專利名稱：新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備對(duì)映體富集的Y-氨基酸如對(duì)映體富集的 (enantiomerically enriched) (S)-普瑞巴林的新方法。
背景技術(shù)：
許多Y-氨基酸，如(S)-普瑞巴林(1)，可用作抗驚厥藥。(S)-普瑞巴林(1)與參與腦神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)的內(nèi)源性抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Y-氨 基-丁酸(GABA)有關(guān)。(S)-普瑞巴林(1)表現(xiàn)出抗癲癇活性(anti-seizure activity) 并且還被認(rèn)為可用于在其它病癥中治療疼痛、與精神運(yùn)動(dòng)興奮劑有關(guān)的生理病癥、炎癥、胃 腸道損傷、酒精中毒、失眠、纖維肌痛以及各種精神障礙，包括躁狂癥和雙相型障礙。各種文獻(xiàn)文章和專利申請已披露了外消旋Y-氨基酸的合成途經(jīng)，如WO 2000/039074 ；WO 2004/031124 ；US 2005/0043565 ；以及 Synthesis, 1989，第 953-955 頁。 用于對(duì)映體富集的Y-氨基酸的不對(duì)稱合成的方法，其利用手性起始原料、手性助劑、手 性試劑、或手性催化劑，或其涉及酶催化反應(yīng)或外消旋反應(yīng)中間體的拆分，也已經(jīng)在各種 文獻(xiàn)文章和專利申請中加以報(bào)道，如WO 93/23383 ；WO 2001/055090 ；WO 2005/087370 ； WO 2005/100580 ；W02006/110783 ；WO 2006/121557；WO 2006/122255 ；WO 2006/122258 ； WO 2007/035789 ；WO 2007/035890 ；WO 2007/139933 ；W02007/143152 ；US 5,616,793 ； US 2004/0186177 ；US 2005/0222464 ；US 2005/0283023 ；RU 2146246 ；Bioorganic & Medical Chemistry Letters,1994, vol.4, no. 6, pages 823-826 ；Bioorganic & Medical Chemistry Letters,1997, vol. 7, no.19, pages 2481-2484 ;J.Med.Chem. ,1998, vol. 41, pages 1838-1845 ；Tetrahedron Asymmetry,2007,vol. 18,pages 1481-1485 ；Tetrahedron Letters,2007, vol.48, pages4305_4308 ；Tetrahedron,2007, vol.63, pages 5820-5831 ； Syn. Lett. ,2006, vol. 10, pages 1589-1591 ；Journal of Molecular Catalysis B Enzymatic,2006, vol. 41, pages 75-80 ；Organic Process Research &Development, 1997, vol. 1, pages 26-38 ；Journal of American Chemical Society,2003, vol.125, pages 10219-10227 ；Journal of American Chemical Society,2004, vol. 126, pages 9920-9921 Journal of American Chemical Society,2007, vol.129, pages 9216-9221 ； Journal of Organic Chemistry, 2003, vol.68, pages 5731-5734 ；Journal of Organic Chemistry, 2007, vol.72, pages 7390-7393 ；以及 Drugs of the Future, 1999, vol. 24, no. 8, pages 862-870。對(duì)于拆分外消旋Y _氨基酸以獲得對(duì)映體富集的Y _氨基酸幾乎沒
NH,

⑶-普瑞巴林⑴
外消旋普瑞巴林O)
方案 1
有提示。US 5，637，767披露了外消旋普瑞巴林O)的合成和外消旋普瑞巴林(2)的拆分 以獲得(S)-普瑞巴林(1)。在US 5，637，767中報(bào)道的拆分方法概述在方案1中。該方法 涉及在50-65°C下使用在異丙醇中的3% ν/ν水中的IAeq.(當(dāng)量)的(S)-扁桃酸。通過 在20-25°C下引入晶種和冷卻反應(yīng)混合物至少12小時(shí)來分離(S)-普瑞巴林(S)-扁桃酸 鹽(3)。通過手性HPLC發(fā)現(xiàn)在第一拆分步驟以后分離的(S)-普瑞巴林(S)-扁桃酸鹽(3) 具有約92.5%的(S)-異構(gòu)體含量。因此，在60-70°C下利用另外的在異丙醇中的3% ν/ ν水中的(S)-扁桃酸(0. 2eq.)來純化(S)-普瑞巴林(S)-扁桃酸鹽(3)，以在0_5°C下冷 卻至少12小時(shí)以后獲得對(duì)映體較純的(S)-普瑞巴林(S)-扁桃酸鹽(3)。通過手性HPLC 發(fā)現(xiàn)，在第二拆分/結(jié)晶步驟以后分離的(S)-普瑞巴林(S)-扁桃酸鹽(3)具有約98. 6% 的(S)-異構(gòu)體含量。通過在50-55°C下加熱在四氫呋喃中的5% ν/ν水中的(S)-普瑞巴 林(S)-扁桃酸鹽(3)來分離(S)-普瑞巴林(1)，以在0-5°C下冷卻至少12小時(shí)以后獲 得(S)-普瑞巴林(1)。為了進(jìn)一步純化，通過在75-80°C下加熱將(S)-普瑞巴林⑴溶 解于在異丙醇中的25% ν/ν水中，然后通過在0至-5°C下引入晶種和冷卻而重結(jié)晶。例 如在 US 2006/0270871 ；以及 Organic Process Research & Development，1997，vol. 1， pages 26-38中也披露了利用(S)-扁桃酸來拆分外消旋普瑞巴林O)的相同的方法；并且 例如在 Drugs of the Future, 1999, vol. 24, no. 8, pages 862-870 ；Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, pages 5731-5734 ；以及 Tetrahedron Asymmetry, 2007, vol. 18, pages 1481-1485中提及了上述相同的方法。
