專利名稱：制備與5-HT_2C激動(dòng)劑(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜*相關(guān)的中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于制備(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫-1Η_3_苯并氮雜 $的方法和中間體，(R)-S-氯-1-甲基_2，3, 4，5_四氫-1Η_3_苯并氮雜萆是5_羥色 胺(5-ΗΤ)受體激動(dòng)劑，其可用于治療或預(yù)防例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，諸如肥胖癥等。
背景技術(shù)：
5-羥色胺(5-ΗΤ)神經(jīng)傳遞在神經(jīng)疾病和精神疾病的許多生理過程中起重要作 用。舉例來說，5-ΗΤ與攝食行為的調(diào)節(jié)有關(guān)。人們認(rèn)為，5-ΗΤ通過引起飽脹感或飽 滿感而發(fā)揮作用，這樣使得較早停止進(jìn)食并消耗較少卡路里。已經(jīng)表明5-ΗΤ對(duì)5-HT2C 受體的刺激作用在控制飲食中起重要作用。此外，還表明對(duì)5HT2e受體的刺激在d_芬氟 拉明(d-fenfluramine)的抗肥胖效應(yīng)中起重要作用。由于5_HT2c受體以高密度表達(dá)在腦 部(顯著地在邊緣結(jié)構(gòu)、錐體外通路、丘腦和下丘腦，具體在PVN和DMH中，以及主 導(dǎo)性地在脈絡(luò)叢中)而以低密度表達(dá)在外周組織中或在外周組織中不存在，所以選擇性 5_HT2e受體激動(dòng)劑可為較有效且安全的抗肥胖藥劑。此外，5-HT2e敲除小鼠是超重的且 患有認(rèn)知障礙和易患癲癇發(fā)作(susceptibility to seizure)。 因此，5_HT2C受體被認(rèn)為是治 療肥胖癥、精神病及其它疾病的公認(rèn)的受體靶標(biāo)。鑒于對(duì)用于治療與5_HT2C受體相關(guān)的障礙的化合物的日益增長需求， (R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜蕈作為一種重要的新型化合物出 現(xiàn)。因此，需要生成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜革及其相關(guān) 中間體的新且更有效的途徑。本申請(qǐng)描述的方法和化合物有助于滿足這些及其它需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的方法和中間體可用于制備式⑴的(R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5_四 氫-1H-3-苯并氮雜萆
權(quán)利要求
1.制備2-(4-氯苯基)乙基溴的方法，其包括使溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇反應(yīng)， 形成2-(4-氯苯基)乙基溴。
2.權(quán)利要求1的方法，其還包括分離所述2-(4-氯苯基)乙基溴的步驟。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng)在不存在外 加溶劑的情況下進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng)通 過向所述2-(4_氯苯基)乙醇中加入所述溴化氫來進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng)通 過在2-(4_氯苯基)乙醇的表面下通入溴化氫氣體來進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與所述2-(4-氯苯基)乙醇反應(yīng) 通過向所述2-(4_氯苯基)乙醇通入溴化氫氣體來進(jìn)行。
7.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng)在 約25°C至約110°C的溫度進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng)在 約60°C至約100°C的溫度進(jìn)行。
9.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng)在 約70°C至約90°C的溫度進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4_氯苯基)乙醇的反應(yīng) 在約-1.00巴至約+2.00巴的壓力下進(jìn)行。
11.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng) 在約-1.00巴至約+0.50巴的壓力下進(jìn)行。
12.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4_氯苯基)乙醇的反應(yīng) 在約-0.85巴至約+0.37巴的壓力下進(jìn)行。
13.權(quán)利要求2至12中任一項(xiàng)的方法，其中所述分離包括將所述2-(4-氯苯基)乙基 溴與水副產(chǎn)物分離。
14.權(quán)利要求2至13中任一項(xiàng)的方法，其中在所述分離步驟之后，如HPLC所確定 2-(4_氯苯基)乙基溴的純度為約95%以上。
15.權(quán)利要求2至13中任一項(xiàng)的方法，其中在所述分離步驟之后，如HPLC所確定 2-(4_氯苯基)乙基溴的純度為約97%以上。
