專利名稱：預(yù)防具有未分化關(guān)節(jié)炎的受試者中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)展的方法
預(yù)防具有未分化關(guān)節(jié)炎的受試者中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)展的方法發(fā)明領(lǐng)域
總的來說，本發(fā)明涉及免疫系統(tǒng)疾病例如未分化關(guān)節(jié)炎(UA)領(lǐng)域。具體地，本發(fā) 明涉及通過給有此需要的受試者施用有效量的可溶性CTLA4分子，用于治療UA和/或預(yù)防 具有UA的受試者中RA發(fā)展的方法和組合物。
發(fā)明背景
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是最常見的炎性關(guān)節(jié)炎，影響全世界約的人口(Wolfe， F·, "The epidemiology of drug treatment failure in rheumatoid arthritis，，， Baillieres Clin. Rheumatol. ,9(4) :619-632 (1995 年 11 月))。與男性相比較，女性 發(fā)展疾病的可能性為2-3倍，其中峰發(fā)病率在生命的第40到第60年之間(Hochberg， Μ. C.等 Α "Epidemiology of rheumatoid arthritis :update", Epidemiol. Rev. , 12 247-252(1990) ；Markenson, J. A. , "Worldwide trends in the socioeconomic impact and long-term prognosis of rheumatoid arthritis，，，Semin. Arthritis Rheum., 21(2Suppl. 1) :4-12(1991 年 10 月)；Spector，Τ. D. ,"Rheumatoid arthritis", Rheum. Dis. Clin. North Am. , 16 (3) :513-537 (1990 年 8 月)；和 Zvaifler，N. J.，‘‘Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis，，，in Arthritis and Allied Conditions, McCarty，D. J.，Koopman，W. J.，編輯 Philadelphia :Lea & Febiger，723-736 (1993))。盡管 RA在臨床上由于影響滑膜關(guān)節(jié)的嚴(yán)重炎癥而識別，但它也是具有頻繁關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的全身性 疾病。不幸的是，RA的自然史的特征在于關(guān)節(jié)破壞、軀體功能受損和不良的健康相關(guān)的生 活質(zhì)量。
越來越多的科學(xué)證據(jù)表明關(guān)節(jié)破壞在RA早期發(fā)生。超過90%的受試者在RA診斷 后2年內(nèi)具有通過常規(guī)射線照相術(shù)的關(guān)節(jié)傷害證據(jù)(Emery，P./‘The Optimal Management of Early Rheumatoid Disease :The Key to Preventing Disability", Br. J. Rheum. ,33 765-768(1994))。使用更靈敏的技術(shù)例如MRI或超聲可以在癥狀發(fā)作數(shù)周內(nèi)檢測出關(guān)節(jié)傷 害(McGonagle, D.等人，"The relationship between synovitis and bone changes in early untreated rheumatoid arthritis", Arthritis Rheum.，42 :1706—1711(1999)禾口 Wakefield, R. J.等人，"The value of sonography in the detection of bone erosion in patients with rheumatoid arthritis :A comparative study with conventional radiography”，Arthritis Rheum. ,43 :2761-2770 (2000)) 這些發(fā)現(xiàn)已造成漸增的關(guān)于可 以有效抑制炎癥過程的治療的需要，所述炎癥過程引起在RA早期的骨和軟骨喪失，并且已 越來越注重RA的較早診斷和治療。
然而，與具有更確定疾病的受試者相比較，當(dāng)應(yīng)用于具有早期炎性關(guān)節(jié)炎的受試 者時，1987 美國風(fēng)濕病協(xié)會(American Rheumatism Association) (ARA)關(guān)于 RA 的標(biāo)準(zhǔn) 更不靈敏和特異。具有早期炎性關(guān)節(jié)炎的受試者可能具有寡關(guān)節(jié)炎(oligoarthritis) 而不是多關(guān)節(jié)炎，可能具有關(guān)節(jié)炎癥狀小于6周，或根據(jù)常規(guī)射線照相術(shù)可能最初缺乏類 風(fēng)濕因子、類風(fēng)濕性結(jié)節(jié)或侵蝕(Van Gaalen, F. Α.等人，"Autoantibodies to CyclicCitrullinated Peptides Predict Progression to Rheumatoid Arthritis in Patients with Undifferentiated Arthritis", Arthritis Rheum.