權(quán)利要求
1.一種制備對(duì)映體富集的Y-氨基酸的方法，包括使用下述的對(duì)映體酒石酸、樟 腦-10-磺酸、樟腦-3-磺酸、3-溴-樟腦-9-磺酸、2-酮-古洛糖酸、α -甲氧基苯乙酸、 2-硝基苯胺酒石酰胺酸、蘋果酸、2-苯氧基丙酸、N-乙?；涟彼?、Ν_(α -甲基芐基)琥珀 酰胺酸、N-( α -甲基芐基)鄰氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二 -0-異丙叉基-2-氧代-L-古洛糖 酸、2-羥基-4-異丙烯基-1-甲基-環(huán)己烷-1-磺酸，或它們的衍生物，或扁桃酸衍生物的 對(duì)映體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸是對(duì)映體富集的 (S)-普瑞巴林。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，酒石酸的對(duì)映體或其衍生物是(L)-酒石酸、 0,0' -二對(duì)甲苯酰-(L)-酒石酸或0，0' -二苯甲?；?(L)-酒石酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，酒石酸的對(duì)映體或其衍生物是(L)-酒石酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，扁桃酸衍生物的對(duì)映體是(S)-3-氯-扁桃 酸或(S)-3-溴-扁桃酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，包括以下步驟(a)用酒石酸的對(duì)映體或其衍生物處理外消旋Y-氨基酸以獲得對(duì)映體富集的Y-氨 基酸鹽；(b)可選地使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽重結(jié)晶；(c)將在步驟(a)或(b)中獲得的所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽溶解或懸浮在有機(jī) 溶劑或水或它們的混合物中，并且用堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的PH以獲得對(duì)映體富集的Y -氨 基酸；以及(d)可選地使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸重結(jié)晶。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，包括以下步驟(a)用(L)-酒石酸或其衍生物處理外消旋普瑞巴林以獲得對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴 林(L)-酒石酸鹽或其衍生物；(b)可選地使所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物重結(jié)晶；(c)將在步驟(a)或(b)中獲得的所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或 其衍生物溶解或懸浮在有機(jī)溶劑或水或它們的混合物中，并且用堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的PH 以獲得對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林；以及(d)可選地使所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林重結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，包括以下步驟(a)用酒石酸的對(duì)映體或其衍生物處理外消旋Y-氨基酸以獲得Y-氨基酸鹽，其中在 所述Y-氨基酸鹽中的所述Y-氨基酸是外消旋的；(b)使所述Y-氨基酸鹽重結(jié)晶以獲得對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽；(c)將所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽溶解或懸浮在有機(jī)溶劑或水或它們的混合物 中，并且用堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的PH以獲得對(duì)映體富集的Y-氨基酸；以及(d)可選地使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸重結(jié)晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，包括以下步驟(a)用(L)-酒石酸或其衍生物處理外消旋普瑞巴林以獲得普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或 其衍生物，其中在所述普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物中的所述普瑞巴林是外消旋的；(b)使所述普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物重結(jié)晶以獲得對(duì)映體富集的(S)-普瑞 巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物；(c)將所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物溶解或懸浮在有 機(jī)溶劑或水或它們的混合物中，并且用堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的PH以獲得對(duì)映體富集的 (S)-普瑞巴林；以及(d)可選地使所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林重結(jié)晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(c)中使用的所述堿是有 機(jī)堿和無機(jī)堿。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述有機(jī)堿是胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述胺是甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、 三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、環(huán)己胺、或它們的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述無機(jī)堿是氨、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、 或它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述金屬氫氧化物是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫 氧化鋰，和/或其中，所述金屬碳酸鹽是碳酸鈉、碳酸鋰或碳酸鈣。
