專(zhuān)利名稱(chēng)：具有人脫氧尿苷三磷酸酶抑制活性的新的尿嘧啶化合物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的人脫氧尿苷三磷酸酶抑制活性、與脫氧尿苷三磷酸酶抑制 活性相關(guān)的疾病的治療劑，例如作為抗腫瘤劑等有用的新的尿嘧啶化合物或其鹽。
背景技術(shù)：
脫氧尿苷三磷酸酶(以下也稱(chēng)為dUTPase (EC3. 6. 1. 23))，是預(yù)防性的DNA修復(fù)酶。 是在天然型核酸三磷酸體中僅特異性識(shí)別三磷酸脫氧尿苷(以下稱(chēng)為dUTP)而將其分解 為一磷酸脫氧尿苷(以下稱(chēng)為dUMP)和焦磷酸的酶(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)，可以認(rèn)為其承擔(dān)以下 兩個(gè)反應(yīng)(1)通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)的dUTP池的量，避免尿嘧啶取代胸腺嘧啶而誤組入DNA中；[2]供給脫氧胸苷酸合成酶的基質(zhì)dUMP，該脫氧胸苷酸合成酶擔(dān)負(fù)用于向DNA供給胸腺嘧 啶的重要的de novo通路(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。已知dUTPase是原核生物、真核生物兩者的生存所必須的。因此，暗示本酶能夠成 為抗腫瘤藥(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3、4)、抗瘧藥(專(zhuān)利文獻(xiàn)1和非專(zhuān)利文獻(xiàn)幻、抗結(jié)核藥(非專(zhuān)利 文獻(xiàn)6)、抗幽門(mén)螺桿菌藥(專(zhuān)利文獻(xiàn)2)、錐蟲(chóng)和利什曼原蟲(chóng)等的抗寄生蟲(chóng)藥(非專(zhuān)利文獻(xiàn) 7)以及人單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒這樣的皰疹病毒(非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)和痘苗病毒 (非專(zhuān)利文獻(xiàn)9)等的抗病毒藥的標(biāo)的。如上所述，dUTPase作為對(duì)各種疾病治療劑的標(biāo)的而受到關(guān)注，關(guān)于dUTPase抑制 劑也正在進(jìn)行廣泛研究。作為dUTPase抑制劑，例如，已知三磷酸模擬型低分子化合物(例如專(zhuān)利文獻(xiàn)3、非 專(zhuān)利文獻(xiàn)10等)、5’-0-取代苯基-脫氧尿苷化合物(非專(zhuān)利文獻(xiàn)11)。但是，這些抑制劑 對(duì)dUTPase的抑制活性都不充分，不是可以作為醫(yī)藥品使用的化合物。因此，強(qiáng)烈希望開(kāi)發(fā)一種具有更優(yōu)異的人dUTPase抑制活性、與dUTPase相關(guān)的疾 病的治療劑，例如作為抗腫瘤藥等有用的dUTPase抑制劑。專(zhuān)利文獻(xiàn)1 國(guó)際公開(kāi)第2005/065689號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)2 國(guó)際公開(kāi)第2003/089461號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)3 國(guó)際公開(kāi)第1995/15332號(hào)小冊(cè)子非專(zhuān)利文獻(xiàn)1 structure, 4,1077-1092 (1996)非專(zhuān)利文獻(xiàn)2 =Acta Biochim. Pol.，44，159-171 (1997)非專(zhuān)利文獻(xiàn)3 :Cancer Research. 60，3493-3503，July 1 (2000)非專(zhuān)利文獻(xiàn)4 :Curr. Protein Pept. Sci. ,2,361-370(2001)非專(zhuān)利文獻(xiàn)5 structure, 13，329-338 (2005)非專(zhuān)利文獻(xiàn)6 J. Mol. Biol. ,341,503-517(2004)非專(zhuān)利文獻(xiàn)7 =Bioorg. Med. Chem. Lett.，16，3809-3812 (2006)非專(zhuān)利文獻(xiàn)8 :Curr. Protein Pept. Sci. ,2,3711-380(2001)非專(zhuān)利文獻(xiàn)9 =Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr, 63, 571-580 (2007)
