專利名稱：作為bace-1抑制劑的苯基-取代的2-亞氨基-3-甲基吡咯并嘧啶酮化合物、組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了某些新型2-亞氨基-3-甲基吡咯并嘧啶酮化合物和包含這些化合 物的組合物。本發(fā)明的化合物和組合物可用作BACE-I抑制劑，可用于治療和預(yù)防與β-淀 粉樣蛋白(“Αβ ”)產(chǎn)生相關(guān)的各種病變。背景淀粉樣蛋白β肽(“Αβ ”)為β淀粉樣蛋白原纖維和斑的主要成分，其被認(rèn)為是 越來(lái)越多的病變的致病性特征。這樣的病變的實(shí)例包括但不限于阿爾茨海默病、唐氏綜合 征、帕金森病、記憶喪失(包括與阿爾茨海默病和帕金森病有關(guān)的記憶喪失)、注意力缺陷 (包括與阿爾茨海默病(“AD”)、帕金森病和唐氏綜合征有關(guān)的注意力缺陷)、癡呆(包括 早老性癡、老年性癡呆、與阿爾茨海默病、帕金森病和唐氏綜合征有關(guān)的癡呆)、進(jìn)行性核上 性麻痹、皮質(zhì)基底變性、神經(jīng)變性、嗅覺(jué)損傷(包括與阿爾茨海默病、帕金森病和唐氏綜合 征有關(guān)的嗅覺(jué)損傷)、淀粉樣蛋白血管病(包括大腦淀粉樣蛋白血管病)、遺傳性腦出 血、輕度認(rèn)知缺損(“MCI”)、青光眼、淀粉樣變性病、II型糖尿病、血液透析(日2微球蛋白 和由此出現(xiàn)的并發(fā)癥)、神經(jīng)變性疾病如綿羊瘙癢病、牛海綿狀腦炎和克雅病等。Αβ肽為被稱為淀粉樣蛋白前體蛋白(“ΑΡΡ”)的跨膜蛋白的異常蛋白水解分解 而得到的短肽。A β肽由β-分泌酶活性在相應(yīng)于A β的N-末端的位置裂解APP得來(lái)，和 由Y-分泌酶活性在相應(yīng)于A β的C-末端的位置裂解APP得來(lái)。(APP也由α-分泌酶活 性裂解，得到被稱為可溶性APP α的分泌的、非淀粉樣蛋白形成的片段)。β位APP裂解酶 (“BACE-1”)被認(rèn)為是負(fù)責(zé)由分泌酶活性產(chǎn)生異常Αβ的主要天冬氨酰蛋白酶。抑制 BACE-I顯示可抑制A β的生成。全世界估計(jì)有2千萬(wàn)以上人受阿爾茨海默病(“AD”)折磨，據(jù)信阿爾茨海默病為引 起癡呆的最常見(jiàn)原因。AD病以神經(jīng)元變性和損失為特征，也以老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的 形成為特征。目前，對(duì)阿爾茨海默病的治療限于治療其癥狀而不是潛在的病因。被批準(zhǔn)用于 此目的的癥狀改善藥物包括，如，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑如美金剛(Namenda , Forrest Pharmaceuticals, Inc.)，膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊(Aricept ,Pfizer)、利凡 斯的明(Exelon , Novartis)、加蘭他敏(Razadyne Reminyl )和他克林(Cognex )。在AD中，通過(guò)β-分泌酶和γ-分泌酶活性異常形成的A β肽可形成三級(jí)結(jié)構(gòu)， 其可凝聚形成淀粉樣蛋白原纖維。Αβ肽還顯示可形成Αβ寡聚物(有時(shí)被稱為“Αβ凝 聚物”或“Αβ寡聚物”)。Αβ寡聚物為由2-12個(gè)Αβ肽構(gòu)成的小型多聚結(jié)構(gòu)，與Αβ原纖 維在結(jié)構(gòu)上不同。淀粉樣蛋白原纖維可在對(duì)記憶和認(rèn)知很重要的大腦區(qū)域中的神經(jīng)元外部 以致密形式(in dense formations)沉積，被稱為老年斑、神經(jīng)斑或彌散性斑。當(dāng)注射到大鼠腦中或在細(xì)胞培養(yǎng)物中時(shí)，Αβ寡聚物為細(xì)胞毒性的。