專利名稱：同型半胱氨酸合成酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的酰胺衍生物。更詳細(xì)地說，涉及以酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允 許的鹽或它們的溶劑化物作為有效成分的同型半胱氨酸合成酶抑制劑。
背景技術(shù)：
同型半胱氨酸為含硫氨基酸，為必需氨基酸甲硫氨酸代謝的重要中間體。同型半 胱氨酸在細(xì)胞中維持在極低的濃度，多余的同型半胱氨酸被釋放到細(xì)胞外，即釋放到血中。 30年前McCully博士已報(bào)告，該同型半胱氨酸為造成動脈硬化、心肌梗塞等血管性病態(tài)的 原因(非專利文獻(xiàn)1)。之后，根據(jù)臨床試驗(yàn)，證明末梢血管、腦血管具有動脈硬化的患者的 同型半胱氨酸值高。(非專利文獻(xiàn)幻。進(jìn)一步地，之后的大部分臨床試驗(yàn)中，已報(bào)告觀察到 同型半胱氨酸值的上升與腦梗塞之間相關(guān)(非專利文獻(xiàn)3 8)。在大規(guī)模試驗(yàn)中，已報(bào)告 血中同型半胱氨酸值上升25% (絕對值為3μΜ)時(shí)，冠狀動脈疾病的危險(xiǎn)度上升10%、腦 梗塞的危險(xiǎn)度上升20% (非專利文獻(xiàn)9)，說明目前為止血中同型半胱氨酸值為獨(dú)立的危險(xiǎn) 因子。目前，作為同型半胱氨酸降低療法，僅嘗試了代謝酶的輔酶，即維生素Β6、維生素 Β12、葉酸的攝取。通過攝取這些維生素，血中同型半胱氨酸值有所降低(非專利文獻(xiàn)10)。 另外還報(bào)告維生素療法使血管內(nèi)皮機(jī)能改善、頸動脈斑塊消退(非專利文獻(xiàn)11 13)。然而，在關(guān)于維生素療法對腦梗塞、心肌梗塞復(fù)發(fā)的影響的大規(guī)模研究中(The Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP))，未觀察到復(fù)發(fā)預(yù)防效果。其原因 推測為維生素療法中未觀察到充分的同型半胱氨酸降低(非專利文獻(xiàn)14)。該報(bào)告闡明，如 果基線的同型半胱氨酸值低至3μΜ，腦梗塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可降低10%，心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)可降 低沈％。如果同型半胱氨酸值確實(shí)通過維生素療法而降低的話，則可期待顯著地抑制這些 疾病的發(fā)病。生物體內(nèi)合成同型半胱氨酸的酶為S-腺苷基-L-同型半胱氨酸水解酶 (S-Adenosyl-L-Homocysteine Hydrolase,以下有時(shí)稱為 “SAHH”)。該酶負(fù)責(zé)將 S-腺苷 基-L-同型半胱氨酸(S-Adenosyl-L-Homocysteine，以下有時(shí)稱為“SAH”)水解為腺苷 (Adenosine,以下有時(shí)稱為“Ado”)與同型半胱氨酸(Homocysteine，以下有時(shí)稱為“Hey”) 的反應(yīng)，以及相反地由腺苷與同型半胱氨酸合成SAH的可逆反應(yīng)。另一方面，作為顯示SAHH抑制作用的化合物，報(bào)告了腺嘌呤衍生物(專利文獻(xiàn)1)、 硝普鹽(nitroprusside)化合物(專利文獻(xiàn)幻。然而，這些具有與本發(fā)明全然不同的結(jié)構(gòu)。另外，專利文獻(xiàn)3 7中報(bào)告了酰胺化合物，但這些報(bào)告中未公開本發(fā)明，而且也 沒有報(bào)告具有SAHH抑制作用(專利文獻(xiàn)3 7)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 國際公開第2005/009334號小冊子專利文獻(xiàn)2 日本特開2003-95959號公報(bào)
專利文獻(xiàn)3 日本特開平9-319025號公報(bào)專利文獻(xiàn)4 日本特開2000-131839號公報(bào)專利文獻(xiàn)5 日本特開昭49-76939號公報(bào)專利文獻(xiàn)6 國際公開第2008/012524號小冊子專利文獻(xiàn)7 國際公開第2006/020004號小冊子非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 :Am J Pathol 1969 ；56 :111-128非專利文獻(xiàn)2 :N Eng J Med 1985 ；313 :709-715非專利文獻(xiàn)3 =Stroke. 1984 ；15 :1012-1016非專利文獻(xiàn)4 :Eur J Cli Invest. 1992 ；22 :214-221非專利文獻(xiàn)5 =Stroke. 1990 ；21 :572-576非專利文獻(xiàn)6 =Lancet. 1995 ；346 :1395-1398非專利文獻(xiàn)7 =Stroke. 1994 ；25 :1924-1930非專利文獻(xiàn)8 =Stroke. 1998 ；29 :2478-2483非專利文獻(xiàn)9 J AMA 2002 ；288 :2015-22非專利文獻(xiàn)10 J Nutr 1996 ； 126(suppl) 1276S-1280S非專利文獻(xiàn)11 Circulation 1999 ；99 :1156-1160非專利文獻(xiàn)12 :Eur J Clin Invest 1995 ；25 :176-181非專利文獻(xiàn)13 =Lancet 1998 ；351 ；263非專利文獻(xiàn) 14 J AMA 2004 ；291 :565-57
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的課題在于提供對與同型半胱氨酸合成酶相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療有用 的同型半胱氨酸合成酶抑制劑。解決問題的方案本發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特定的酰胺衍生物可達(dá) 到所期望的目的，從而完成了本發(fā)明。發(fā)明效果本發(fā)明的酰胺衍生物顯示同型半胱氨酸合成酶抑制作用，可作為有效預(yù)防或治療 與該酶相關(guān)的疾病的藥物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及下述酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化物，以及它 們的用途。(1)下述通式(I)所示的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化物，[化1]
權(quán)利要求
1.酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化物，其中，該酰胺衍生物用下述 通式(I)表示 [化1]
