專利名稱：制備鹵素取代的2-(氨基亞甲基)-3-氧代丁酸酯的方法
制備商素取代的2-(氨基亞甲基)-3-氧代丁酸酯的方法 本發(fā)明涉及一種制備鹵素取代的2-(氨基亞甲基)-3-氧代丁酸酯以及將其轉(zhuǎn)化 成3-鹵代甲基吡唑-4-基羧酸及其酯的方法。本發(fā)明還涉及鹵素取代的2-(氨基亞甲 基)-3-氧代丁酸酯。WO 92/12970描述了(3_ 二氟甲基甲基吡唑_4_基)羧酰胺及其作為殺真 菌劑的用途。該制備由4，4-二氟-3-氧代丁酸酯開始，其依次與原甲酸三乙酯和甲胼 反應，得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸酯。然后將該羧酸酯水解而得到對應的羧 酸。將該羧酸轉(zhuǎn)化成對應的酰氯，然后使用合適的胺轉(zhuǎn)化成對應的酰胺。然而，提供作 為原料所要求的4，4- 二氟-3-氧代丁酸酯較為昂貴和困難。WO 2005/044804描述了氟甲基取代的雜環(huán)羧酸的烷基酯及其通過使用氟化劑在 對應氯甲基取代的雜環(huán)羧酸酯上的鹵素交換的制備。然而，氟化劑的使用是昂貴的且必 須采取的安全措施和所用設備必須滿足特殊要求。WO 2005/042468描述了通過使二烷基氨基丙烯酸酯與二鹵代乙酰鹵在堿存在下 反應而制備2-(二烷基氨基亞甲基)-4，4-二鹵代-3-氧代丁酸酯。這里為了防止形成二 鹵代烯酮，所用堿尤其為堿金屬和堿土金屬氫氧化物的水溶液。然而，該反應并不能給 出令人滿意的收率。所得2-( 二烷基氨基亞甲基)-4，4-二鹵代-3-氧代丁酸酯用Ci-C4 烷基胼轉(zhuǎn)化成對應的N_烷基化二鹵代甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯。然而，該反應就 3_二鹵代甲基化合物相對于對應的5-二鹵代甲基化合物不能提供令人滿意的選擇性。所 形成的兩種異構體的隨后分離較為復雜。因此，本發(fā)明的目的是提供一種提供用于制備3-鹵代甲基吡唑-4-基羧酸酯及 其衍生物的原料的方法，其中原料以低成本和高收率得到。此外，應能由這些原料以高 收率制備3-鹵代甲基吡唑-4-基羧酸酯，相對于通常作為副反應進行的得到5-鹵代甲基 吡唑-4-基羧酸酯的反應選擇性應盡可能高。驚人的是已發(fā)現(xiàn)該目的由一種制備式⑴化合物的方法實現(xiàn)
權利要求
1.一種制備式⑴化合物的方法
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中使式(II)化合物與式X1X2R4-C-C( = O) -F化合物在 基于式(II)化合物至少等摩爾量的至少一種堿金屬或堿土金屬氟化物存在下反應。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中使式(II)化合物與式X1X2R4C-C^= O)-F化合 物在氟化鉀存在下反應。
4.根據(jù)前述權利要求中任一項的方法，其中使式(II)化合物與其中R4為氫或氟的式 X1X2R4C-C ( = O) -F 化合物反應。
5.根據(jù)前述權利要求中任一項的方法，其中使式(II)化合物與其中X1和X2均為氟的 式X1X2R4C-C ( = O) -F化合物反應。
6.根據(jù)前述權利要求中任一項的方法，其中使式(II)化合物與二氟乙酰氟反應。
7.根據(jù)前述權利要求中任一項的方法，其中式(II)化合物與式X1X2R4C-C^= O)-F 化合物的反應基本無水地進行。
8.根據(jù)前述權利要求中任一項的方法，其中式⑴和(II)化合物中的R2和R3與這兩 個基團所連接的氮原子一起為任選取代的5-10員雜環(huán)基，該雜環(huán)基除了氮原子外還可以 另外含有1、2或3個選自O、N和S的雜原子作為環(huán)成員。
9.根據(jù)權利要求8的方法，其中NR2R3為任選取代的飽和5或6員雜環(huán)基，該雜環(huán)基除了氮原子外還可以另外含有選自O、N和S的雜原子作為環(huán)成員。
10.根據(jù)權利要求9的方法，其中NR2R3為吡咯烷-1-基、惡唑烷-3-基、3-甲基咪 唑啉-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
11.一種制備式(III)的鹵代甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯的方法
12.根據(jù)權利要求11的方法，其中式(III)和(IV)化合物中的R5為C1-C4烷基。
13.根據(jù)權利要求11或12的方法，其中式⑴化合物以通過根據(jù)權利要求1-10中任 一項的方法得到的反應混合物形式提供而不預先分離式⑴化合物。
14.一種制備式(V)的吡唑-4-羧酸的方法
15.根據(jù)權利要求14的方法，其中式(III)化合物以通過根據(jù)權利要求11-13中任一 項的方法提供的反應混合物形式不預先分離式(III)化合物地水解。
16.根據(jù)權利要求14或15的方法，其中水解在堿金屬氫氧化物水溶液或堿土金屬氫氧化物水溶液存在下進行。
17.式⑴化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的2-(氨基亞甲基)-4，4-二鹵代-3-氧代丁酸酯的方法，其中R1、R2、R3為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基或芐基，和/或R2與R3和這兩個基團所連接的氮原子一起為雜環(huán)基，其中使對應的3-氨基丙烯酸酯與鹵素取代的乙酰氟在至少一種堿金屬或堿土金屬氟化物存在下反應。本發(fā)明還涉及將式(I)的鹵素取代的2-(氨基亞甲基)-3-氧代丁酸酯轉(zhuǎn)化成鹵代甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的進一步反應。
文檔編號C07D231/14GK102015653SQ200980115848
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月30日 優(yōu)先權日2008年5月2日
發(fā)明者B·沃爾夫, C·科拉迪恩, M·凱爾, M·拉克, S·P·斯密特, T·齊克, V·邁瓦爾德 申請人:巴斯夫歐洲公司