專利名稱：Salinosporamide a及其類似物的全合成的制作方法
SAL IN0SP0RAMIDE A及其類似物的全合成相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2OO8 年 3 月 7 日提交的題為 “Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof (Salinosporamide A及其類似物的全合成)”的第61/034,900號(hào)美國(guó)臨時(shí)專 利申請(qǐng)和 2008 年 6 月 I8 日提交的題為 “Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof (Salinosporamide A及其類似物的全合成)”的第61/073,545號(hào)美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng) 的優(yōu)先權(quán)，包括任何附圖
在內(nèi)的所有這些美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)均以引用的方式整體并入本 文。背景領(lǐng)域本申請(qǐng)公開(kāi)了某些化合物和制備能夠用于化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的某些化合物的方法。MM癌癥在美國(guó)是主要的死亡原因。盡管已進(jìn)行了重大的努力來(lái)發(fā)現(xiàn)治療癌癥的新 方法，但是主要的治療選擇仍然是單獨(dú)或聯(lián)合的手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法。然而，手 術(shù)和放射療法通常僅用于清楚定義類型的癌癥，而在治療患有播散性疾病的患者方面應(yīng) 用有限?；瘜W(xué)療法是通常用于治療患有轉(zhuǎn)移癌或諸如白血病的擴(kuò)散癌的患者的方法。盡 管化學(xué)療法能夠提供治療益處，但由于患者的癌細(xì)胞對(duì)化療劑形成抗藥性，它經(jīng)常不能 導(dǎo)致疾病的治愈。部分地由于癌細(xì)胞可能對(duì)化療劑形成抗藥性，因此通常將這樣的化療 劑聯(lián)合使用來(lái)治療患者。類似地，由例如細(xì)菌、真菌和原生動(dòng)物引起的傳染病越來(lái)越難以治療和治愈。 例如，越來(lái)越多的細(xì)菌、真菌和原生動(dòng)物對(duì)目前的抗生素和化療劑產(chǎn)生抗藥性。這樣的 微生物的實(shí)例包括桿菌(Bacillus)、利什曼蟲(chóng)(Leishmania)、瘧原蟲(chóng)(Plasmodium)和錐蟲(chóng) (Trypanosoma)。此外，越來(lái)越多的疾病和醫(yī)學(xué)狀況被歸類為炎性疾病。這樣的疾病包括諸如哮 喘至心血管疾病的疾病狀態(tài)。盡管有新的治療和醫(yī)學(xué)進(jìn)展，然而這些疾病仍持續(xù)影響全 世界越來(lái)越多的人。因此，亟需另外的化學(xué)療法、抗微生物劑和抗炎劑來(lái)治療癌癥、炎性疾病和傳 染病。各個(gè)研究人員、學(xué)術(shù)界和公司正在進(jìn)行持續(xù)的努力以鑒別新的、有潛在用途的化 療劑和抗微生物劑。海洋衍生的天然產(chǎn)物是潛在的、新穎的抗癌劑和抗微生物劑的豐富來(lái)源。海 洋非常復(fù)雜，并容納了在壓力、鹽度和溫度極度變化的環(huán)境中存在的多種集合的微生 物。因此海洋微生物已演變出獨(dú)特的代謝和生理學(xué)能力，其不僅保證在極端的和變化的 生活環(huán)境中存活，而且提供了產(chǎn)生不會(huì)在陸地微生物中觀察到的代謝物的能力(Okami， Y. 1993 J Mar Biotechnol 1 59)。這樣的代謝物的代表性結(jié)構(gòu)種類包括萜類、肽類、聚 酮化合物以及具有混合生物合成起源的化合物。很多這些分子具有可證明的抗腫瘤、抗 菌、抗真菌、抗炎或免疫抑制活性(Bull，A.T.et al.2000 Microbiol Mol Biol Rev 64 573 ；Cragg, G.M.& D.J.Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23 404 ； Kerr, R.G.& S.S.Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9 1207 ； Moore, B.S 1999 NatProdRep 16 653 ； Faulkner, D.J.2001 Nat Prod Rep 18 1 ； Mayer, A.M.& V.K丄ehmann 2001 Anticancer Res 21
2489)，確認(rèn)了該來(lái)源在分離無(wú)價(jià)的治療劑中的用途。此外，代表目前市場(chǎng)上的抗癌劑 和抗微生物劑的替代機(jī)理類型的新穎的抗癌劑和抗微生物劑的分離會(huì)幫助解決抗藥性問(wèn) 題，包括任何可能已經(jīng)被設(shè)計(jì)用于生物恐怖主義目的的病原體的基于機(jī)理的抗藥性。概述本文所公開(kāi)的實(shí)施方案一般地涉及包括雜環(huán)化合物及其類似物在內(nèi)的化合物的 全合成。某些實(shí)施方案涉及期望的化合物和中間體化合物。其它實(shí)施方案涉及合成化合 物和中間體化合物的獨(dú)特方法。本文所公開(kāi)的實(shí)施方案涉及合成SalinosporamideA及其類似物的方法，其中 Salinosporamide A具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.化學(xué)合成方法，其包括(a)將通式(XXII)化合物氧化以形成通式(XXIV)化合物
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述通式(XXII)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
3.如權(quán)利要求1至2中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XXIV)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XXV)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括 將通式(XXII)化合物的R3氧化為醛并將所述醛還原為醇以形成通式(VII)化合物
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述通式(XXII)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
7.如權(quán)利要求5至6中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VII)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
8.化學(xué)合成方法，其包括(a)將通式(VII)化合物氧化以形成通式(VIII)化合物 RV /O、R1 ο、
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述通式(VII)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
10.如權(quán)利要求8至9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VIII)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
11.如權(quán)利要求8至10中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(IX)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