16.制備2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺鹽酸鹽的方法，其包括下面步驟a)使溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng)，形成2-(4_氯苯基)乙基溴；b)使所述2-(4-氯苯基)乙基溴與1-氨基丙-2-醇反應(yīng)，形成1-(4_氯苯乙基氨基) 丙-2-醇；以及C)使所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙-2-醇與亞硫酰氯反應(yīng)，形成2-氯-N_(4-氯苯 乙基)丙-ι-胺鹽酸鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述溴化氫與所述2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng)在不存在 外加溶劑的情況下進(jìn)行。
18.權(quán)利要求16或17的方法，其中所述溴化氫與所述2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng)通 過向所述2-(4_氯苯基)乙醇中加入所述溴化氫來進(jìn)行。
19.權(quán)利要求16或17的方法，其中所述溴化氫與所述2-(4-氯苯基)乙醇的反應(yīng)通 過向所述2-(4_氯苯基)乙醇通入溴化氫氣體來進(jìn)行。
20.權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4_氯苯基)乙醇的反 應(yīng)在約25°C至約110°C的溫度進(jìn)行。
21.權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4_氯苯基)乙醇的反 應(yīng)在約60°C至約100°C的溫度進(jìn)行。
22.權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇的反 應(yīng)在約70°C至約90°C的溫度進(jìn)行。
23.權(quán)利要求16至22中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4_氯苯基)乙醇的反 應(yīng)在約-1.00巴至約+2.00巴的壓力下進(jìn)行。
24.權(quán)利要求16至22中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4_氯苯基)乙醇的反 應(yīng)在約-1.00巴至約+0.50巴的壓力下進(jìn)行。
25.權(quán)利要求16至22中任一項(xiàng)的方法，其中所述溴化氫與2-(4-氯苯基)乙醇的反 應(yīng)在約-0.85巴至約+0.37巴的壓力下進(jìn)行。
26.權(quán)利要求16至25中任一項(xiàng)的方法，其中在所述溴化氫與2-(4_氯苯基)乙醇的 反應(yīng)之后產(chǎn)生所述2-(4-氯苯基)乙基溴，如HPLC所確定2-(4-氯苯基)乙基溴的純度 為約95%以上。
27.權(quán)利要求16至25中任一項(xiàng)的方法，其中在所述溴化氫與2-(4_氯苯基)乙醇的 反應(yīng)之后產(chǎn)生所述2-(4-氯苯基)乙基溴，如HPLC所確定2-(4-氯苯基)乙基溴的純度 為約97%以上。
28.權(quán)利要求16至27中任一項(xiàng)的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴與1_氨基 丙-2-醇的反應(yīng)通過向1-氨基丙-2-醇中加入2-(4-氯苯基)乙基溴來進(jìn)行。
29.權(quán)利要求16至28中任一項(xiàng)的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴與1_氨基 丙-2-醇的反應(yīng)通過向1-氨基丙-2-醇中加入2-(4_氯苯基)乙基溴來進(jìn)行，加入的速 度使得如HPLC所確定的1_( 二(4-氯苯乙基)氨基)丙-2-醇的形成量比1-(4_氯苯乙 基氨基)丙-2-醇的形成量小于約10%。
30.權(quán)利要求16至28中任一項(xiàng)的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴與1_氨基 丙-2-醇的反應(yīng)通過向1-氨基丙-2-醇中加入2-(4_氯苯基)乙基溴來進(jìn)行，加入的速 度使得如HPLC所確定的1_( 二(4-氯苯乙基)氨基)丙-2-醇的形成量比1-(4_氯苯乙 基氨基)丙-2-醇的形成量小于約5%。
31.權(quán)利要求16至30中任一項(xiàng)的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴與1-氨基 丙-2-醇的反應(yīng)在與2-(4-氯苯基)乙基溴相比摩爾過量的1-氨基丙-2-醇的存在下進(jìn) 行。
32.權(quán)利要求16至31中任一項(xiàng)的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴與1_氨基 丙-2-醇的反應(yīng)在約60°C至約95°C的溫度進(jìn)行。
33.權(quán)利要求16至31中任一項(xiàng)的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴與1_氨基 丙-2-醇的反應(yīng)在約75°C至約90°C的溫度進(jìn)行。