，50 (3) :709-715 (2004)) 因此， 這些受試者在疾病過程早期通常未能滿足1987RA(或任何其他風(fēng)濕性疾病)診斷標(biāo)準(zhǔn)。這 些受試者隨后通過排除過程診斷為具有未分化關(guān)節(jié)炎(UA)。提交給設(shè)計(jì)用于早期炎性關(guān) 節(jié)炎診斷和管理的專門三級護(hù)理中心的約40%受試者未滿足RA或任何其他風(fēng)濕性疾病診 斷標(biāo)準(zhǔn)(Van Gaalen, F. Α.等人，"Autoantibodies to Cyclic Citrullinated Peptides Predict Progression to Rheumatoid Arthritis in Patients with Undifferentiated Arthritis”，Arthritis Rheum.，50 (3) :709-715 (2004)) 因此，未分化關(guān)節(jié)炎是常見的臨 床實(shí)體。
正常滑膜是包圍關(guān)節(jié)間隙且使關(guān)節(jié)間隙分離的組織。細(xì)胞的襯里層由巨噬細(xì)胞樣 和成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞組成，覆蓋包含少量樹突細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞和血管結(jié)構(gòu) 的薄結(jié)締組織基質(zhì)(Konttinen, Y. T.等人，"Characterization of the immunocompetent cells of rheumatoid synovium from tissue sections and eluates，，，Arthritis Rheum.，24(1) :71-79(1981 年 1 月))。
在RA中，滑液組織變得明顯增厚和腫脹。隨著疾病進(jìn)展，存在滑膜細(xì)胞的逐步 增殖和募集，以及炎性細(xì)胞募集進(jìn)入滑膜內(nèi)(Konttinen，Y. Τ.等人，“Characterization of the immunocompetent cells of rheumatoid synovium from tissue sections and eluates", Arthritis Rheum.，24(1) :71-79(1981 年 1 月))?；ぶ凶罡哌_(dá) 50% 的浸潤 白細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞，主要是具有活化/記憶表型的⑶4+T細(xì)胞(Konttinen，Y. Τ.等人， “Characterization of the immunocompetent cells of rheumatoid synovium from tissue sections and eluates”，Arthritis Rheum. ,24(1) :71-79(1981 年 1 月)；Forre, 0.等人，“Augmented numbers of HLA-DR-positive T lymphocytes in the synovial fluid and synovial tissue of subjects with rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis :in vivo—activated T lymphocytes are potent stimulators in the mixed lymphocyte reaction，，，Scand. J. Immunol. , 15 (2) :227-231 (1982 年 2 月)；Van-Boxel, J. Α.等 人，“Predominantly T-cell infiltrate in rheumatoid synovial membranes”，N. Engl. J. Med.，293 (11) :517-520(1975 年 9 月)；Kidd，B. L 等 A “Immunohistological features of synovitis in ankylosing spondylitis :a comparison with rheumatoid arthritis", Ann. Rheum. Dis. , 48 (2) :92-98 (1989 年 2 月)； Cush, J. J.等人，iiPhenotypic analysis of synovial tissue and peripheral blood lymphocytes isolated from subjects with rheumatoid arthritis”，ArthritisRheum.， 31 (10) :230-238 (1988 年 10 月)；Laffon，A.等人，“Upregulated expression and functi on of VLA-4 fibronectin receptors on human activated T cells in rheumatoid arthritis”，J. Clin. Invest. ,88(2) :546-552(1991 年 8 月)；和 Klareskog，L 等人， “Relationship between HLA DR expressing cells and T lymphocytes of different subsets in rheumatoid synovial tissue，，，Scand. J. Immunol. , 15 (5) :501-507 (1981 年 5月))。