12.如權(quán)利要求8至11中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括(a)用PG1保護(hù)所述通式(IX)化合物的C-13伯羥基以形成通式(X-I)化合物
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述通式(X-I)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
14.如權(quán)利要求12至13中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XI-I)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
15.如權(quán)利要求12至14中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XII-I)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
16.如權(quán)利要求12至15中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XIII-I)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
17.如權(quán)利要求12至16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XIV-I)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
18.如權(quán)利要求12至17中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
19.如權(quán)利要求8至11中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括 (a)將所述通式(IX)化合物的C-13伯羥基氧化并經(jīng)由分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)形成5-元內(nèi) 酯以得到通式(X-2)化合物
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述通式(X-2)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
21.如權(quán)利要求19至20中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XI-2)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
22.如權(quán)利要求19至21中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XII-2)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
23.如權(quán)利要求19至22中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XIII-2)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
24.如權(quán)利要求19至23中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XIV)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
25.如權(quán)利要求19至24中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XVII)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
26.如權(quán)利要求19至25中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
27.如權(quán)利要求8至11中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括(a)將C-13醇氧化為醛并使所述醛與所述通式(IX)化合物的C-3叔羥基環(huán)化以形成 半縮醛環(huán)并且保護(hù)所述半縮醛環(huán)的仲羥基基團(tuán)以形成通式(X-3)化合物
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述通式(X-3)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
29.如權(quán)利要求27至28中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XI-3)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
30.如權(quán)利要求27-29中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XII-3)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
31.如權(quán)利要求27至30中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XIII-3)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
32.如權(quán)利要求27至31中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XIV-3)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
33.如權(quán)利要求27至32中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XVII)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
34.如權(quán)利要求27至33中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
35.如權(quán)利要求8至34中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括將通式(VI)化合物C-2 的烯丙基取代基的末端雙鍵氧化為醛并將所述醛還原為羥基以形成通式(VII)化合物
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
37.如權(quán)利要求35至36中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VII)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
38.如權(quán)利要求5至37中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括(a)使乙酰乙酸與通式⑴化合物反應(yīng)以形成通式(III-2)化合物
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述通式⑴化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
40.如權(quán)利要求38至39中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通 式(III-2)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
41.如權(quán)利要求38至40中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(V)化合物具有 選自下列的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
