專(zhuān)利名稱(chēng)：羥甲基環(huán)己胺的制作方法
羥甲基環(huán)己胺本發(fā)明涉及對(duì)μ阿片受體和ORLl受體具有親和力的羥甲基環(huán)己胺、其制備方法、 含這些化合物的藥物和這些化合物在制備藥物中的用途。在現(xiàn)有技術(shù)中，已知對(duì)μ阿片受體和ORLl受體具有親和力的環(huán)己烷衍生 物。在這方面，可作為實(shí)例全文參考 W02002/090317、W02002/90330, W02003/008370, W02003/008731、W02003/080557、W02004/043899、W02004/043900、W02004/043902、 W02004/043909、W02004/043949、W02004/043967、W02005/063769、W02005/066183、 W02005/110970、W02005/110971、W02005/110973、W02005/110974、W02005/110975、 W02005/110976、W02005/110977、W02006/018184、W02006/108565、W02007/079927、 W02007/079928, W02007/079930、W02007/079931、W02007/124903, W02008/009415 和 W02008/009416。但是，已知化合物在各方面均不令人滿(mǎn)意。因此，對(duì)ORLl受體已知化合物有時(shí)顯 示并不總是最佳的親和力。一般而言，可假定隨著化合物對(duì)ORLl受體的親和力增加，產(chǎn)生 相同藥理作用需要的劑量減少。但需要的劑量越小，發(fā)生不期望的副作用的概率也越小。另外，在合適的結(jié)合測(cè)定中，已知化合物在BTX測(cè)定(樹(shù)蛙毒素)中有時(shí)顯示對(duì) hERG離子通道、L型鈣離子通道(苯烷基胺、苯并硫雜氮雜罩、氫化吡啶(hydropyridine) 結(jié)合位點(diǎn))或鈉通道具有一定親和力，這在各種情況中可視為心血管副作用的指標(biāo)。許多 已知化合物還顯示在含水介質(zhì)中僅具有低的溶解度，因此其中可對(duì)生物利用度產(chǎn)生不利的 影響。另外，已知化合物的化學(xué)穩(wěn)定性通常不夠。因此，這些化合物有時(shí)不顯示適當(dāng)?shù)腜H、 UV或氧化穩(wěn)定性，其中這可對(duì)儲(chǔ)存穩(wěn)定性以及口服生物利用度產(chǎn)生不利影響。另外在某些 情況下，已知化合物具有不利的Η /PD(藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué))性質(zhì)，這些不利的性質(zhì)可例 如在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)起作用。已知化合物的代謝穩(wěn)定性似乎還需要改善。改善的代謝穩(wěn)定性可預(yù)示增加的生物 利用度。作為改善的生物利用度和最低的藥物相互作用的指標(biāo)，也將評(píng)價(jià)與涉及藥物攝取 和排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子存在弱的相互作用或不存在相互作用。另外，與涉及酶分解和分泌的酶相互作用應(yīng)盡可能小，因?yàn)榇祟?lèi)試驗(yàn)結(jié)果同樣表 明，可預(yù)期得到最小藥物相互作用或根本無(wú)相互作用。需要與ORLl受體結(jié)合的其他化合物。此類(lèi)化合物對(duì)ORLl受體應(yīng)盡可能顯示至少 相當(dāng)，優(yōu)選更高的親和力。另外還與其它受體(例如μ阿片受體、δ阿片受體)結(jié)合和對(duì) 其它受體(例如BlR受體)產(chǎn)生另外的拮抗作用可提供額外的優(yōu)點(diǎn)。另外，所述化合物在含水介質(zhì)中應(yīng)盡可能具有相當(dāng)?shù)娜芙庑裕珒?yōu)選具有較好的 溶解性。本發(fā)明基于以下目的提供適合藥用目的并相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)化合物具有優(yōu)勢(shì)的化 合物。通過(guò)權(quán)利要求的主題可達(dá)到該目的。意外地發(fā)現(xiàn)，可制備對(duì)μ阿片受體和ORLl 受體具有親和力的取代的環(huán)己烷衍生物。本發(fā)明涉及通式(1)化合物
權(quán)利要求
1.通式⑴的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、_C3_12-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳 基、-雜芳基、_C3_8-脂環(huán)族基團(tuán)-Cm-脂族基團(tuán)、-C3_8-脂環(huán)族基團(tuán)-芳基、-C3_8-脂環(huán)族基 團(tuán)-雜芳基、-c( = o)h、-c( = o)rq、-c( = o)orq、-cn、-c( = o)nh2、-c( = o)nhrq、-c(=0) -N (R0)2, -OH、-OR0, -OC ( = 0) H、-OC ( = 0) R0, -OC ( = 0) OR。、-OC ( = 0) NHR0, -OC ( = 0) -N (R0)2, -NH2、-NHR0、-N (Rtl) 2、-N+ (Rtl) 3、-N+ (R0) 2(T、-NHC ( = 0) Rtl、-NHC ( = 0) OR0、-NH-C ( = 0) NHRq、-NHC( = 0) -N(R0)2,-N02,-SH,-SR0,-S( = 0) P2IV-S ( = 0) P2OHrS ( = 0) P2OIV-S (= 0) ^2NH2, -s( = OhjNHRo、-s( = 0)^(^)^ -0S( = 0) ^2R0, -0S( = 0) ^2OH, OS (= 0) P2OR0、-OS ( = 0) P2NH2、-OS ( = 0) ^2NHR0 或-OS ( = 0) ^2N (R0) 2.