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞起源的細(xì)胞也變得在類風(fēng)濕滑膜中突出，占最高達(dá)20%的細(xì) 胞，并且它們也顯示活化表型(Firestein，G. S.等人，“How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis ？，，Arthritis Rheum. , 33 (6) :768-773(1990 年 6 月)禾口 Firestein, G. S.等人，"Quantitative analysis of cytokine gene expression in rheumatoid”，J. Immunol.，144(9) :3347-3353(1990 年 5 月 1 日))。類風(fēng)濕滑膜中的單核 細(xì)胞/巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞產(chǎn)生一大批促炎分子，包括細(xì)胞因子IL-1、TNF-α、IL_6、GM-CSF, 以及蛋白水解酶，包括膠原酶和基質(zhì)金屬蛋白酶。B細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞占類風(fēng) 濕滑膜中小于5%的細(xì)胞，盡管嗜中性粒細(xì)胞在滑液中是突出的(Konttinen，Y. Τ.等人， “Characterization of the immunocompetent cells of rheumatoid synovium from tissue sections and eluates，，，Arthritis Rheum.，24(1) :71-79(1981 年 1 月)；Forre, 0.等人，“Augmented numbers of HLA-DR-positive T lymphocytes in the synovial fluid and synovial tissue of subjects with rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis :in vivo—activated T lymphocytes are potent stimulators in the mixed lymphocyte reaction，，，Scand. J. Immunol.，15 (2) :227-231 (1982 年 2 月)； 禾口 Firestein，G. S.等人，"Quantitative analysis of cytokine gene expression in rheumatoid”，J. Immunol.，144(9) :3347-3353 (1990 年 5 月 1 日))。
隨著滑膜增殖和炎癥進(jìn)展，血管、炎性滑膜組織的擴(kuò)張團(tuán)塊被稱為血管翳。血管翳 負(fù)責(zé)侵入關(guān)節(jié)軟骨且破壞骨。活化T細(xì)胞的產(chǎn)物被認(rèn)為是血管翳形成和擴(kuò)張背后的驅(qū)動因 子(ZvaifIer, N. J.等人，"Alternative models of joint destruction in rheumatoid arthritis", Arthritis Rheum.，37(6) :783-789(1994 年 6 月))。
類風(fēng)濕滑膜中的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞和樹突細(xì)胞表達(dá)II類MHC以及共 刺激分子例如CD80(B7-l)/CD86(B7-2)，并且可能起抗原呈遞細(xì)胞的作用(Balsa, Α.等 人，"Differential expression of the costimulatory molecules B7. 1(CD80)and B7.2 (CD86)in rheumatoid synovial tissue", Br. J. Rheumatol. ,35(1) :33-37(1996 年 1月)；Liu, Μ. F.等人，“The presence of costimulatory molecules CD86 and CD28in rheumatoid arthritis synovium", Arthritis Rheum. ,39(1) :110-114(1996 年 1 月)； Ranheim, Ε. Α.等 人，"Elevated expression of CD80 (B7/BB1)and other accessory molecules on synovial fluid mononuclear cell subsets in rheumatoid arthritis", Arthritis Rheum. ,37(11) :1637-1646 (1994 年 11 月)；Sfikakis，P. P.等人，“Expression of CD28, CTLA4, CD80, and CD86 molecules in subjects with autoimmune rheumatic diseases !implications for immunotherapy", Clin. Immunol. Immunopathol.,83(3) 195-198(1997年 6 月)；和 Thomas，R.等人，“Functional differentiation of dendritic cells in rheumatoid arthritis :role of CD86 in the synovium",J. Immunol. , 156(8) 3074-3086(1996年4月15日))。表達(dá)⑶觀的活化CD4+T細(xì)胞是類風(fēng)濕滑膜中突出的浸 潤細(xì)胞類型，并且通常發(fā)現(xiàn)其與表達(dá)II類MHC和共刺激分子的細(xì)胞鄰近。這暗示T細(xì)胞活 化/共刺激在滑膜炎癥發(fā)病機(jī)理中的重要作用。這與實(shí)驗(yàn)觀察一致通過與滑膜細(xì)胞和破 骨細(xì)胞的細(xì)胞與細(xì)胞接觸，或通過分泌的細(xì)胞因子的苦心經(jīng)營，活化T細(xì)胞是驅(qū)動RA中的 滑膜炎和骨破壞的主要因子。總之，這些觀察暗示活化T細(xì)胞和通過CD^遞送的共刺激信 號在驅(qū)動RA的免疫病理學(xué)中起關(guān)鍵作用。
