專利名稱：取代的環(huán)己二胺的制作方法
取代的環(huán)己二胺本發(fā)明涉及對μ -阿片受體(opioid receptor)和ORL 1_受體具親合力的取代 的環(huán)己二胺、制備它們的方法、含這些化合物的藥物以及這些化合物在制備藥物中的應(yīng)用。對μ-阿片受體和ORL 1-受體具親合力的環(huán)己烷衍生物在先有技術(shù)中是已知 的。在本文的上下文中，可完整地參考，例如下列文獻(xiàn)W02002/090317、W02002/90330、 W02003/008370、W02003/008731、W02003/080557、W02004/043899、W02004/043900、 W02004/043902、W02004/043909、W02004/043949、W02004/043967、W02005/063769、 W02005/066183、W02005/110970、W02005/110971、W02005/110973、W02005/110974、 W02005/110975、W02005/110976、W02005/110977、W02006/018184、W02006/108565、 W02007/079927、W02007/079928、W02007/079930、W02007/079931、W02007/124903、 W02008/009415 和 W02008/009416。然而，已知的化合物并不是在各方面均令人滿意，且需要更多的具有可比得上的 或更好特性的化合物。因此，在適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合試驗(yàn)中，已知化合物偶爾顯示對hERG離子通道、L-型鈣離子 通道(苯基烷基胺、苯并硫氮雜蕈、二氫吡啶結(jié)合位點(diǎn))或?qū)︹c通道(在BTX試驗(yàn)中，蟾毒 素)的一定的親合力，其可分別被解釋為心血管副作用的指征。而且，許多已知的化合物僅 表現(xiàn)為在水性介質(zhì)中的微溶性，這可對于尤其是生物利用度起不利作用。另外，已知化合物 的化學(xué)穩(wěn)定性常常僅是不充分的。因而，化合物偶爾不顯示適當(dāng)?shù)膒H、UV或氧化穩(wěn)定性， 其不僅可對儲存穩(wěn)定性，而且也可對尤其是口服生物利用度起不利作用。而且，在一些情況 下，已知化合物具有不利的Η /PD(藥代動力學(xué)/藥效學(xué))特征，其例如，在太長期的作用中 可顯示出來。已知化合物的代謝穩(wěn)定性也似乎需要改善。改善的代謝穩(wěn)定性可針對增加的生物 利用度。參與藥物吸收和排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子之間的相互作用弱或無，應(yīng)該被認(rèn)為是改善 的生物利用度和可能減少藥物間的相互作用的指征。而且，與涉及藥物分解和排泄的酶之 間的相互作用，也應(yīng)該盡可能減少，因?yàn)檫@樣的測試結(jié)果也指明，減少的藥物間的相互作用 或完全沒有藥物的相互作用將是所期望的。構(gòu)成本發(fā)明的基礎(chǔ)的目標(biāo)是提供適宜用于制藥目和具有優(yōu)于先有技術(shù)化合物的 化合物。該目標(biāo)通過本專利權(quán)利要求書的主題實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，可生產(chǎn)對μ -阿片受體和ORL 1-受體具親合力的、取代的環(huán)己 烷衍生物。本發(fā)明涉及通式(1)的化合物
權(quán)利要求
1.通式⑴的化合物
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有通式(1. 1)或(1. 2)
3.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有通式(2)、(3)、(4)、(5)或(6)
4.
5.包含依據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項的至少一種化合物的藥物，所述化合物呈現(xiàn)單一的 立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或其生理學(xué)上可相容的鹽的形式，以及也可能包 含適宜的添加劑和/或佐劑和/或可能包含其它活性物質(zhì)。
6.依據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的應(yīng)用，所述 化合物呈現(xiàn)單一的立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或其生理學(xué)上可相容的鹽的形 式。
7.依據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項的化合物在制備用于治療下列疾病的藥物中的應(yīng)用，所 述化合物呈現(xiàn)單一的立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或其生理學(xué)上可相容的鹽和 /或溶劑化物的形式，所述疾病為焦慮癥、應(yīng)激和應(yīng)激相關(guān)綜合征、抑郁性疾病、癲癇癥、阿 爾茨海默氏病、老年性癡呆、一般認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)和記憶障礙(作為益智藥)、戒斷綜合 征、酒精和/或毒品和/或藥物濫用和/或依賴、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、 耳鳴、搔癢癥、偏頭痛、聽力損傷、腸動力缺乏、進(jìn)食障礙、厭食癥、貪食癥、運(yùn)動障礙、腹瀉、 惡液質(zhì)、尿失禁，所述藥物或作為用肌肉松弛劑、抗驚厥劑或麻醉劑，或用于與阿片止痛劑 或與麻醉劑聯(lián)合給藥、用于利尿或抗尿鈉排泄、輕微鎮(zhèn)靜、用于調(diào)節(jié)運(yùn)動活力、用于調(diào)節(jié)神 經(jīng)遞質(zhì)釋放和用于治療與其相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病、用于治療戒斷綜合征和/或用于減少 阿片類物質(zhì)的成癮可能性。
全文摘要
本發(fā)明涉及對μ-阿片受體和ORL 1-受體具親合力的化合物、制備它們的方法、含這些化合物的藥物和所述化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D403/06GK102046596SQ200980120246
公開日2011年5月4日 申請日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者B·諾爾特, D·J·紹恩德施, F·泰爾, H·?？? H·松嫩舍因, J·格鮑爾, J·考夫曼, K·林茨, S·策莫爾卡, W·恩格爾貝格爾, W·施勒德 申請人:格呂倫塔爾有限公司