非專(zhuān)利文獻(xiàn)10 :Mol. Pharmacol.，29. 288-292 (1986)非專(zhuān)利文獻(xiàn)11 =Nucleosides Nucleotides & Nucleic acids. 20，1691-1704 (2001)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)異的人dUTPase抑制活性、作為抗腫瘤藥等有 用的尿嘧啶化合物或其鹽。本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行了反復(fù)深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在尿嘧 啶環(huán)N-I位上具有磺酰胺結(jié)構(gòu)的尿嘧啶化合物或其鹽具有優(yōu)異的dUTPase抑制活性，作為 抗腫瘤藥等是有用的，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種尿嘧啶化合物或其鹽，其以下述式(I )表示，
權(quán)利要求
1. 一種尿嘧啶化合物或其鹽，其特征在于 以通式(I )表示，
2.如權(quán)利要求1所述的尿嘧啶化合物或其鹽，其特征在于 η表示1或3,X表示單鍵、氧原子、硫原子、碳原子數(shù)2 4的亞鏈烯基、2價(jià)芳香族烴基或2價(jià)飽和 或不飽和雜環(huán)基，Y表示單鍵、或可以在一個(gè)碳原子上具有碳原子數(shù)3 6的亞環(huán)烷基結(jié)構(gòu)的碳原子數(shù) 1 6的直鏈狀或支鏈狀的亞烷基，其中，當(dāng)X表示單鍵時(shí)，(CH2)η-Χ-Υ表示碳原子數(shù)3 6 的亞烷基，Z 表示-SO2NR1R2 或-NR3SO2-R4,R1表示氫原子或碳原子數(shù)1 3的烷基，R2是被碳原子數(shù)6 14的芳香族烴基取代 的碳原子數(shù)1 6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，該芳香族烴基、該烷基可以分別具有取代基， 或R1和R2表示與鄰接的氮原子一起形成可以具有取代基的吡咯烷基環(huán)的基團(tuán)，其中，當(dāng)該 芳香族烴基是苯基時(shí)，該苯基和取代基可以一起形成縮合二環(huán)式烴基， R3表示氫原子，R4表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的萘基或可以具有取代基的噻吩基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的尿嘧啶化合物或其鹽，其特征在于 η表示1或3,X表示單鍵、氧原子、硫原子、亞乙烯基、亞苯基或來(lái)自噻吩基、哌啶基或吡啶基的2價(jià)基團(tuán)，Y表示單鍵、或可以在一個(gè)碳原子上具有碳原子數(shù)3 6的亞環(huán)烷基結(jié)構(gòu)的碳原子數(shù) 1 6的直鏈狀或支鏈狀的亞烷基，其中，當(dāng)X表示單鍵時(shí)，(CH2)n-X-Y表示碳原子數(shù)3 6的亞烷基，Z 表示-SO2NR1R2 或-NR3SO2-R4,R1表示氫原子或碳原子數(shù)1 3的烷基，R2表示可以具有取代基的芐基或可以具有取 代基的苯乙基，或R1和R2表示與鄰接的氮原子一起形成可以具有取代基的吡咯烷基環(huán)的基 團(tuán)，其中，當(dāng)該芐基的亞甲基和該苯乙基的亞乙基具有取代基時(shí)，作為該取代基，可以相同 或不同地具有1 3個(gè)羥基、碳原子數(shù)1 6的烷基、碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷基、可以具有 取代基的芳香族烴基或不飽和雜環(huán)基，當(dāng)該芐基和該苯乙基的苯基具有取代基時(shí)，作為該 取代基，可以具有鹵原子、可以具有取代基的碳原子數(shù)1 6的烷基、可以具有取代基的碳 原子數(shù)2 6的炔基、可以具有取代基或亞環(huán)烷基結(jié)構(gòu)的直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1 6 的烷氧基、碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷氧基、碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷基-烷氧基、碳原子數(shù)3 7 的環(huán)烷基-烷硫基和飽和雜環(huán)氧基中的任意1 2個(gè)，該芐基的亞甲基或該苯乙基的亞乙 基、以及該芐基與該苯乙基的苯基的取代基可以一起形成與該苯基的縮合二環(huán)式烴基，其 中，當(dāng)上述可以具有取代基的芳香族烴基或不飽和雜環(huán)基的取代基的2個(gè)以上是碳原子數(shù) 1 6的烷基時(shí)，該烷基的碳原子之間也可以形成亞環(huán)烷基結(jié)構(gòu)，R3表示氫原子，R4表示可以具有鹵原子、氰基、硝基、碳原子數(shù)1 6的烷基、碳原子數(shù)2 6的鏈烯基、 碳原子數(shù)1 6的烷氧基、碳原子數(shù)1 6的鹵代烷氧基、碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷基-烷氧 基、碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷氧基、羧基、碳原子數(shù)1 6的烷氧基羰基、酰氧基中的任意1 2個(gè)作為取代基的苯基、可以具有單烷基氨基或二烷基氨基作為取代基的萘基、或可以具有 鹵原子作為取代基的噻吩基。