15.根據(jù)權(quán)利要求6至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在存在或不存在水的條件下在有 機(jī)溶劑中進(jìn)行步驟(a)。
16.根據(jù)權(quán)利要求6至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(b)中在存在或不存在水 的條件下使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽從有機(jī)溶劑中重結(jié)晶。
17.根據(jù)權(quán)利要求6至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(d)中使所述對(duì)映體富集 的Y-氨基酸從有機(jī)溶劑或水或它們的混合物中重結(jié)晶。
18.根據(jù)權(quán)利要求6至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是質(zhì)子溶劑或非質(zhì) 子溶劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求6至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是醇、酮、醚、烷烴、 環(huán)烷烴、甲酰胺、乙酸酯、或鹵代溶劑。
20.一種制備對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽的方法，包括使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸 鹽從包含醇和至少15%水的溶劑混合物中結(jié)晶。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述溶劑混合物包含以85 15至50 50比 率的醇水。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述溶劑混合物包含以80 20至60 40比率的醇水。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-戊醇、3-戊醇、4-戊烯-2-醇、1，6-己二醇、1-己醇、5-己 烯-1-醇、甘油、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、或3-辛醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述醇是正丁醇。
25.根據(jù)權(quán)利要求20至M中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸 鹽是(S)-普瑞巴林鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸 鹽是下述的鹽酒石酸、樟腦-10-磺酸、樟腦-3-磺酸、3-溴-樟腦-9-磺酸、2-酮-古洛糖酸、α -甲氧基苯乙酸、2-硝基苯胺酒石酰胺酸、蘋果酸、2-苯氧基丙酸、N-乙?；涟?酸、Ν_( α-甲基芐基)琥珀酰胺酸、Ν_( α-甲基芐基)鄰氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二 _0_異 丙叉基-2-氧代-L-古洛糖酸、2-羥基-4-異丙烯基-1-甲基-環(huán)己烷-1-磺酸、扁桃酸、 或它們的衍生物。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中，所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽是下述的 鹽(L)-酒石酸、0，0' -二對(duì)甲苯酰-(L)-酒石酸、0，0' -二苯甲?；?(L)-酒石酸、 (S)-3-氯-扁桃酸、或(S)-3-溴-扁桃酸。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽是(L)-酒石 酸的鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求20至觀中任一項(xiàng)所述的方法，包括以下步驟(a)在包含醇和至少15%水的溶劑混合物中用酸拆分劑的對(duì)映體處理外消旋Y-氨基 酸以獲得對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽，其中使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽從所述溶劑 混合物中結(jié)晶。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，進(jìn)一步包括以下步驟(b)可選地使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽從包含醇和至少15%水的溶劑混合物中重結(jié)晶；(c)將在步驟(a)或(b)中獲得的所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽溶解或懸浮在有機(jī) 溶劑或水或它們的混合物中，并且用堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的PH以獲得對(duì)映體富集的Y -氨 基酸；以及(d)可選地使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸重結(jié)晶。