42.如權(quán)利要求38至41中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
43.如權(quán)利要求5至37中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括(a)使乙酰乙酸與通式⑴化合物反應(yīng)以形成通式(III-2)化合物；以及
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述通式⑴化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
45.如權(quán)利要求43至44中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
46.如權(quán)利要求43至45中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
47.如權(quán)利要求5至37中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括(a)使通式⑴化合物與通式(II)化合物反應(yīng)以形成通式(III-I)化合物；
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述通式⑴化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
49.如權(quán)利要求47至48中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(III-I)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
50.如權(quán)利要求47至49中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(IV)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
51.如權(quán)利要求47至50中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
52.如權(quán)利要求5至37中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括(a)將雙烯酮添加至通式⑴化合物中以形成通式(III-2)化合物；
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述通式⑴化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)R1
54.如權(quán)利要求52至53中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
55.如權(quán)利要求52至54中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(V)化合物具有 選自下列的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
56.如權(quán)利要求52至55中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
57.如權(quán)利要求5至37中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括(a)將雙烯酮添加至通式⑴化合物中以形成通式(III-2)化合物；以及
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述通式⑴化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
59.如權(quán)利要求57至58中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
60.如權(quán)利要求57至59中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
61.如權(quán)利要求5至60中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括用鹵素、
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具有下列結(jié)構(gòu)
63.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具有下列結(jié)構(gòu)
64.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具有下列結(jié)構(gòu)
65.如權(quán)利要求61至64中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XVI)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)
66.如權(quán)利要求61至64中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XVI)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)
67.如權(quán)利要求61至64中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XVI)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)
68.如權(quán)利要求61至67中任一權(quán)利要求所述的方法，其中X是氯。
69.如權(quán)利要求67所述的方法，其還包括以下步驟(1)將所述通式(XVI-A-2)化合物的C-5仲羥基基團(tuán)氧化以形成通式(XVIII-A)化合物
70.如權(quán)利要求12至18中任一權(quán)利要求所述的方法，其中PG1選自取代的或未取代 的芳基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的芳基烷基羰基、取代的或 未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的芳氧基羰基、取代的甲基醚、取代的乙基醚； 取代的或取代的芐基、四氫吡喃基醚；甲硅烷基醚、酯、碳酸酯和磺酸酯。
71.如權(quán)利要求12至18中任一權(quán)利要求所述的方法，其中PG1為未取代的芐基或取代的芐基。
72.如權(quán)利要求12至34中任一權(quán)利要求所述的方法，其中PG2選自取代的或未取代 的芳基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的芳基烷基羰基、取代的或 未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的芳氧基羰基、取代的甲基醚、取代的乙基醚； 取代的或取代的芐基、四氫吡喃基醚；甲硅烷基醚、酯、碳酸酯和磺酸酯。
73.如權(quán)利要求12至34中任一權(quán)利要求所述的方法，其中PG2為未取代的芐基或取 代的芐基。
74.如權(quán)利要求12至18中任一權(quán)利要求所述的方法，其中PG3選自取代的或未取代 的芳基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的芳基烷基羰基、取代的或 未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的芳氧基羰基、取代的甲基醚、取代的乙基醚； 取代的或取代的芐基、四氫吡喃基醚；甲硅烷基醚、酯、碳酸酯和磺酸酯。
75.如權(quán)利要求12至18中任一權(quán)利要求所述的方法，其中PG3為未取代的芐基或取 代的芐基。
76.如權(quán)利要求27至34中任一權(quán)利要求所述的方法，其中PG4選自取代的或未取代 的芳基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的芳基烷基羰基、取代的或 未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的芳氧基羰基、取代的甲基醚、取代的乙基醚； 取代的或取代的芐基、四氫吡喃基醚；甲硅烷基醚、酯、碳酸酯和磺酸酯。
