專(zhuān)利名稱(chēng)：亞氨基吡啶衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及亞氨基吡啶衍生物，其具有優(yōu)良的選擇性α 1D腎上腺素受體(α 1D T F > f 'J >受容體，下文簡(jiǎn)稱(chēng)為α 1D受體)拮抗作用，并且作為下泌尿道疾病等的預(yù)防或治療 劑有用。
背景技術(shù)：
α工腎上腺素受體(下文簡(jiǎn)稱(chēng)為α工受體)廣泛地分布于心血管系統(tǒng)和下泌尿道 等中，涉及交感神經(jīng)響應(yīng)活性。由于已經(jīng)提出了 Ci1受體與病變例如高血壓癥、心臟肥大和 排尿困難的關(guān)系，所以Q1受體一直備受關(guān)注，并且嘗試研發(fā)了多種治療藥物。目前已經(jīng)明 確，α ,阻斷劑對(duì)于伴隨良性前列腺肥大(BPH)有關(guān)的排尿困難有效。將其與市場(chǎng)性聯(lián)系起 來(lái)，再次引起廣泛關(guān)注(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。從20世紀(jì)80年代末至20世紀(jì)90年代前半期，α 受體基因被克隆，結(jié)果明確了 α1Α、α1Β和CIid三個(gè)亞型的存在。并且證明其中的α 1D受體在血管，腦，脊髓，胃腸道，膀 胱，腎臟等多個(gè)組織中表達(dá)。盡管還沒(méi)有詳細(xì)闡明α 1D受體的生理功能，但由于其廣泛存 在，所以可以認(rèn)為α 1D受體拮抗劑可以作為各種疾病的治療藥物。與其它亞型相比較，α 1D受體更多地分布在膀胱、骶脊髓的副交感神經(jīng)核等中(非 專(zhuān)利文獻(xiàn)2、3)，由此可知其與尿儲(chǔ)存密切相關(guān)。事實(shí)上，有文獻(xiàn)報(bào)道在a1D可以使敲除小 鼠的膀胱性能顯著提高，單次排尿量顯著增加(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。近來(lái)也有文獻(xiàn)報(bào)道，在BPH 患者和BPH模型動(dòng)物的膀胱中，a 1D受體mRNA的表達(dá)量增加(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5和6)，從BPH 患者中分離的膀胱肌肉可以通過(guò)a 1D受體顯示出收縮功能亢進(jìn)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)7)，等，由此 可知膀胱中表達(dá)的a 1D受體可能與BPH的病變有關(guān)?；谏鲜鰞?nèi)容，a 1D受體拮抗劑有望 成為下泌尿道疾病等的預(yù)防或治療劑。作為具有選擇性的a 1D受體拮抗作用的化合物的例子，可以列舉非專(zhuān)利文獻(xiàn)8中所述的下式代表的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)代表的化合物或其鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A是任選具有取代基的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽，其中，R3是鹵素原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽，其中，式(I)的部分結(jié)構(gòu)式
5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A是(1)具有1至3個(gè)選自下列 的取代基的苯基(a)鹵素原子，(b)氰基，和(c)烷基磺?；?，( 任選具有取代基的吡啶 基，或C3)任選具有取代基的噻吩基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A是(1)具有1至3個(gè)選自下列 取代基的苯基(a)鹵素原子，(b)氰基，和(c) C^6烷基磺酰基，⑵吡啶基，或(3)噻吩基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A是(1)具有1至3個(gè)選自下列取代基的苯基(a)鹵素原子，(b)氰基和(C)C^6 烷基磺?；七拎せ?，或⑶噻吩基，且R3是鹵素原子。代表的基團(tuán)是下式代表的基團(tuán)，
8.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的化合物，其中，環(huán)A是具有1至2個(gè)選自下列取代基的苯基(a)鹵素原子和(b)氰基，且R3是鹵素原
9.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽，其中，式(I)的部分結(jié)構(gòu)式
10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的化合物或其鹽，其中，R4是羥基，R5是選自鹵素原子，氰基 和-S(O)p-R6的取代基的取代基，其中R6是Cp6烷基，ρ是0至2的整數(shù)，和m+n = 1或2，條件是，m和η相同或不同，并且各自是0或1。
11.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的化合物，其中，R3是鹵素原子，R4是羥基，R5是選自鹵素原 子，氰基和-S (0)P-R6的取代基，其中R6是Cp6烷基，ρ是0至2的整數(shù)，和m+n = 1或2，條 件是，m和η相同或不同，并且各自是0或1。
12.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的化合物或其鹽，其中，R3是鹵素原子，R5是鹵素原子，m是 0，和η是1。
13.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽，其中，式(I)的部分結(jié)構(gòu)式
14.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的化合物或其鹽，其中，R3是鹵素原子，R51是鹵素原子，m'是0，和η'是0或1。
15.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的化合物或其鹽，其中，R3是鹵素原子，R51是鹵素原子，X 是S02，m'是0，和η'是1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽，其中，式(I)的部分結(jié)構(gòu)式
17.5-氯-1-[1-(3-氯苯基)乙基]-2-亞氨基-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其鹽。
18.5-氯-1- (6-氯-2，3- 二氫-IH-茚-1-基)-2-亞氨基_1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺 或其鹽。
19.5-氯-1- [ (IR)-1-(3-氟苯基)乙基]-2-亞氨基-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其鹽。
20.5-氯-1- [ (IR)-1-(3，5- 二氟苯基)乙基]_2_亞氨基-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺 或其鹽。
21.5-氯-1- [ (IR)-1-(3-氰基苯基)乙基]-2-亞氨基-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其鹽。
22.5-氯-1-(6-氯-1，1- 二氧代-3,4- 二氫-2H-硫代色烯~4~基)~2~亞氨基_1， 2- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其鹽。
23.權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽的前藥。
24.包含權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽或它們的前藥的藥物。
25.根據(jù)權(quán)利要求M中所述的藥物，其是CIid腎上腺素受體拮抗劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求M中所述的藥物，其是下泌尿道疾病的預(yù)防或治療劑。
27.哺乳動(dòng)物的下泌尿道疾病的預(yù)防或治療方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量 的權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽或它們的前藥。
28.權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽或它們的前藥在制備下泌尿道疾病的預(yù)防或治 療劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供具有優(yōu)良選擇性的α1D腎上腺素受體拮抗作用、并且用作下泌尿道疾病等的預(yù)防或治療劑的化合物。本發(fā)明提供式(I)代表的化合物或其鹽，其中每個(gè)符號(hào)如說(shuō)明書(shū)中所定義。
文檔編號(hào)C07D409/04GK102066328SQ20098012390
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月23日
發(fā)明者佐藤步, 吉田雅都, 坂內(nèi)信貴, 小原康久 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社