31.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，包括以下步驟(a)在包含醇和至少15%水的溶劑混合物中用(L)-酒石酸或其衍生物處理外消旋普 瑞巴林以獲得對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物，其中使所述對(duì)映體 富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物從所述溶劑混合物中結(jié)晶。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，進(jìn)一步包括以下步驟(b)可選地使所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物從包含醇和 至少15%水的溶劑混合物中重結(jié)晶；(c)將在步驟(a)或(b)中獲得的所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或 其衍生物溶解或懸浮在有機(jī)溶劑或水或它們的混合物中，并且用堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的PH 以獲得對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林；以及(d)可選地使所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林重結(jié)晶。
33.根據(jù)權(quán)利要求20至觀中任一項(xiàng)所述的方法，包括以下步驟(b)使Y-氨基酸鹽從包含醇和至少15%水的溶劑混合物中重結(jié)晶以獲得對(duì)映體富集 的Y-氨基酸鹽，其中在所述Y-氨基酸鹽中的所述Y-氨基酸是外消旋的。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，在步驟(b)以前是以下步驟(a)用酸拆分劑的對(duì)映體處理外消旋Y-氨基酸以獲得所述Y-氨基酸鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的方法，進(jìn)一步包括以下步驟(c)將所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽溶解或懸浮在有機(jī)溶劑或水或它們的混合物 中，并且用堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的PH以獲得對(duì)映體富集的Y-氨基酸；以及(d)可選地使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸重結(jié)晶。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，包括以下步驟(b)使普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物從包含醇和至少15%水的溶劑混合物中重 結(jié)晶以獲得對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物，其中在所述普瑞巴林 (L)-酒石酸鹽或其衍生物中的所述普瑞巴林是外消旋的。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，在步驟(b)以前是以下步驟(a)用(L)-酒石酸或其衍生物處理外消旋普瑞巴林以獲得所述普瑞巴林(L)-酒石酸 鹽或其衍生物。
38.根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，進(jìn)一步包括以下步驟(c)將所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物溶解或懸浮在有 機(jī)溶劑或水或它們的混合物中，并且用堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的PH以獲得對(duì)映體富集的 (S)-普瑞巴林；以及(d)可選地使所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林重結(jié)晶。
39.根據(jù)權(quán)利要求四、30或34所述的方法，其中，所述酸拆分劑是酒石酸、樟腦-10-磺 酸、樟腦-3-磺酸、3-溴-樟腦-9-磺酸、2-酮-古洛糖酸、α -甲氧基苯乙酸、2-硝基苯 胺酒石酰胺酸、蘋果酸、2-苯氧基丙酸、N-乙?；涟彼帷ⅵ?(α-甲基芐基)琥珀酰胺酸、 Ν-(α-甲基芐基)鄰氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二 -0-異丙叉基-2-氧代-L-古洛糖酸、2-羥 基-4-異丙烯基-1-甲基-環(huán)己烷-1-磺酸、扁桃酸、或它們的衍生物。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述酸拆分劑是(L)-酒石酸、0，0'- 二對(duì)甲 苯酰-(L)-酒石酸、0，0' - 二苯甲酰基-(L)-酒石酸、(S) -3-氯-扁桃酸、或(S) -3-溴-扁 桃酸。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述酸拆分劑是(L)-酒石酸。
42.根據(jù)權(quán)利要求30、32、35或38所述的方法，其中，在步驟(c)中使用的所述堿是有 機(jī)堿和無機(jī)堿。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述有機(jī)堿是胺。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述胺是甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、 三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、環(huán)己胺、或它們的混合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述無機(jī)堿是氨、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、 或它們的混合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中，所述金屬氫氧化物是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫 氧化鋰，和/或其中，所述金屬碳酸鹽是碳酸鈉、碳酸鋰或碳酸鈣。
47.根據(jù)權(quán)利要求30、32、35或38所述的方法，其中，在步驟(d)中使所述對(duì)映體富集 的Y-氨基酸從有機(jī)溶劑或水或它們的混合物中重結(jié)晶。