2.如權(quán)利要求1的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化物，其中，該酰 胺衍生物由下述通式(IX)表示 [化6]
3.如權(quán)利要求1或2的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化物，其中， R1為C「C3焼基。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中，A為選自下述通式(V) (VIII)中的任一基團(tuán) [化7]
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中，A用下述通式(V)表示 [化9]
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中，L表示下述通式所示的連結(jié)基團(tuán) [化 11]
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中， Rltl 為 鹵素原子、氰基、-CO-R14(式中，R14與上述意義相同)、 可以被取代的芳基、 可以被取代的雜芳基、或 可以被取代的雜環(huán)基。
8.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中，R10為具有取代基的雜芳基、或具有取代基的雜環(huán)基。
9.如權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中，Rltl的雜芳基選自呋喃基、噻吩基、卩比唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、喝唑基、噻唑 基、異”惡唑基、1，2，4-噴二唑基、1，3，4-嘴二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧 啶基。
10.如權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑 化物，其中，Rltl為具有取代基的雜芳基，該取代基選自下述的基團(tuán)鹵素原子、氰基、C1-C4烷 基、C1-C4 烷氧基、-CH2OH 基、-CF3 基、-CHF2 基、-CH2F 基、-OCF3 基、-OCHF2 基、-OCH2F 基、-CONH2 基、-CONHCH3 基和-CON (CH3) 2 基。
11.如權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑 化物，其中，R12為可以被取代的C1-C6烷基、 可以被取代的C2-C6烯基、 可以被取代的C2-C6炔基、 可以被取代的C3-C8環(huán)烷基、 可以被取代的芳基、或 可以被取代的雜芳基。
12.酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化物，其中，該酰胺衍生物為選 自下述化合物的任一者N2-(5-乙?；?2-甲基苯基)-Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨 基]-2-氧代乙基PN1-D-(異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2-(5-乙?；?2-甲基苯基)-Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨 基]-2-氧代乙基PN1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲 基-4-(5-甲基-1，2，4-噴二唑-3-基)苯基]-N1-Dy異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲 基-4-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-4-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- (5-氰基-2-甲基苯基)-N2- {2- [1，3- 二氫-2H-異吲哚_2_基(甲基)氨基]-2-氧 代乙基}-N1-[2-(異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- (5-氰基-2-甲基苯基)-N2- {2- [1，3- 二氫-2H-異吲哚_2_基(甲基)氨基]-2-氧代乙基PN1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-喝二唑-3-基)苯基]-N1-Dy異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2- [ (4-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-Ν1-^、乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2Η-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-喝二唑-3-基)苯基]-N1-Dy異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]_2_氧代乙 基}-Ν2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-#惡二唑-3-基)苯基]-Ν1-^]乙基氨基)乙基] 甘氨酰胺、N2- {2- [2，3- 二氫-IH-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲基-5- (5-甲 基-1，2，4-〃惡二唑-3-基)苯基]-N1-Dy乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-Ν2-[2-甲 基-5-(3-甲基-1，2，4-噴二唑-5-基)苯基]-N1-Dy異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-Ν2-[2-甲 基-5-(3-甲基-1，2，4-喁二唑-5-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2Η-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-5-(3-甲基-1，2，4-嘌二唑-5-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-Ν2-[2-甲 基-5- (4-甲基-5-氧代-4，5- 二氫-1，3，4- ”惡二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(異丙基氨基) 乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-Ν2-[2-甲 