專利名稱：吡啶并[3，4-b]吲哚和應(yīng)用方法
吡啶并[3，4-b]吲哚和應(yīng)用方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2008年3月M日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/039，056號(hào)和2009年 1月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/145，079號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其各自的公開內(nèi)容全部并入本 文作為參考。受聯(lián)邦政府資助的研究項(xiàng)目中所做出的發(fā)明的權(quán)利的聲明不適用。
背景技術(shù)：
神經(jīng)遞質(zhì)例如組胺、5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素介導(dǎo)在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)之中以及CNS之外的大量進(jìn)程。異常的神經(jīng)遞質(zhì)水平與多種疾病和病癥相關(guān)，所述 的疾病和病癥包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、孤獨(dú)癥、吉-巴綜合征、輕度認(rèn)知損 傷、精神分裂癥、焦慮、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、糖尿病性神經(jīng)病、纖維 肌痛、雙相性精神障礙、精神病、抑郁和多種變應(yīng)性疾病。調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)的化合物可以 是有用的治療劑。組胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)7次跨膜跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶聯(lián)受體構(gòu)成真核 細(xì)胞中主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一。在被認(rèn)為參與激動(dòng)劑-拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)的那些區(qū)域中的 這些受體的編碼序列在哺乳動(dòng)物物種中是高度保守的。在大多數(shù)外周組織中以及中樞神經(jīng) 系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了組胺受體。發(fā)現(xiàn)能調(diào)節(jié)組胺受體的化合物可以用于治療中，例如作為抗阻胺 藥。Dimebon是一種已知的抗組胺藥，其還被鑒定為一種神經(jīng)保護(hù)劑，可用于治療尤其 是神經(jīng)變性疾病。在阿爾茨海默病和亨廷頓病的臨床前模型中，Dimebon已經(jīng)顯示出抑制腦 細(xì)胞(神經(jīng)元)的死亡，這使得它成為這些和其它的神經(jīng)變性疾病的新的潛在的治療方法。 另外，在細(xì)胞應(yīng)激情況下，Dimebon已經(jīng)顯示可高效地改善細(xì)胞的線粒體功能。例如，用細(xì)胞 毒素離子霉素以處理后，Dimebon治療以劑量依賴方式改善了線粒體功能并且增加了存活 細(xì)胞的數(shù)量。Dimebon還顯示出促進(jìn)神經(jīng)突增生和神經(jīng)發(fā)生，在形成新的和/或增強(qiáng)的神經(jīng) 元細(xì)胞連接中發(fā)揮重要作用突起，以及Dimebon在用于另外的疾病或病癥的潛能的證據(jù)。 參見例如美國(guó)專利6，187，785和7，071，206號(hào)以及PCT 專利申請(qǐng)PCT/US2004/041081、 PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626, PCT/ US2008/009357.PCT/US2007/024623 和 PCT/US2008/008121 號(hào)。將本文公開的所有的參考 文獻(xiàn)例如出版物、專利、專利申請(qǐng)和公布的專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。盡管Dimebon很有希望作為藥物用于治療神經(jīng)變性疾病和/或其中在治療中可能 涉及神經(jīng)突增生和/或神經(jīng)發(fā)生的疾病，但是人們?nèi)匀恍枰糜谥委煷祟惣膊』虿“Y的新 的和作為選擇的治療劑。另外，人們?nèi)匀恍枰碌暮妥鳛檫x擇的抗組胺藥，優(yōu)選其中副作 用、例如嗜睡減少或消除的抗組胺藥。相比于Dimebon顯示出增強(qiáng)的和/或更期望的性質(zhì) (例如更好的安全性和有效性)的化合物可以特別用于治療至少那些認(rèn)為Dimebon對(duì)其有 益的適應(yīng)證。另外，相比于Dimebon，例如通過(guò)體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定顯示出不同治療特 性的化合物可以用于另外的疾病和病癥。
發(fā)明概述本文所詳述的化合物被描述為組胺受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明提供了包含該化合物的組 合物，還提供了包含該化合物的藥盒以及應(yīng)用和制備該化合物的方法。可以發(fā)現(xiàn)該化合物 在治療神經(jīng)變性疾病中的用途。還可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在治療其中在治療中可能涉及 調(diào)節(jié)胺能G蛋白偶聯(lián)受體和/或神經(jīng)突增生的疾病和/或病癥中的用途。本文公開的化合 物可以用于本文所公開的方法中，包括在需要的個(gè)體、例如人中治療、預(yù)防認(rèn)知障礙、精神 病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元障礙，延緩其發(fā)作和/或延緩其發(fā)展的 用途。本文詳述了式(F)化合物
權(quán)利要求
1.式(F)化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是未取代的C1-C8烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中Q是苯基或取代的苯基。
4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中應(yīng)用(i)-(xi)中的任何一個(gè)或多個(gè)，條件是條件(iv) 和(ν)不是組合的，條件(ii)和(xi)不是組合的并且(iii)和(xi)不是組合的(i)q和m都為0 ；(ii)R11是H;(iii)R12是未取代的C1-C8烷基；(iv)R3a和R3b之一是甲基、乙基或苯基并且另一個(gè)是H ；(v)R3a 禾口 Ra 者β是 H ；(vi)R1是未取代的C1-C8烷基；(vii)X9是CR4，其中R4是未取代的C1-C8烷基或鹵素；(viii)X7、X8 和 X10 各自是 CR4，其中 R4 是 H ；(ix)R2a和 Ra 都是 H;(x)R10a和Rltlb都是H;以及(xi)R11和R12—起形成鍵。