48.根據(jù)權(quán)利要求30、32、35、38或47所述的方法，其中，在步驟(c)或(d)中使用的所 述有機(jī)溶劑是質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求30、32、35、38或47所述的方法，其中，在步驟(c)或(d)中使用的所 述有機(jī)溶劑是醇、酮、醚、烷烴、環(huán)烷烴、甲酰胺、乙酸酯、或鹵代溶劑。
50.一種制備對(duì)映體富集的Y-氨基酸的方法，包括以下步驟(c)將對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽溶解或懸浮在有機(jī)溶劑或水或它們的混合物中，并且用堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的PH以獲得對(duì)映體富集的Y-氨基酸。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽是(S)-普瑞 巴林鹽，以及其中，所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸是(S)-普瑞巴林。
52.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的方法，其中，所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽是下述 的鹽酒石酸、樟腦-10-磺酸、樟腦-3-磺酸、3-溴-樟腦-9-磺酸、2-酮-古洛糖酸、α-甲 氧基苯乙酸、2-硝基苯胺酒石酰胺酸、蘋果酸、2-苯氧基丙酸、N-乙?；涟彼?、Ν-(α-甲 基芐基)琥珀酰胺酸、Ν_( α-甲基芐基)鄰氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二-0-異丙叉基-2-氧 代-L-古洛糖酸、2-羥基-4-異丙烯基-1-甲基-環(huán)己烷-1-磺酸、扁桃酸、或它們的衍生 物。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽是下述的 鹽(L)-酒石酸、0，0' -二對(duì)甲苯酰-(L)-酒石酸、0，0' -二苯甲?；?(L)-酒石酸、 (S)-3-氯-扁桃酸、或(S)-3-溴-扁桃酸。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽是(L)-酒石 酸的鹽。
55.根據(jù)權(quán)利要求50至M中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(c)以前是以下步驟(a)用酸拆分劑的對(duì)映體處理外消旋Y-氨基酸以獲得對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽;以及(b)可選地使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽重結(jié)晶。
56.根據(jù)權(quán)利要求50至M中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(c)以前是以下步驟(a)用酸拆分劑的對(duì)映體處理外消旋Y-氨基酸以獲得Y-氨基酸鹽，其中在所述 Y-氨基酸鹽中的所述Y-氨基酸是外消旋的；以及(b)使所述Y-氨基酸鹽重結(jié)晶以獲得對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽。
57.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述的方法，其中，所述酸拆分劑是酒石酸、樟腦-10-磺 酸、樟腦-3-磺酸、3-溴-樟腦-9-磺酸、2-酮-古洛糖酸、α -甲氧基苯乙酸、2-硝基苯 胺酒石酰胺酸、蘋果酸、2-苯氧基丙酸、N-乙酰基亮氨酸、Ν-(α-甲基芐基)琥珀酰胺酸、 Ν-(α-甲基芐基)鄰氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二 -0-異丙叉基-2-氧代-L-古洛糖酸、2-羥 基-4-異丙烯基-1-甲基-環(huán)己烷-1-磺酸、扁桃酸、或它們的衍生物。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中，所述酸拆分劑是(L)-酒石酸、0，0'- 二對(duì)甲 苯酰-(L)-酒石酸、0，0' - 二苯甲?；?(L)-酒石酸、(S) -3-氯-扁桃酸、或(S) -3-溴-扁 桃酸。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述酸拆分劑是(L)-酒石酸。
60.根據(jù)權(quán)利要求50至59中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括以下步驟(d)使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸重結(jié)晶。
61.根據(jù)權(quán)利要求50至60中任一項(xiàng)所述的方法，包括以下步驟(c)將對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物溶解或懸浮在有機(jī)溶劑 或水或它們的混合物中，并且用堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的PH以獲得對(duì)映體富集的(S)-普瑞 巴林。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，在步驟(c)以前是以下步驟(a)用(L)-酒石酸或其衍生物處理外消旋普瑞巴林以獲得對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物；以及(b)可選地使所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物重結(jié)晶。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，在步驟(c)以前是以下步驟(a)用(L)-酒石酸或其衍生物處理外消旋普瑞巴林以獲得普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或 其衍生物，其中在所述普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物中的所述普瑞巴林是外消旋的； 以及(b)使所述普瑞巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物重結(jié)晶以獲得對(duì)映體富集的(S)-普瑞 巴林(L)-酒石酸鹽或其衍生物。