治療RA的方法已朝向在診斷后較早時起始緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) (DMARD)療法發(fā)展，伴隨藥物療法的后續(xù)最佳化，以對疾 病結(jié)果具有更大的有利影響(Redlich, K.等人，“Rheumatoid Arthritis Therapy AfterTumor Necrosis Factor and Interleukin-I Blockade，，，Arthritis Rheum. , 40 (12) 3308-3319(2003))。然而，不存在關(guān)于具有UA患者治療的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(Harrison，B.J.等 Α "Natural remission in inflammatory polyarthritis :issues of definition and prediction, ” Br. J. Rheumatol. ,35 :1096-1100 (1996))。這在很大程度上是由于基于目 前常用的臨床特征，臨床醫(yī)生無法精確測定這些受試者的預(yù)后及其發(fā)展RA的危險。未分 化關(guān)節(jié)炎可能自發(fā)緩和，進(jìn)展至分化風(fēng)濕性疾病例如RA或保持未分化(Quirm，Μ. Α.等人， "Evaluation and management of early inflammatory polyarthritis", Rheumatology, 第 3 版，MOSBY(Elsevier Limited),885-891 (2003)) 由于關(guān)于預(yù)后的不確定性，DMARDs 通常在具有UA的受試者中發(fā)作時不起始。相反，NSAIDs通常是在口服皮質(zhì)類固醇之前采 用的第一批藥物。DMARDs通常在關(guān)節(jié)炎癥狀和病征難以由前2種類型干預(yù)控制時使用。因 此，常規(guī)采用“金字塔”法(Harrison，B. J.等人，“Natural remission in inflammatory polyarthritis :issues of definition and prediction", Br.J. Rheumatol. ,35 1096-1100(1996))。然而，不幸的是，這種方法可能在潛在地疾病改善療法起始前允許患者 發(fā)展關(guān)節(jié)傷害和破壞。
仍然沒有經(jīng)批準(zhǔn)的抗風(fēng)濕療法被證實(shí)從根本上改變未分化關(guān)節(jié)炎的病程且預(yù)防 RA的發(fā)展。已在短過程的TNF拮抗劑療法后在靶向早期RA預(yù)防/緩和的臨床試驗(yàn)中對靶 向TNFa的試劑英夫單抗進(jìn)行研究。然而，公開的數(shù)據(jù)證實(shí)6個月過程的TNF拮抗劑療法 ^ ] ^ UARA (Saleem, B. 入，Rheumatology，Academic Unit of Musculoskeletal Disease, Leeds, United Kingdom, Ann. Rheum. Dis.，66 (Suppl. II) 186 (2007))。
明顯需要通過選擇性靶向T細(xì)胞活化且預(yù)防RA發(fā)展，可以給具有未分化關(guān)節(jié)炎處 于發(fā)展RA的高度危險中的受試者提供從根本上改變其疾病過程的機(jī)會的治療。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了預(yù)防或抑制具有UA的受試者中RA發(fā)展的方法，其包括給有此需要 的受試者施用有效量的CTLA4Ig分子或其藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了減緩或延緩具有UA的受試者中RA發(fā)展的方法，其包括給有 此需要的受試者施用有效量的CTLA4Ig分子或其藥物組合物。
本發(fā)明還提供了治療具有UA的受試者的方法，其包括給有此需要的受試者施用 有效量的CTLA4Ig分子或其藥物組合物。
本發(fā)明提供了施用有效量的CTLA4Ig分子或其藥物組合物，從而減輕具有UA的受 試者中與疾病相關(guān)的至少一種癥狀，包括減少關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、炎癥、晨僵和疼痛、以 及結(jié)構(gòu)性傷害，隨后減少軀體能力喪失。
本發(fā)明的方法還可以用于改善具有UA的受試者的軀體功能，如通過健康評定問 卷(Health Assessment Questionnaire) (HAQ)和 / 或健康相關(guān)的生活質(zhì)量(SF-36)工具 (instrument)評估的。
本發(fā)明的方法還可以用于抑制具有UA的受試者中的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性傷害，如通過腕 和手的侵蝕和骨髓水腫評分和/或滑膜炎評分評估的。
附圖簡述