77.如權(quán)利要求27至34中任一權(quán)利要求所述的方法，其中PG4為未取代的芐基或取 代的芐基。
78.如權(quán)利要求12至77中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述有機(jī)金屬部分選自(2-環(huán)己烯基)-MgR4、(2-環(huán)己烯基)-ZnR4、2-環(huán)己烯 基-Li、(2_ 環(huán)己烯基)P-B(R4)3^f 和(2_ 環(huán)己烯基)q-Sn(R4)4_q;R4選自鹵素或下列基團(tuán)取代的或未取代的變體烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、芳基 烷基、異松菔基、羥基、烷氧基和羰基烷氧基，其中若存在超過(guò)一個(gè)的R4，則所述R4基 團(tuán)能夠任選地結(jié)合在一起以形成任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜 烷基環(huán)或任選取代的雜烯基環(huán)；ρ是1至3的整數(shù)；并且q是1至4的整數(shù)。
79.如權(quán)利要求78所述的方法，其中所述有機(jī)金屬部分為(2-環(huán)己烯基)-ZnCl。
80.形成通式(XXIV)化合物的方法，其包括將通式(XXII)化合物氧化以形成通式 (XXIV)化合物
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述通式(XXII)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
82.如權(quán)利要求80至81中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XXIV)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
83.形成通式(VIII)化合物的方法，其包括將通式(VII)化合物氧化以形成通式 (VIII)化合物
84.如權(quán)利要求83所述的方法，其中所述通式(VII)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
85.如權(quán)利要求83至84中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VIII)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
86.如權(quán)利要求80至85中任一權(quán)利要求所述的方法，其中立體選擇地形成所述環(huán)氧 化物。
87.如權(quán)利要求80至86中任一權(quán)利要求所述的方法，其中使用過(guò)氧化物形成所述環(huán) 氧化物。
88.如權(quán)利要求87所述的方法，其中所述過(guò)氧化物為叔丁基過(guò)氧化氫。
89.形成通式(XXV)化合物的方法，其包括使通式(XXIV)化合物的環(huán)氧化物開(kāi)裂以 形成通式(XXV)化合物
90.如權(quán)利要求89所述的方法，其中所述通式(XXIV)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
91.如權(quán)利要求89至90中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XXV)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
92.形成通式(IX)化合物的方法，其包括使通式(VIII)化合物的環(huán)氧化物開(kāi)裂以形成 通式(IX)化合物
93.如權(quán)利要求92所述的方法，其中所述通式(VIII)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
94.如權(quán)利要求92至93中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(IX)化合物具有 下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
95.制備通式(VI-A)化合物的方法，其包括將通式(Va-A)化合物脫水以形成通式 (VI-A)化合物
96.制備通式(VII)化合物的方法，其包括將通式(VI)化合物C-2烯丙基取代基的末 端雙鍵氧化為醛并將醛還原為羥基以形成通式(VII)化合物
97.如權(quán)利要求96所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
98.如權(quán)利要求96至97中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VII)化合物具 有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
99.制備通式(X-2)化合物的方法，其包括將通式(IX)化合物的C-13伯羥基氧化并 經(jīng)由分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)形成5-元內(nèi)酯
100.如權(quán)利要求96所述的方法，其中所述通式(IX)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
101.如權(quán)利要求96至100中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(X-2)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
102.制備通式(VI)化合物的方法，其包括(a)使乙酰乙酸與通式⑴化合物反應(yīng)以形成通式(III-2)化合物
103.如權(quán)利要求102所述的方法，其中所述通式⑴化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
104.如權(quán)利要求102至103中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(ΙΙΙ-2)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
105.如權(quán)利要求102至104中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(V)化合物具 有選自下列的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
106.如權(quán)利要求102至105中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
107.制備通式(VI)化合物的方法，其包括(a)使乙酰乙酸與通式⑴化合物反應(yīng)以形成通式(III-2)化合物；以及
108.如權(quán)利要求107所述的方法，其中所述通式⑴化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
109.如權(quán)利要求107至108中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合 物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
110.如權(quán)利要求107至109中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
111.制備通式(VI)化合物的方法，其包括 (a)將雙烯酮添加至通式⑴化合物中以形成通式(III-2)化合物；
112.如權(quán)利要求111所述的方法，其中所述通式⑴化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