34.權(quán)利要求16至33中任一項(xiàng)的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙-2-醇與 亞硫酰氯的反應(yīng)在溶劑的存在下進(jìn)行。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述溶劑包括甲苯。
36.權(quán)利要求16至35中任一項(xiàng)的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙_2_醇與 亞硫酰氯的反應(yīng)在二甲基乙酰胺的存在下進(jìn)行。
37.權(quán)利要求16至36中任一項(xiàng)的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙_2_醇與 亞硫酰氯的反應(yīng)在約55°C至約70°C的溫度進(jìn)行。
38.權(quán)利要求16至36中任一項(xiàng)的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙-2-醇與 亞硫酰氯的反應(yīng)在約60°C至約65°C的溫度進(jìn)行。
39.權(quán)利要求16至38中任一項(xiàng)的方法，其還包括在步驟a)后且步驟b)前將所述 2-(4_氯苯基)乙基溴與水副產(chǎn)物分離的步驟。
40.權(quán)利要求16至38中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟a)后所得混合物基本上未純化就 用于步驟b)中。
41.權(quán)利要求16至40中任一項(xiàng)的方法，其還包括從在步驟b)后且步驟C)前的混合 物中除去1-氨基丙-2-醇的步驟。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述從步驟b)后的混合物中除去1-氨基丙-2-醇通過 下面步驟進(jìn)行向步驟b)后的混合物中加入水和不溶混的有機(jī)溶劑，形成包含水相和有機(jī)相的兩相 混合物；混合所述兩相混合物，而后使其分成所述水相和所述有機(jī)相；以及從所述有機(jī)相中除去所述水相。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述不溶混的有機(jī)溶劑包括甲苯。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述不溶混的有機(jī)溶劑為甲苯。
45.權(quán)利要求16至44中任一項(xiàng)的方法，其包括在步驟C)后對(duì)所述2-氯_N_(4-氯苯 乙基)丙-ι-胺鹽酸鹽進(jìn)行結(jié)晶的步驟。
46.權(quán)利要求45的方法，其中對(duì)所述2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺鹽酸鹽的結(jié)晶 在包含C1-C6醇的混合物的存在下進(jìn)行。
47.權(quán)利要求45的方法，其中對(duì)所述2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺鹽酸鹽的結(jié)晶 在包含異丙醇的混合物的存在下進(jìn)行。
48.權(quán)利要求16至38中任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)、b)和C)在基本上未純化的情 況下進(jìn)行。
49.權(quán)利要求16至48中任一項(xiàng)的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙_2_醇與 亞硫酰氯的反應(yīng)，生成所述2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺鹽酸鹽，2-氯-N_(4-氯苯 乙基)丙-1-胺鹽酸鹽的純度如HPLC所確定為約95%以上。
50.權(quán)利要求16至48中任一項(xiàng)的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙-2-醇 與亞硫酰氯反應(yīng)產(chǎn)生所述2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺鹽酸鹽，如HPLC所確定 2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺鹽酸鹽的純度為約98%以上。
全文摘要
本發(fā)明提供了有用于制備(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜的中間體和方法，(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜是5-羥色胺(5-HT)受體激動(dòng)劑，其可用于治療或預(yù)防例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙諸如肥胖癥等。
文檔編號(hào)C07C211/29GK102015591SQ200980116092
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月4日
發(fā)明者盧曉雄, 尼古拉斯·D·桑馬丁, 瑞安·O·卡斯特羅, 陶菲克·加鮑伊, 馬友安, 馬龍·V·卡洛斯 申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司