圖1呈現(xiàn)了關(guān)于CTLA4_Ig分子表達(dá)盒的部分的核苷酸序列(SEQID NO :1)。還顯 示的是由核酸編碼的氨基酸序列(SEQ ID N0:2)?？梢杂蛇@種表達(dá)盒產(chǎn)生的CTLA4-Ig分子包括具有下述殘基的氨基酸序列的分子(i)SEQ ID NO 2的沈_383、(ii)SEQ ID NO 2的 26-382, (iii)SEQ ID NO :2 的 27-383、或(iv) SEQ ID NO :2 的洸_382、或任選地(ν) SEQ ID NO 2的25-382、或(vi)SEQ ID NO 2的25-383。表達(dá)盒包括下述區(qū)域(a)制瘤素M信號 序列(SEQ ID NO 1的核苷酸11-88 ；SEQ ID NO 2的氨基酸1-26) ； (b)人CTLA4的細(xì)胞外 結(jié)構(gòu)域(SEQ ID NO 1的核苷酸89-463 ；SEQ ID NO 2的氨基酸27-151) ； (c)人IgGl恒定 區(qū)的修飾部分(SEQ ID NO 1的核苷酸464-1159 ；SEQ ID NO 2的氨基酸152-383)，包括經(jīng) 修飾的鉸鏈區(qū)(SEQID NO 1的核苷酸464-508 ；SEQ ID NO 2的氨基酸152-166)、經(jīng)修飾的 人 IgGl CH2 結(jié)構(gòu)域(SEQ ID NO 1 的核苷酸 509-838 ；SEQ ID NO 2 的氨基酸 167-276)、和 人 IgGl CH3 結(jié)構(gòu)域(SEQ ID NO 1 的核苷酸 839-1159 ；SEQ ID NO 2 的氨基酸 277-383)。
圖2描述了到由于RA發(fā)展而中斷的時間，如在實(shí)施例III中描述的臨床研究中評 估的。
發(fā)明詳述
如本文利用的
術(shù)語“CTLA4-Ig”或“CTLA4-Ig分子”或“CTLA4Ig分子”可互換使用，并且指包括 至少這樣的多肽的蛋白質(zhì)分子，所述多肽具有CTLA4細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域或其部分和免疫球蛋白 恒定區(qū)或其部分。細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和免疫球蛋白恒定區(qū)可以是野生型、或突變型或經(jīng)修飾的， 和哺乳動物的，包括人或小鼠。多肽可以進(jìn)一步包括另外的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域。CTLA4-Ig分子 也可以指多聚體形式的多肽，例如二聚體、四聚體和六聚體。CTLA4-Ig分子也能夠與⑶80 和/或CD86結(jié)合。
術(shù)語“B7-1”指CD80 ；術(shù)語“B7-2”指CD86 ；并且術(shù)語“B7”指B7-1和B7-2兩者 (CD80 和 CD86)。術(shù)語 “B7-1 -Ig” 或 “B7-11g” 指 CD80-Ig ；術(shù)語 “B7-2-Ig” 或 “B7-21g” 指 CD86-Ig。
在一個實(shí)施方案中，“CTLA4Ig”指具有下述殘基的氨基酸序列的蛋白質(zhì)分子(i) SEQ ID N0:2&^-383、(ii)SEQ ID NO :2 的洸_382、(iii)SEQ ID NO :2 的 27-383、或 (iv) SEQ ID NO :2 的 27-382、或任選地(ν) SEQ ID NO :2 的 25-382、或(vi)SEQ ID NO :2 的 25-383。在單體形式中，這些蛋白質(zhì)在本文中可以被稱為“SEQ ID NO :2單體”或“具有SEQ ID NO :2序列的”單體。這些SEQ ID NO :2單體可以二聚化，從而使得二聚體組合可以包 括例如⑴和⑴；(i)和( ) ； (i)和(iii)；⑴和(iv)；⑴和(ν)；⑴和(vi) ； (ii) 和(ii) ；(ii)和(iii) ；(ii)和(iv) ；(ii)和(ν) ；(ii)和(vi) ； (iii)和(iii) ； (iii)和 (iv) ； (iii)和(ν) ； (iii)和(vi) ； (iv)和(iv) ； (iv)和(ν) ； (iv)和(vi) ； (ν)和(ν) ； (ν) 和(vi)；以及(vi)和(vi)。這些不同的二聚體組合也可以彼此結(jié)合以形成四聚體CTLA4Ig 分子。這些單體、二聚體、四聚體和其他多聚體在本文中可以被稱為“SEQ ID NO :2蛋白質(zhì)” 或“具有SEQ ID NO :2序列的”蛋白質(zhì)。(編碼如SEQ ID NO :2中所示CTLA4Ig的DNA根據(jù) 布達(dá)佩斯條約規(guī)定于1991年5月31日保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC )，10801 University Blvd.，Manassas, VA 20110-2209，并且已給予 ATCC 登記號 ATCC ⑧ 68629 ； 表達(dá)如SEQ ID NO 2中所示的CTLA4Ig的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系于1991年5月31日 保藏，具有ATCC 鑒定號CRL-10762)。
“原料藥(drug substance)”指在最終藥物產(chǎn)品配制中利用的原材料。一般的 CTLA4Ig原料藥組合物包括20mg/ml-60mg/ml蛋白質(zhì)濃度，6-8的pH和< 5 %的％ HMW種類。
“配制的本體溶液(bulk solution)”指在容器填充前的最終制劑，例如在填充小 瓶用于凍干前的配制的溶液，或在填充注射器用于SC注射前的配制的溶液。
