專利名稱：制備依澤替米貝的方法和含有其的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生產或制備純形式的依澤替米貝(下文中有時縮寫為EZT)的方法，并 且涉及格外純的依澤替米貝(EZT)以及含有其和可藥用載體和/或賦形劑的藥物組合物。
背景技術：
依澤替米貝(ETZ)，在化學上定義為(3R，4 -1-(對氟苯基)-3-( (3S)-3-(對氟苯 基)-3-羥基丙基)-4-(對羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，已知是有用的藥物，特別是用作降血 膽固醇藥、降高血脂藥[尤其是腸內膽固醇吸收抑制劑]、抗血脂藥和抗代謝藥。在依澤替米貝合成中，EZT的4_(對羥基苯基)結構部分的羥基的脫保護通常 是合成途徑中的最后步驟。通過除去OH-保護基的脫保護是公知的有機反應，通常通 過催化氫化使用適宜的催化劑和氫源進行。例如EP720599A、WO 2004/99132A2和US 2007/0049748A1公開了合成途徑和脫保護步驟。本發(fā)明的目的是提供用于制備依澤替米貝(EZT)的改進方法，使純的和優(yōu)選是 格外純的依澤替米貝(EZT)變得可行，以及使這種格外純的EZT能夠用作用于獲得更安全 的包含EZT的藥物組合物的起始化合物。發(fā)明概述第一方面，本發(fā)明提供了由式I化合物制備式II的依澤替米貝(EZT)的方法，該 方法包括通過催化氫化使OR保護基脫保護的步驟，其中金屬催化劑以相對于用于脫保護 反應的式I化合物的重量而言0. 7wt. 或以下的量進行使用
權利要求
1.由式I化合物制備式II的依澤替米貝(EZT)的方法，該方法包括通過催化氫化使 OR保護基脫保護的步驟，其中催化劑是金屬催化劑，其用量相對于用于脫保護反應的式I 化合物的重量而言為0. 7wt. 或以下
2.根據權利要求1的方法，其中R表示作為OH-保護基的芐基。
3.根據權利要求1或2的方法，其中所述金屬催化劑是鈀。
4.根據前述權利要求任一項的方法，其中金屬催化劑負載在載體上，優(yōu)選以相對于催 化劑載體的總量而言最多5wt. 的負載量負載到載體上。
5.根據前述權利要求任一項的方法，其中金屬催化劑的用量為0.6wt.-%或更低、優(yōu) 選0. 3wt. 或更低、特別優(yōu)選0. Iwt. 或更低，上述wt. 量是分別相對于被保護的 EZT化合物的重量而言的。
6.從4-(對羥基苯基)被保護的前體化合物得到(3R，4Q-l-(對氟苯 基)-3- ((3S) -3-(對氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(對羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米 貝[EZT])的方法，其中，在進行4-(對羥基苯基)的羥基的脫保護反應的步驟之后，該方法 包括以下步驟(a)將反應產物溶于或萃取入乙酸乙酯中，和(b)用水性鹽溶液洗滌步驟(a)中得到的乙酸乙酯溶液。
7.根據權利要求6的方法，其中所述水性鹽溶液是鹽水。
8.根據權利要求6或7的方法，其中4-(對羥基苯基)的羥基的脫保護反應步驟通過 權利要求1-5任一項的方法進行。
9.得到純的(3R，4 -1-(對氟苯基)-3-((3S)-3-(對氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(對 輕基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝[EZT])的方法，其中，將依澤替米貝(EZT)原料以 低于0. lg/ml溶液的濃度溶于溶劑中，由該溶液進行結晶步驟。
10.根據權利要求9的方法，其中用于溶解EZT產物的溶劑是甲苯。
11.根據前述權利要求任一項的方法，其中最終獲得的EZT產物通過含有相對于所得 EZT產物的總重量而言0. 2wt. 以下、優(yōu)選0. Iwt.-%以下、更優(yōu)選0. 05wt. 以下的式 III化合物而基本上不含式III化合物
12. (3R，4Q-l-(對氟苯基)-3-((3S)-3-(對氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(對羥基苯 基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝，[EZT])，通過含有相對于所得EZT產物的總重量而言 0. 2wt.-%以下、優(yōu)選0. Iwt. 以下、更優(yōu)選0. 05wt.-%以下的式III化合物而基本上不 含式III化合物
13. (3R，4Q-l-(對氟苯基)-3-((3S)-3-(對氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(對羥基苯 基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝，[EZT])，就不能被1H-和13C-NMR以及HPLC檢測到而言 而完全不合式III化合物
14.包含(3R，4S)-1-(對氟苯基)-3-( (3S)-3-(對氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(對輕基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝，[EZT])和可藥用載體和/或賦形劑的藥物組合 物，其中被配制成藥物組合物的依澤替米貝通過含有相對于所得EZT產物的總重量而言 0. 2wt.-%以下的式III化合物而基本上不含式III化合物，其中優(yōu)選依澤替米貝就不能被 1H-和"C-NMR檢測到而言而完全不含式HI化合物
15.根據權利要求14的藥物組合物，其中被配制成藥物組合物的依澤替米貝通過權利 要求1-11任一項所定義的方法得到。
全文摘要
本發(fā)明描述了從被保護的化合物制備依澤替米貝(EZT)的方法，該方法包括通過催化氫化使4-(對羥基苯基)的保護基脫保護的步驟，其中催化劑的用量為相對于用于脫保護反應的化合物的重量而言0.7wt.-％或以下。在進行脫保護反應步驟之后，所述方法優(yōu)選包括(a)將反應產物溶于或萃取入乙酸乙酯中，和(b)用水性鹽溶液洗滌乙酸乙酯溶液。本發(fā)明還描述了得到純EZT的方法，其中，將EZT原料以低于0.1g/ml的濃度溶于溶劑中，由該溶液進行結晶步驟。分別單獨的和特別是組合的這些方法有助于獲得不含本文所述的關鍵性雜質的依澤替米貝(EZT)，從而有助于將格外純的依澤替米貝(EZT)與可藥用載體或賦形劑一起配制成藥物組合物。
文檔編號C07D205/08GK102066318SQ200980123683
公開日2011年5月18日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權日2008年5月26日
發(fā)明者L·塞利奇 申請人:力奇制藥公司