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的尿嘧啶化合物或其鹽，其特征在于η表示1，X表示單鍵、氧原子或亞乙烯基，Y表示碳原子數(shù)1 4的直鏈狀亞烷基，其 中，當(dāng)X表示單鍵時(shí)，(CH2) η-Χ-Υ表示三亞甲基或五亞甲基，Z 表示-SO2NR1R2,R1表示氫原子，R2表示可以具有取代基的芐基或可以具有取代基的苯乙基，或R1和R2 與鄰接的氮原子一起表示可以具有芳烷基的吡咯烷基，該芳烷基可以具有羥基、鹵原子、可 以具有取代基的苯基中的任一個(gè)作為取代基，其中，當(dāng)該芐基的亞甲基和該苯乙基的亞乙 基具有取代基時(shí)，作為該取代基，可以相同或不同地具有1 3個(gè)羥基、甲基、乙基、異丙基、 異丁基、環(huán)丙基、可以具有取代基的苯基或噻吩基，當(dāng)該芐基和該苯乙基的苯基具有取代基 時(shí)，作為該取代基，可以具有鹵原子、碳原子數(shù)1 6的烷基、碳原子數(shù)1 6的鹵代烷基、碳 原子數(shù)2 6的炔基、可以具有羥基、碳原子數(shù)2 6的鏈烯基或碳原子數(shù)2 6的炔基中 的任一個(gè)作為取代基或具有亞環(huán)烷基結(jié)構(gòu)的直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1 6的烷氧基、 碳原子數(shù)1 6的鹵代烷氧基、碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷氧基、碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷基-烷 氧基、碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷基-烷硫基和飽和雜環(huán)氧基中的任意1 2個(gè)，其中，當(dāng)上述 可以具有取代基的苯基或噻吩基的取代基的2個(gè)以上是碳原子數(shù)1 6的烷基時(shí)，該烷基 的碳原子之間也可以形成亞環(huán)烷基結(jié)構(gòu)。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的尿嘧啶化合物或其鹽，其特征在于η表示1，X表示單鍵、氧原子或亞乙烯基，Y表示亞乙基或三亞甲基，其中，當(dāng)X表示單 鍵時(shí)，(CH2)n-X-Y表示三亞甲基或五亞甲基，Z 表示-SO2NR1R2,R1表示氫原子，R2表示可以具有取代基的芐基，其中，當(dāng)該芐基的亞甲基具有取代基 時(shí)，作為該取代基，可以具有1個(gè)甲基、乙基、異丙基、苯基、3-環(huán)丙基甲氧基苯基或4-氟苯 基，當(dāng)該芐基的苯基具有取代基時(shí)，作為該取代基，可以具有氯原子、溴原子、氟原子、甲基、 三氟甲基、乙炔基、異丁氧基、2-甲基丁氧基、烯丙氧基、2，2- 二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧 基、環(huán)戊氧基、環(huán)丙基甲氧基、四氫呋喃-3-基氧基和四氫吡喃-4-基氧基中的任意1 2 個(gè)。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的尿嘧啶化合物或其鹽，其特征在于，選自下列物質(zhì) N- (3-(環(huán)丙基甲氧基)芐基)-3- ((2,4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶_1 (2H)-基)甲氧 基)丙烷-ι-磺酰胺 (R) -N- (1- (3-(環(huán)戊氧基)苯基)乙基-3- ((2,4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基) 甲氧基)丙烷-ι-磺酰胺'3-((2,4- 二氧代-3,4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)_N_((R)-I-(3-((R)-四氫呋 喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 N- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟芐基)-3- ((2,4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基) 甲氧基)丙烷-ι-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧 啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 N- (1- (3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)乙基-3- ((2,4- 二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基) 甲氧基)丙烷-ι-磺酰胺 N-(3-(環(huán)戊氧基)芐基)-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶_1 (2H)-基)甲氧基) 丙烷-1-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧 啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氫嘧 啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氫嘧 啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 (R) -3- ((2,4- 