這種Αβ斑形成和沉積和/或Αβ 寡聚物形成，以及作為結(jié)果的神經(jīng)元死亡和認(rèn)知缺損，都屬于AD病理生理學(xué)的標(biāo)志。AD病 理生理學(xué)的其它標(biāo)志包括由異常磷酸化的tau蛋白構(gòu)成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng) 炎癥。有證據(jù)表明，A β和A β原纖維和斑在AD病理生理學(xué)中起著原因性的作用。(參 見(jiàn) Ohno 等，Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145) 已知 APP 基因突變和早 老素72(PSl/2)可引起家族性AD，Ai3的42-氨基酸形式生成的增加被認(rèn)為是其原因。Αβ 已顯示在培養(yǎng)物中和體內(nèi)為神經(jīng)毒性的。例如，當(dāng)注射到成年靈長(zhǎng)類的大腦中時(shí)，原纖維的 Aβ引起注射部位周圍的神經(jīng)細(xì)胞死亡。也已公開(kāi)了其它直接和詳細(xì)的(circumstantial) Αβ在阿爾茨海默病因?qū)W中的作用的證據(jù)BACE-I已成為治療阿爾茨海默病的公認(rèn)的治療靶。例如，McConlogue等，J. Bio. Chem. ,vol. 282，No. 36 (Sept. 2007)，顯示BACE-1酶活性的部分降低以及伴隨的A β水平的 降低可顯著地抑制A β -驅(qū)動(dòng)的AD-樣病變(同時(shí)可最小化全部抑制的副作用)，使β -分 泌酶成為 AD 治療介入的靶。Ohno 等，Neurobiology of Disease, No. 26(2007), 134-145, 報(bào)道了 5XFAD小鼠中BACE-I基因缺失可取消Αβ產(chǎn)生，阻礙淀粉樣蛋白沉積，防止大腦皮 層和下腳(subiculum) (5XFAD小鼠中顯示最嚴(yán)重淀粉樣變性病的大腦區(qū)域)神經(jīng)元損失， 并拯救5XFAD小鼠的記憶缺失。該研究組還報(bào)道在AD中Αβ可最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，因 此推斷BACE-I抑制可作為治療AD的有效方法。Roberds等，Human Mol. Genetics, 2001, Vol. 10，No. 12，1317-1324，確定β -分泌酶活性抑制或降低在誘導(dǎo)伴隨的β-淀粉樣蛋白 肽減少的同時(shí)不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的表型缺陷。Luo等，NatureNeuroscience，vol. 4,no. 3,March 2001，報(bào)道BACE-I缺乏的小鼠具有正常表型，并且淀粉樣蛋白生成完全被取消。BACE-I也被鑒定為或被認(rèn)為是許多其它其中Aβ或Αβ片段被認(rèn)為起著原因性作 用的各種病變的治療靶。一個(gè)這樣的實(shí)例在患唐氏綜合征的患者的AD-型癥狀的治療中。 在染色體21上發(fā)現(xiàn)了編碼APP的基因，其也是在唐氏綜合征中發(fā)現(xiàn)的作為額外拷貝的染色 體。唐氏綜合征患者往往會(huì)在年齡較小時(shí)得AD，幾乎所有這些人在40歲以上都會(huì)出現(xiàn)阿 爾茨海默-型病變。這被認(rèn)為是由于在這些患者中發(fā)現(xiàn)APP基因的額外拷貝，其導(dǎo)致APP 過(guò)度表達(dá)，并因此導(dǎo)致引起此人群中所見(jiàn)的AD盛行的提高的Αβ的水平。此外，具有不包 含APP基因的染色體21小區(qū)域復(fù)制的唐氏綜合征患者不會(huì)發(fā)展AD病變。因此，人們認(rèn)為 BACE-I抑制劑可有效減少唐氏綜合征患者中的阿爾茨海默型病變。另一個(gè)實(shí)例在青光眼的治療(Guo等，PNAS，vol. 104，no. 33，August 14,2007)中。 青光眼為眼睛視網(wǎng)膜疾病，是全世界造成不可逆失明的主要原因。