發(fā)明還涉及新的 2_(氨基亞甲基)_4，4-二氟-3-氧代丁酸酯。WO 92/12970描述了(3_ 二氟甲基甲基吡唑_4_基)羧酰胺及其作為殺真 菌劑的用途。該制備由4，4-二氟-3-氧代丁酸酯開始，其依次與原甲酸三乙酯和甲胼 反應(yīng)，得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸酯。然后將該羧酸酯水解而得到對應(yīng)的羧 酸。將該羧酸轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的酰氯，然后使用合適的胺轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的酰胺。然而，提供作 為原料所要求的4，4- 二氟-3-氧代丁酸酯較為昂貴和困難。WO 2005/044804描述了氟甲基取代的雜環(huán)羧酸的烷基酯及其通過使用氟化劑在 對應(yīng)氯甲基取代的雜環(huán)羧酸酯上的鹵素交換的制備。然而，氟化劑的使用是昂貴的且必 須采取的安全措施和所用設(shè)備必須滿足特殊要求。WO 2005/042468描述了通過使二烷基氨基丙烯酸酯與二鹵代乙酰鹵在堿存在下 反應(yīng)而制備2-(二烷基氨基亞甲基)-4，4-二鹵代-3-氧代丁酸酯。這里為了防止形成二 鹵代烯酮，所用堿尤其為堿金屬和堿土金屬氫氧化物的水溶液。然而，該反應(yīng)并不能給 出令人滿意的收率。所得2-( 二烷基氨基亞甲基)-4，4-二鹵代-3-氧代丁酸酯用C1-C4 烷基胼轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的N-烷基化二鹵代甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯。然而，該反應(yīng)就 3_二鹵代甲基化合物相對于對應(yīng)的5-二鹵代甲基化合物不能提供令人滿意的選擇性。所 形成的兩種異構(gòu)體的隨后分離較為復(fù)雜。因此，本發(fā)明的目的是提供另一種制備(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯及其衍 生物的方法，其原料可以以低成本和更高收率提供。此外，應(yīng)能由這些原料以高收率制 備(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯，相對于通常作為副反應(yīng)進(jìn)行的得到(5-二氟甲基吡 唑-4-基)羧酸酯的反應(yīng)選擇性應(yīng)盡可能高。驚人的是已發(fā)現(xiàn)該目的由一種制備式⑴化 合物的方法實現(xiàn)
權(quán)利要求
1.一種制備式⑴化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2與R3和這兩個基團(tuán)所連接的氮原子一起為任選取 代的5-10員雜環(huán)，該雜環(huán)基除了氮原子外還可以另外含有1、2或3個選自O(shè)、N和S的 雜原子作為環(huán)成員。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中NR2R3為飽和、任選取代的5或6員雜環(huán)基，該雜環(huán) 基除了氮原子外還可以另外含有選自O(shè)、N和S的雜原子作為環(huán)成員。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中NR2R3為吡咯烷-1-基、P惡唑烷-3-基、3-甲基咪 唑啉-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中式(II)化合物與二氟乙酰氟的反應(yīng)基本 無水進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中式(II)化合物在不加入堿下與二氟乙酰氟反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中式(II)化合物在堿存在下與二氟乙酰氟反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述堿選自有機堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述堿選自叔胺類。
10.一種式⑴化合物
11.一種制備式(III)的二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯的方法
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中在式(III)和(IV)化合物中的R4為C1-C4烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其中通過根據(jù)權(quán)利要求2-8中任一項的方法提供 式⑴化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中以通過根據(jù)權(quán)利要求2-8中任一項的方法得到的反應(yīng)混合物形式提供式⑴化合物而不預(yù)先分離式⑴化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任一項的方法，其中式⑴化合物與式(IV)的胼化合物的 反應(yīng)基本無水地進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任一項的方法，其中式⑴化合物與式(IV)的胼化合物的 反應(yīng)在水存在下進(jìn)行。
17.一種制備式(V)的吡唑-4-甲酸的方法
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中以通過根據(jù)權(quán)利要求11-16中任一項的方法提供的 反應(yīng)混合物形式水解式(III)化合物而不預(yù)先分離式(III)化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中水解在堿金屬氫氧化物水溶液或堿土金屬氫 氧化物水溶液存在下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的方法，式(I)的2-(氨基亞甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯，其中R1、R2和R3相互獨立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基或芐基或NR2R3為5-10員雜環(huán)基，涉及一種制備式(I)化合物的方法，其中使合適的3-氨基丙烯酸酯與二氟乙酰氟反應(yīng)，還涉及式(I)化合物在制備二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的方法中的用途。
文檔編號C07C229/30GK102015622SQ200980115804
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月2日
發(fā)明者B·沃爾夫, C·科拉迪恩, M·凱爾, M·拉克, S·P·斯密特, T·齊克, V·邁瓦爾德 申請人:巴斯夫歐洲公司