64.根據(jù)權(quán)利要求61至63中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括以下步驟(d)使所述對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林重結(jié)晶。
65.根據(jù)權(quán)利要求50至64中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(c)中使用的所述堿是 有機(jī)堿和無機(jī)堿。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述有機(jī)堿是胺。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述胺是甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、 三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、環(huán)己胺、或它們的混合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述無機(jī)堿是氨、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、 或它們的混合物。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，所述金屬氫氧化物是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫 氧化鋰，和/或其中，所述金屬碳酸鹽是碳酸鈉、碳酸鋰或碳酸鈣。
70.根據(jù)權(quán)利要求55、56、62或63所述的方法，其中，在存在或不存在水的條件下在有 機(jī)溶劑中進(jìn)行步驟(a)。
71.根據(jù)權(quán)利要求55、56、62或63所述的方法，其中，在步驟(b)中在存在或不存在水 的條件下使所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽從有機(jī)溶劑中重結(jié)晶。
72.根據(jù)權(quán)利要求60或64所述的方法，其中，在步驟(d)中使所述對(duì)映體富集的Y-氨 基酸從有機(jī)溶劑或水或它們的混合物中重結(jié)晶。
73.根據(jù)權(quán)利要求50至72中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是質(zhì)子溶劑或非 質(zhì)子溶劑。
74.根據(jù)權(quán)利要求50至73中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是醇、酮、醚、烷 烴、環(huán)烷烴、甲酰胺、乙酸酯、或鹵代溶劑。
75.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在工業(yè)規(guī)模上制備所述對(duì)映體富集 的Y-氨基酸。
76.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在整個(gè)反應(yīng)中的反應(yīng)溫度低于 80 "C。
77.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，總反應(yīng)時(shí)間少于30小時(shí)。
78.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，以80%或更高的摩爾產(chǎn)率獲得所 述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽。
79.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，獲得的所述對(duì)映體富集的Y-氨基 酸鹽具有95%或更高的對(duì)映體純度(如通過手性HPLC所測得的)。
80.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，獲得的所述對(duì)映體富集的Y-氨基酸鹽具有95%或更高的化學(xué)純度(如通過HPLC所測得的)。
81.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，以80%或更高的摩爾產(chǎn)率獲得所 述對(duì)映體富集的Y-氨基酸。
82.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，獲得的所述對(duì)映體富集的Y-氨基 酸具有99%或更高的對(duì)映體純度(如通過手性HPLC所測得的)。
83.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，獲得的所述對(duì)映體富集的Y-氨基 酸具有99%或更高的化學(xué)純度(如通過HPLC所測得的)。
84.通過根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法獲得的對(duì)映體富集的Y-氨基酸。
85.一種γ -氨基酸，具有99%或更高的對(duì)映體純度(如通過手性HPLC所測得的)。
86.一種Y-氨基酸，具有99%或更高的化學(xué)純度(如通過HPLC所測得的)。
87.一種Y-氨基酸鹽，具有95%或更高的對(duì)映體純度(如通過手性HPLC所測得的)。
88.一種Y-氨基酸鹽，具有95%或更高的化學(xué)純度(如通過HPLC所測得的)。
89.—種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求84至86中任一項(xiàng)所述的Y-氨基酸、或根據(jù) 權(quán)利要求87或88所述的γ -氨基酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備對(duì)映體富集的γ-氨基酸如對(duì)映體富集的(S)-普瑞巴林的新方法。
文檔編號(hào)C07C227/34GK102089273SQ200980118926
公開日2011年6月8日 申請日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月4日
發(fā)明者基蘭·波克哈爾卡爾, 德巴希什·達(dá)塔, 斯奈哈·瓦夫哈爾, 維拉杰·曼卡爾, 維納亞克·戈雷, 馬赫什庫馬·加達(dá)卡爾 申請人:基因里克斯(英國)有限公司