基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-嘴二唑-2-基)苯基]-Ν1-^、乙基氨基) 乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-Ν2-[5-(4-乙 基-5-氧代_4，5- 二氫-1，3，4- Ρ惡二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基] 甘氨酰胺、N2- {2- [1，3- 二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (2-甲基-5-嘧 啶-2-基苯基PN1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2- [1，3- 二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (1-乙基-7-甲 基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-N1-[2-(異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2- [1，3- 二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (1-乙基-7-甲 基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3 -二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并異P惡唑-5-基)-N1-[2-(異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲 基-1，2-苯并異”惡唑-5-基)-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲 基-1，2-苯并異噴唑-6-基)-N1-D-(異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲 基-1，2-苯并異噴唑-6-基)-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲 基-1，3-苯并”惡唑-2 (3H)-酮-5-基)-N1-[2-(異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲 基-1，3-苯并噴唑-2 (3H)-酮-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲 基-1，3-苯并*惡唑-2 (3H)-酮-6-基)-N1-[2-(異丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲 基-1，3-苯并〃惡唑-2 (3H)-酮-6-基)-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2- [ (4-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-4-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2-(4-乙?；?2-甲基苯基)-Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨 基]-2-氧代乙基PN1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2-(4-乙?；?2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基) 氨基]-2-氧代乙基PN1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2-[1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (6-甲基_3_氧 代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (6-甲 基-3-氧代_2，3- 二氫-IH-茚-5-基)乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、N2- {2- [ (4-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (6-甲 基-3-氧代_2，3- 二氫-IH-茚-5-基)乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲 基-4-(3-甲基-1，2，4-喵二唑-5-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、及N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-4-(3-甲基-1，2，4-嘌二唑-5-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺。
13.同型半胱氨酸合成酶抑制劑，其以權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥 理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化物作為有效成分。
14.用于治療或預(yù)防高同型半胱氨酸血癥的藥物，其以權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)的酰 胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化物作為有效成分。
15.權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化 物在制備同型半胱氨酸合成酶抑制劑中的用途。
16.預(yù)防或治療與同型半胱氨酸合成酶相關(guān)的疾病的方法，包括給予有效量的權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)的酰胺衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供一種對與同型半胱氨酸合成酶相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療有用的同型半胱氨酸合成酶抑制劑。本發(fā)明涉及使用下述通式(I)[式中各符號與說明書中的定義相同]所示的化合物、或其藥理學(xué)上允許的鹽、或它們的溶劑化物作為同型半胱氨酸合成酶抑制劑。
文檔編號C07D401/12GK102056894SQ20098012204
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月10日
發(fā)明者中尾朗, 關(guān)真紀(jì), 巖崎博司, 田中實(shí), 說田智文, 辰己亮, 鈴木裕子 申請人:田邊三菱制藥株式會社