二氧代-3,4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基-N- (1- (3-(四氫-2H-吡 喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 (R)-3-G2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-K2H)-基)甲氧基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟 乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 (R)-3-G2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-K2H)-基)甲氧基-N-(1-(4-氟-3-(2，2， 2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 (R)-3-G2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-K2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-異丁氧基苯 基)乙基)丙烷-ι-磺酰胺-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-(⑶-2-甲基 丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氫嘧 啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氫嘧 啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 (R)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-K2H)-基)甲氧基)-N-(1-苯乙基)丙 烷-1-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)丙基-3-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧 啶-1 OH)-基)丙烷-1-磺酰胺 (R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-K2H)-基)-N-(l-苯乙基)丙烷磺酰胺 (R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-Κ2Η)-基)-N-(l-(2-氟苯基)乙基)丙 烷-1-磺酰胺 (R)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(2,4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 QH)-基)丙 烷-ι-磺酰胺 00-3-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1^1)-基)4-(1-(2-乙炔基苯基)乙基)丙 烷-1-磺酰胺 (R)-N-(1-(2-溴苯基)乙基)-3-(2,4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 QH)-基)丙 烷-1-磺酰胺 (R)-3-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-K2H)-基)-N-(l-鄰甲苯乙基)丙烷+磺酰胺
7.—種醫(yī)藥組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的尿嘧啶化合物或其鹽。
8.一種人dUTPase抑制劑，其特征在于含有權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的尿嘧啶化合物或其鹽。
9.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的尿嘧啶化合物或其鹽在人dUTPase抑制劑制造中的 使用。
10.一種起因于人dUTPase的疾病的處置方法，其特征在于向需要的患者投與權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的尿嘧啶化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有優(yōu)異的人dUTPase抑制活性、作為抗腫瘤藥等有用的尿嘧啶化合物或其鹽。以通式(Ⅰ)表示的尿嘧啶化合物或其鹽，通式(Ⅰ)中，n表示1～3，X表示鍵、氧原子、硫原子等，Y表示碳原子數(shù)1～8的直鏈狀或支鏈狀的亞烷基等，Z表示-SO2NR1R2或-NR3SO2-R4，R1與R2表示碳原子數(shù)1～6的烷基或可以具有取代基的芳烷基，R3表示碳原子數(shù)1～6的烷基等，R4表示芳香族烴基、不飽和雜環(huán)基等。
文檔編號(hào)C07D239/46GK102056905SQ20098012086
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日
發(fā)明者宮原成司, 宮腰均, 橫川達(dá)史, 田口淳子, 矢野稚子, 福岡正哲, 高尾彌生 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社