專利名稱：取代的氨基四氫化萘的制作方法
取代的氨基四氫化萘本發(fā)明涉及新的取代的(5-氨基-5，6，7，8-四氫-萘基氧基)-乙酸類，它們 的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為CRTH2拮抗劑的用途。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大細胞產(chǎn)生的主要前列腺素類激素并且已經(jīng)牽 連于變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性哮喘和特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機理。在T-輔助(T-helper)型細胞 (CRTH2)上表達的化學(xué)引誘物受體-同源分子是前列腺素&受體中的一種并且在涉及變 應(yīng)性炎癥的效應(yīng)細胞如T輔助2型(Th2)細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿細胞上表達(Nagata 等，F(xiàn)EBS Lett 459 195-199，1999)。已經(jīng)顯示介導(dǎo)Th2細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿細胞的 PGD2-刺激的趨化性(Hirai 等，J Exp Med 193 :255-261,2001) 此外，CRTH2 介導(dǎo)嗜酸性 粒細胞的呼吸爆發(fā)和脫粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，誘 導(dǎo)Th2細胞中促炎細胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 :6531-6536)，以及提高組胺由嗜 堿細胞的釋放(Yoshimura-Uchiyama 等，Clin Exp Allergy 34:1沘3_1四0)。編碼 CRTH2 的基因的序列變體，這些變體不同地影響其mRNA穩(wěn)定性，顯示出與哮喘有關(guān)(Huang等，Hum Mol Genet 13，269H697，2004)。表達CRTH2的循環(huán)T細胞的數(shù)量增加已經(jīng)與特應(yīng)性皮炎 的嚴(yán)重性相關(guān)聯(lián)(Cosmi 等，Eur J Immunol 30,2972-2979,2000) 這些發(fā)現(xiàn)表明，CRTH2 在變應(yīng)性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗劑被認(rèn)為可用于治療病癥如哮喘、變應(yīng)性 炎癥、COPD和特應(yīng)性皮炎。本發(fā)明涉及式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中R4是被兩個取代基取代的苯基，所 述取代基獨立地選自由以下組成的組(1)鹵素，和( 任選被鹵素取代的低級烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中R4是被兩個取代基取代的苯基，所 述取代基獨立地選自由以下組成的組(1)氟；(2)氯；(3)溴；(4)低級烷基；(5)低級烷酰基；(6)低級烷硫基，低級烷基亞磺酰基或低級烷基磺?；?7)低級環(huán)烷硫基，低級環(huán)烷基亞磺?；虻图壄h(huán)烷基磺?；?8)三氟甲基，二氟甲基或氟甲基；和(9)1，1-二氟乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項的化合物，其中R4是被兩個取代基取代的苯基，所 述取代基獨立地選自由以下組成的組(1)氟；(2)氯；(3)溴；(4)甲基；(5)乙基；(6)丙基或異丙基；(7)丁基，仲丁基或叔丁基；(8)三氟甲基，二氟甲基或氟甲基；和(9)1，1-二氟乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項的化合物，其中R4是被兩個取代基取代的苯基，所 述取代基獨立地選自由以下組成的組(1)氟；(2)氯；(3)溴；和(4)三氟甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中R4是被一個取代基取代的吡啶，所 述取代基選自由以下組成的組(1)鹵素；(2)任選被鹵素取代的低級烷基；和(3)苯基或吡啶，其中所述的苯基或吡啶任選被低級烷基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中R4是被苯基取代的吡啶，其中所述 的苯基任選被低級烷基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項的化合物，其中R1是氫，氟，氯，溴，甲氧基或苯基， 并且R2是氧，氟，氯，甲基，乙基，丙基或異丙基；條件是R1和R2不同時是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項的化合物，其中R1是氫，氟，氯或溴，并且R2是氧， 氟，氯，或甲基，乙基或異丙基；條件是R1和R2不同時是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項的化合物，其中R1或R2中的至少一個是氟，氯或溴。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項的化合物，其中R1是氟或氯。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是在苯環(huán)上的3位和5位被兩個取代基取代的苯基， 其中所述位置在下面式IC中顯示，所述取代基獨立地選自由以下組成的組(1)鹵素，(2) 任選被鹵素取代的低級烷基，⑶低級烷酰基；(4)低級烷氧基；(5)低級烷硫基，低級烷基 亞磺酰基或低級烷基磺?；?6)低級環(huán)烷硫基，低級環(huán)烷基亞磺?；虻图壄h(huán)烷基磺酰 基
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1是氟或氯；R2是氫或氟；R3是氫；并且所述苯環(huán)在如 式IC中所示的3位和5位被取代，其中取代基獨立地選自由以下組成的組氟，溴或三氟甲基。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中R1是氟或氯；R2是氫或氟；R3是氫；并且所述苯環(huán)在3 位和5位被三氟甲基取代。
17.權(quán)利要求1的化合物，其是如式IA中所畫的00-對映體
18.權(quán)利要求1的化合物，其選自由以下化合物組成的組[(R) -5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?_2，3- 二氯-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基]-乙酸；[5-(3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-2-甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-2-乙基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-3-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基]-乙酸；[5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-3-氯-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-2-氯-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R)-5-(3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-3-氯-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；5-(3,5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基]-乙酸；[3-氯-5- (2，5- 二氯-苯磺?；被?-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[3-氯-5- (2,4- 二氯-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； 5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?_2，3- 二氯-5，6，7，8-四氫-萘基氧基]-乙酸；[3-氯-5- (2，5- 二氯-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [3-氯-5- (2,4- 二氯-苯磺?；被?-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基]-乙酸；[3-氯-5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；被?-3-氯-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R) -3-氯-5- (2,4- 二氯-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸; [5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-溴-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R)-5-(3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-3-溴-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[3-氯-2-氟-5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基]-乙酸；和[5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