113.如權(quán)利要求111至112中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合 物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
114.如權(quán)利要求111至113中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(V)化合物具 有選自下列的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
115.如權(quán)利要求111至114中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
116.制備通式(VI)化合物的方法，其包括(a)將雙烯酮添加至通式⑴化合物中以形成通式(III-2)化合物；以及
117.如權(quán)利要求116所述的方法，其中所述通式⑴化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
118.如權(quán)利要求116至117中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
119.如權(quán)利要求116至118中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物 具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
120.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括(C)用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)與C-3連接的所述通式(XXV)化合物的叔醇以形成通式 (XXVI)化合物；
121.如權(quán)利要求120所述的方法，其中所述通式(XXV)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體 化學(xué)
122.如權(quán)利要求120至121中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XXVI)化合 物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
123.如權(quán)利要求120至122中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XXVII)化 合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
124.如權(quán)利要求120至123中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XXVIII)化 合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
125.如權(quán)利要求120至124中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XXIX)化合 物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
126.如權(quán)利要求120至125中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XXXIII)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
127.如權(quán)利要求120至126中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(XXXV)化 合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)
128.如權(quán)利要求8至11中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括(a)用PG1保護(hù)所述通式(IX)化合物的C-13伯羥基以形成通式(X-I)化合物
129.如權(quán)利要求8至11中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括 (a)將所述通式(IX)化合物的C-13伯羥基氧化并經(jīng)由分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)以形成5-元 內(nèi)酯而得到通式(X-2)化合物
130.如權(quán)利要求8至11中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括 (a)將C-13醇氧化為醛并使所述醛與所述通式(IX)化合物的C-3叔羥基環(huán)化以形成 半縮醛環(huán)并保護(hù)所述半縮醛環(huán)的仲羥基基團(tuán)以形成通式(X-3)化合物
131.如權(quán)利要求128至130中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括用鹵素、
132.如權(quán)利要求120至131中任一權(quán)利要求所述的方法，其中R6為未取代的或取代的C1-24焼基。
133.如權(quán)利要求132所述的方法，其中R6為異丙基。
134.如權(quán)利要求1至132中任一權(quán)利要求所述的方法，其中R1為未取代的或取代的
135.如權(quán)利要求134所述的方法，其中R1為叔丁基。
136.如權(quán)利要求1至135中任一權(quán)利要求所述的方法，其中R2為未取代的或取代的Cj-e燒基。
137.如權(quán)利要求136所述的方法，其中R2為甲基。
138.通式(Va-A)的化合物
139.通式(VI-A)的化合物
140.通式(XXIV)的化合物
141.如權(quán)利要求140所述的化合物，其中所述通式(XXIV)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立 體化學(xué)其中R1選自氫、未取代的或取代的CV6烷基和未取代的或取代的芳基；并且R2選 自氫、未取代的或取代的CV6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷
142.通式(VII)的化合物
143.如權(quán)利要求142所述的化合物，其中所述通式(VII)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體 化學(xué)
144.通式(VIII)的化合物
145.如權(quán)利要求144所述的化合物，其中所述通式(VIII)化合物具有下列結(jié)構(gòu)和立體 化學(xué)
146.如權(quán)利要求138至145中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為未取代的或取 代的CV6烷基。
147.如權(quán)利要求146所述的化合物，其中R1為叔丁基。
148.如權(quán)利要求138至147中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為未取代的或取 代的CV6烷基。
149.如權(quán)利要求148所述的化合物，其中R2為甲基。(VIII-A)。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及某些化合物并涉及制備能夠用于化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的某些化合物的方法。具體地，本文描述了制備多種化合物和中間體的方法以及所述化合物和中間體本身。更具體地，本文描述了合成Salinosporamide A及其類似物的方法，所述方法包括形成通式(VIII)化合物。
文檔編號(hào)C07D487/14GK102015721SQ200980116235
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月7日
發(fā)明者凌濤濤, 賽繆爾·丹尼斯謝夫斯基 申請(qǐng)人:尼瑞斯藥品公司