“藥物產(chǎn)品”指在容器中包裝的最終制劑，其可以在使用前重構(gòu)，例如對于凍干藥 物產(chǎn)品；在使用前進(jìn)一步稀釋，例如對于液體藥物產(chǎn)品；或按原樣使用，例如對于SC溶液藥 物產(chǎn)品。
“健康評定問卷(HAQs) ”指用于就疾病活動性癥狀評估患者的一組問題。這些癥 狀包括關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、炎癥、晨僵、在關(guān)于其身體健康和功能的自填問卷中由每個患 者評估的疾病活動性和能力喪失，如醫(yī)生評估的疾病活動性和能力喪失，以及疼痛(Fries， J. F.等人，J. Rheumatology, 9 :789-793 (1982))。
“醫(yī)療結(jié)果研究簡表-36(SF_36) ”指用于評估療法對健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL) 影響的表格。SF-36由涵蓋4個軀體和4個心理領(lǐng)域(軀體功能、因軀體問題引起的角色 限制(role-physical)、身體疼痛、一般健康、生命力、社會功能、因情緒問題引起的角色限 制(roleemotional)和心理健康)的36項(xiàng)組成。這些個別領(lǐng)域用于獲得從0到100的軀 體和心理組分總結(jié)評分，其中越高的評分指示越好的生活質(zhì)量。
“1987修訂的美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)分類標(biāo)準(zhǔn)”指下表1中 描述的一組標(biāo)準(zhǔn)。為了分類目的，如果受試者已滿足7個標(biāo)準(zhǔn)中的至少4個，那么他或她被 說成具有RA。標(biāo)準(zhǔn)1到4必須存在至少6周。
表1 1987修訂的ARA的RA分類標(biāo)準(zhǔn)
權(quán)利要求
1.一種用于治療受試者中的UA的方法，其包括給所述受試者施用CTLA4分子，其中所 述CTLA4分子結(jié)合⑶80和/或⑶86，并且包括從在第沈位上的丙氨酸或在第27位上的甲 硫氨酸開始并且以在第150位上的天冬氨酸結(jié)束的如SEQ ID N0:2中所示的CTLA4細(xì)胞外 結(jié)構(gòu)域，或其結(jié)合⑶80和/或⑶86的部分。
2.權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括改變所述CTLA4分子的溶解度或親和力的氨基酸 序列。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述改變?nèi)芙舛然蛴H和力的氨基酸序列包括免疫球蛋白。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述免疫球蛋白是免疫球蛋白恒定區(qū)或其部分。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述免疫球蛋白恒定區(qū)或其部分進(jìn)行突變，以減少效應(yīng)子 功能。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述免疫球蛋白恒定區(qū)或其部分包括人或猴免疫球蛋白分 子的鉸鏈、CH2和CH3區(qū)。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述免疫球蛋白恒定區(qū)或其部分包括人或猴免疫球蛋白分 子的鉸鏈、CH2和CH3區(qū)。
8.一種用于治療受試者中的UA的方法，其包括給所述受試者施用CTLA4分子，其中所 述CTLA4分子包括(a)SEQ ID NO :2的從在第27位上的甲硫氨酸開始，并且以在第383位上的賴氨酸結(jié) 束的氨基酸序列，或(b)SEQID NO :2的從在第沈位上的丙氨酸開始，并且以在第383位上的賴氨酸結(jié)束 的氨基酸序列。
9.一種用于治療受試者中的UA的方法，其包括給所述受試者施用由指定ATCC 編號 68629的核酸分子編碼的CTLA4分子。
10.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其用于減少UA的癥狀。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述癥狀選自關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、炎癥、晨僵和疼痛。
12.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物用于以10mg/kg受試者重量的 量施用所述可溶性CTLA4融合分子。
13.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其用于抑制結(jié)構(gòu)性傷害。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述結(jié)構(gòu)性傷害選自腕和手中的侵蝕、腕和手中的骨髓 水腫、腕和手中的滑膜炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過給有此需要的受試者施用有效量的可溶性CTLA4分子，用于治療未分化關(guān)節(jié)炎(UA)和/或預(yù)防具有UA的受試者中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)展的方法和組合物。
文檔編號C07K16/00GK102037010SQ200980116204
公開日2011年4月27日 申請日期2009年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月5日
發(fā)明者G·弗拉特薩諾斯, J-C·貝克, M·科波 申請人:百時美施貴寶公司