5.式￠- 化合物或其可藥用鹽
6.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中應(yīng)用(i)-(viii)中的任何一個(gè)或多個(gè)，條 件是如果應(yīng)用條件(ii)、(iii)或(iv)中的任何一個(gè)，那么僅應(yīng)用(ii)、(iii)和(iv)之(i)q是 0 ；(ii)R8c和R8d都是H，并且R8e和R8f獨(dú)立地是H、羥基或甲基；(iii)R8c與R86—起形成鍵，并且R8d與R8f —起形成鍵；(iv)R8c和R8d之一與R8e和R8f之一一起形成鍵，并且不形成鍵的R8?；騌8d是H，并且不 形成鍵的f或R8f是H或甲基；(V)X9是CR4，其中R4是鹵素或者取代的或未取代的C1-C8烷基；(vi) X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H ；(Vii)R2a和Ra都是H;以及(Viii)R10a 和 Rltlb 都是 H。
7.式(ED化合物或其可藥用鹽
8.權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中應(yīng)用(i)-(vi)中的任何一個(gè)或多個(gè)，條件 是條件⑴和(ii)不是組合的(i)q是 0 ；(ii)m和q各自是1并且R8c,R8d、R8e和R8f各自是H ；(iii)X9是CR4，其中R4是鹵素或者取代的或未取代的C1-C8烷基；(iv)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H ；(V)R2a和Ra都是H;以及(Vi)R10a 和 Rltlb 都是 H。
9.式(E-4)化合物或其可藥用鹽
10.式(E-幻化合物或其可藥用鹽
11.權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中應(yīng)用(i)-(vi)中的任何一個(gè)或多個(gè)，條 件是條件(iv)和(ν)不是組合的(i)X9是CR4，其中R4是未取代的C1-C8烷基或鹵素；(ii)R3a和R3b獨(dú)立地是H或未取代的C1-C8烷基；(iii)R2a、R2b、R10a和 Rltlb 各自是 H;(iv)R8c和R8d—起形成羰基；(v)R8c和R8d之一與R8e和R8f之一一起形成鍵，并且不形成鍵的R8。或R8d是H，并且不 形成鍵的R86或R8f是取代的或未取代的C1-C8烷基；以及(vi)Q是取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜芳基。
12.式(Ε-6)化合物或其可藥用鹽
13.權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽，其中應(yīng)用(i)-(ix)中的任何一個(gè)或多個(gè)，條 件如果應(yīng)用條件(iv)、(ν)或(vi)中的任何一個(gè)，那么僅應(yīng)用條件(iv)、(ν)或(vi)之一(i)X9是CR4，其中R4是未取代的C1-C8烷基或鹵素；(ii)R3a和R3b獨(dú)立地是H、苯基或未取代的C1-C8烷基；(iii)R2a、R2b、R10a和 Rltlb 各自是 H;(iv)m是1并且R8c和R8d一起形成羰基；(ν) m是1并且R8。和R8d之一與R8e和R8f之一一起形成鍵，并且不形成鍵的R8。或R8d是 H，并且不形成鍵的R8e或R8f是取代的或未取代的C1-C8烷基或H ；(vi)m是1并且R8。與R8e —起形成鍵，并且R8d與R8f —起形成鍵；(vii)q是 0 ；(viii)X7、X8 和 X10 各自是 CR4，其中 R4 是 H ；(ix)Q是取代的或未取代的苯基或吡啶基。
14.式(E-7)化合物或其可藥用鹽
15.權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中應(yīng)用(i)-(viii)中的任何一個(gè)或多個(gè)， 條件是條件(iv)和(ν)不是組合的(i)X9是CR4，其中R4是H、未取代的C1-C8烷基或鹵素；(ii)R3a和儼各自是H;(iii)R2a、R2b、R10a和 Rltlb 各自是 H;(iv)R8e和R8f—起形成羰基； (ν) R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是 H;(vi)q是 0 ；(vii)X7、X8和X10各自是CR4，其中R4是H ；以及(Viii)Q是取代的或未取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基或哌嗪基。
16.式(E-8)化合物或其可藥用鹽
17.式(G)化合物或其可藥用鹽
18.選自化合物1-184的化合物或其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中化合物選自化合物1-46或其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中化合物選自化合物47-158或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中化合物選自化合物159-184或其可藥用鹽。
22.藥物組合物，該藥物組合物包含(a)權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥 用鹽以及(b)可藥用載體。
23.治療個(gè)體的認(rèn)知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙或神經(jīng)元障礙的方法，該方法包括給需要的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的化合物或其可 藥用鹽。
24.權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療認(rèn)知障礙、精神 病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙或神經(jīng)元障礙的藥物中的用途。
25.藥盒，該藥盒包含權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及在治療認(rèn) 知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙或神經(jīng)元障礙中所用的說(shuō)明書。
全文摘要
本公開涉及新的雜環(huán)化合物，其可以用于調(diào)節(jié)個(gè)體的組胺受體。本文描述了吡啶并[3，4-b]吲哚、包含該化合物的藥物組合物和在多種治療應(yīng)用中應(yīng)用該化合物的方法，所述的治療應(yīng)用包括治療認(rèn)知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元障礙。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102083830SQ200980118779
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月24日
發(fā)明者A·A·普羅特, D·T·亨, R·P·賈殷, S·杜加爾, S·查克拉瓦蒂 申請(qǐng)人:梅迪維新技術(shù)公司