19.權(quán)利要求1的化合物，其選自由以下化合物組成的組[(R) -5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲氧基_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基]-乙酸；[5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-3-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙[(R)-5-(3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-2-氯-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[2，3_ 二氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；被?-5，6，7，8_四氫-萘基氧 基]-乙酸；[3-氟-5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；被?-3-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；被?-2，3_ 二氟-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基]-乙酸；[5- (2,4- 二氯-苯磺?；被?_2，3- 二氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [5- (2,4- 二氯-苯磺?；被?-3-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [5- (2，5- 二氯-苯磺?；被?_2，3- 二氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [5- (2，5- 二氯-苯磺?；被?-3-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； {2,3- 二氟-5-[5-(3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{3-氟-5-[5- (3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基 氧基}-乙酸；{3-氯-5-[5- (3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；
-乙酸；[(R) -3-氯-2-氟-5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基 氧基]-乙酸；[(R) -5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；被?-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基 氧基]-乙酸；[(R) -3-氯-5- (2,4- 二氯-苯磺?；被?-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘基氧基]-乙酸；[(R) -3-氯-5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基]-乙酸；[(R)-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；被?-3-氯-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基]-乙酸；[(R) -3-氯-5- (2，5- 二氯-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； {3-氯-2-氟-5-[5-(3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；[5- (2，5- 二氯-苯磺?；被?-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [5- (2,4- 二氯-苯磺?；被?-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； {2-氟-5-[5- (3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基 氧基}-乙酸；[(R) -3-溴-5- (2，5- 二氯-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -3-溴-5- (2,4- 二氯-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸;和[5- (3，5-雙甲磺?；?苯磺酰基氨基)-3-溴-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
20.權(quán)利要求1的化合物，其選自由以下化合物組成的組[5--(3，5_雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基)-3-氯-2--氟-5,6,7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；{5--[(3，5_ 雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-2-甲基-5，6，7，丨四氫-萘-1--基氧基}_乙酸；{5--[(3，5_ 雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-2-乙基-5，6，7」四氫-萘-1--基氧基}_乙酸；{5--[(3,5-雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-氯_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[(3，5-雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-氯-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{3-氯-5-[(2，4-二氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5--[(3，5_雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-2，3-二 氯-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5--[(3，5_雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-氯-2--甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{3--氯-5-[ 0，5- 二氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7’，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{3--氯-5-K2，5-二氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-ι-基氧基}-乙Bc ； {3--氯-5-[ (2,4- 二氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7’，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{5--[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5--[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-氯_5，6，'7，8-四氫-萘-1-.基氧基}_乙酸；{3--氯-5_[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]_5，6，'7，8_四氫-萘-1-.