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中YpY1'、X2、X2’、\、\'、Y4和Y/在各情況下代 表-H。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中民選自-苯基、-芐基或-苯乙基，在各情況 下，環(huán)上未取代或被單取代或多取代；-Cu-脂族基團(tuán)、-c4_6-脂環(huán)族基團(tuán)、-吡啶基、-噻吩 基、-噻唑基、-咪唑基、-1,2,4-三唑基和-苯并咪唑基，在各情況下未被取代或被單取代 或多取代。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中&代表-H。
6.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有通式(4)、(5)、(6)、(7)、(8)或(9)
7. 144-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-2-(苯磺酰基)乙醇； 2-(環(huán)己基氧基)-1-( 二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)乙醇； 2-(芐氧基)-1-( 二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)乙醇； 1-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-2-苯乙氧基乙醇； 2-((IH-吲哚-3-基)甲氧基)-1-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)乙醇； 2-(2-(1Η-吲哚-3-基)乙氧基)-1-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)乙醇； 1- (二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-2- ((2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基) 甲氧基)乙醇； 1-0-(4-( 二甲氨基)-4-(3-氟苯基)環(huán)己基)-2-羥基乙基)哌啶-2-酮； 2-(4,4a- 二 氫-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚-2 (3H，9H，9aH)-基)-1-(4-( 二甲氨 基)-4-(3-氟苯基)環(huán)己基)乙醇； 1-肉桂?；?3-(2-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)環(huán)己基)-2-羥基乙基)四氫嘧 啶-2 (IH)-酮； 2-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1-苯基丙-2-醇； 2-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1，3-二苯基丙-2-醇； 2-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1-苯基-3-(吡啶-2-基)丙-2-醇； 2-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1-苯基-3-(吡啶-3-基)丙-2-醇；和 2-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1-苯基-3-(吡啶-4-基)丙-2-醇；及其生理上可接受的鹽。
8.藥物，所述藥物含至少一種權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，該化合物為單一立體 異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或其生理上可接受的鹽的形式；和任選合適的添加劑 和/或助劑物質(zhì)和/或任選其它的活性化合物。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的單一立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或其生理上 可接受的鹽的形式的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療疼痛。
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的單一立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們生 理上可接受的鹽和/或溶劑合物形式的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療焦 慮癥、應(yīng)激和應(yīng)激相關(guān)綜合征、抑郁癥、癲癇癥、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、一般認(rèn)知功 能障礙、學(xué)習(xí)和記憶障礙(作為益智藥)、戒斷綜合征、酒精和/或毒品和/或藥物濫用和/ 或依賴(lài)、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、搔癢癥、偏頭痛、聽(tīng)力損傷、腸動(dòng)力 缺乏、進(jìn)食障礙、厭食癥、肥胖、運(yùn)動(dòng)障礙、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁，或用作肌肉松弛劑、抗驚厥 劑或麻醉劑，或用于與阿片止痛劑或與麻醉劑治療中的聯(lián)合給藥、用于利尿或抗尿鈉排泄、 輕微鎮(zhèn)靜、用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)效能、用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和用于治療與其相關(guān)的神經(jīng)退行性 疾病、用于治療戒斷綜合征和/或用于減少阿片類(lèi)物質(zhì)的成癮可能性。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)μ阿片受體和ORL1受體具有親和力的化合物、其制備方法、含所述化合物的藥物和所述化合物在制備藥物中的用途。
文檔編號(hào)C07C215/20GK102046591SQ200980120245
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者F·泰爾, K·林茨, S·弗羅爾曼, S·策莫爾卡, W·恩格爾貝格爾 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司