基氧基}_乙酸；{3--氯-2-氟-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-_[(2，4_二氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氫-萘-ι-基氧基}-乙Bc ； {5--[(3,5-雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7’，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{5-[ (2，4- 二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]_2，3- 二氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[(2，5_二氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[(3_溴-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-2，3-二氟-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{5-[ (2，5- 二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]_2，3- 二氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[(3_溴-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{3-氟-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{2，3_ 二氟-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；(2，3-二氟-5-{[5-(3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；鵠-甲基-氨基}-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；(3-氟-5-{[5-(3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；鵠-甲基-氨基}-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；(3-氯-5-{[5-(3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；鵠-甲基-氨基}-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；(3-氯-2-氟-5- {[5- (3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；鵠-甲基-氨基} _5，6，7， 8-四氫-萘-1-基氧基)_乙酸；{5-[(2，5_二氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[(2，4_二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙 酸；和(2-氟-5-{[5-(3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；鵠-甲基-氨基}-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸。
21.根據(jù)權(quán)利要求18至20中任何一項的化合物的藥用鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求18至20中任何一項的化合物的藥用酯。
23.權(quán)利要求1的化合物，其是[(R)-5-(3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-2，3_二 氯-5,6, 7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
24.權(quán)利要求1的化合物，其是[5-(3，5-雙三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7， 8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
25.權(quán)利要求1的化合物，其是[(R)-5-(3，5-雙三氟甲基-苯磺?；被?-3-氯-5， 6，7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
26.權(quán)利要求1的化合物，其是[5-(3，5-雙三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5， 6,7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
27.權(quán)利要求1的化合物，其是[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨 基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
28.權(quán)利要求1的化合物，其是[3-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；被?-5，6， 7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
29.權(quán)利要求1的化合物，其是[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6， 7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
30.權(quán)利要求1的化合物，其是[(R)-3-氯-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7， 8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
31.權(quán)利要求1的化合物，其是[(R)-5- (3，5-雙三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-溴-5， 6，7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
32.權(quán)利要求1的化合物，其是[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；被?-3-氯-5，6， 7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
33.權(quán)利要求1的化合物，其是[(R)-3-溴-5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺?；被?_5， 6，7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
34.權(quán)利要求1的化合物，其是[(R)-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨 基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
35.權(quán)利要求1的化合物，其是[(R)-3-氯-5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺?；被?_5， 6，7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
36.權(quán)利要求1的化合物，其是[(R)-5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5， 6，7,8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸。
37.權(quán)利要求1的化合物，其是{5-[(3，5_雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨 基]-3-氯-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸。
38.權(quán)利要求1的化合物，其是{(R)-5-[(3，5-雙三氟甲基-苯磺?；?-甲基-氨 基]-3-氯-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸。
39.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至42中任一 項的化合物和藥用載體。
40.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至38中任何一項的化合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任何一項的化合物，其用于治療和/或預(yù)防可用CRTH2受 體拮抗劑治療的疾病。
42.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任何一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治 療性和/或預(yù)防性治療可用CRTH2受體拮抗劑治療的疾病。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，其中所述疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，變應(yīng)性炎 癥，變應(yīng)性鼻炎或特應(yīng)性皮炎。
44.如上定義的發(fā)明，特別是關(guān)于所述新化合物、中間體、藥物、用途和方法定義的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽和酯，其中R1-R4在詳細描述的說明書和權(quán)利要求書中定義。另外，本發(fā)明涉及制備和使用式I化合物以及含有這樣的化合物的藥物組合物的方法。式I化合物是CRTH2受體的拮抗劑并且可用于治療與該受體有關(guān)的疾病和病癥如哮喘。
文檔編號C07D213/34GK102066317SQ200980122935
公開日2011年5月18日 申請日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月15日
發(fā)明者保羅·吉萊斯皮, 林泰安, 珍妮·譚, 羅伯特·阿蘭·小古德諾爾, 蘇松塞, 費利伯茲·菲羅厄茲尼亞, 阿奇尤薩羅·西迪瑞 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司