Guo等報(bào)道在實(shí)驗(yàn)性青 光眼中Αβ與細(xì)胞凋亡的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)共存(colocalizes)，并在體內(nèi)以劑 量-和時(shí)間-依賴型方式誘導(dǎo)顯著的RGC細(xì)胞消亡。該研究組的報(bào)道已證明靶向A β形成 和聚集途徑的不同組分，包括單獨(dú)抑制β-分泌酶和與其它方法一起抑制β-分泌酶，可在 體內(nèi)有效降低青光眼的RGC細(xì)胞凋亡。因此，單獨(dú)抑制BACE-I減少Aβ產(chǎn)生，或與其它方 法組合來(lái)抑制BACE-I減少Αβ產(chǎn)生，可有效治療青光眼。另一個(gè)實(shí)例在嗅覺(jué)損傷的治療中。Getchell等，Neurobiology ofAging， MQO(XB)，663-673，已觀察到嗅上皮，一種排列于鼻腔后面背側(cè)區(qū)的神經(jīng)上皮，展現(xiàn)出許 多在AD患者大腦中發(fā)現(xiàn)的同樣的病理變化，其中包括Αβ沉積、高度磷酸化的tau蛋白的存在和營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)突。Bacon AW，等，Ann NY Acad Sci 2002 ；855 :723-31 ；Crino PB, Martin JA, Hill WD，等，Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995 ； 104 :655-61 ；Davies DC, 等，Neurobiol Aging, 1993；14 :353-7 ；Devanand DP,等，Am J Psychiatr,2000 ；157 1399-405 ；和 Doty RL，等，Brain Res Bull，1987 ;18 :597-600 中報(bào)道了與此相關(guān)的其它證 據(jù)。因此建議通過(guò)抑制BACE-I減少A β來(lái)處理這樣的變化可幫助恢復(fù)AD患者的嗅覺(jué)敏感 性。其它以Αβ或其片段的不適當(dāng)形成和沉積和/或以淀粉樣蛋白原纖維的存在為特 征的各種病變包括神經(jīng)變性疾病如綿羊瘙癢病、牛海綿狀腦炎、克雅病等、II型糖尿病(其 以細(xì)胞毒性的淀粉樣蛋白原纖維在胰腺的胰島素生成細(xì)胞中局部聚集為特征)和淀粉樣 蛋白血管病。在這方面可參考專利文獻(xiàn)。例如，Kong等，US2008/0015180，公開(kāi)了用抑制 Αβ肽形成的藥物治療淀粉樣變性病的方法和組合物。下文還進(jìn)一步討論了其它以Αβ或 其片段的不適當(dāng)形成和沉積，和/或以淀粉樣蛋白原纖維的存在為特征的，和/或BACE-I 抑制劑具有預(yù)期治療價(jià)值的各種病變。抑制Αβ沉積的治療潛力驅(qū)動(dòng)許多研究組去鑒定BACE-1，并鑒別BACE-I和其 它分泌酶酶抑制劑。來(lái)自專利文獻(xiàn)的實(shí)例不斷增多，包括W02006009653、W02007005404, W02007005366、W02007038271、W02007016012、US2005/0282826、US2007072925、 W02007149033、W02007145568、W02007145569、W02007145570, W02007145571、 W02007114771、US20070299087、W02005/016876、W02005/014540、W02005/058311、 W02006/065277、W02006/014762、W02006/014944、W02006/138195、W02006/138264、 W02006/138192, W02006/138217, W02007/05072U W02007/053506 和 W02007/146225。W02006/138264, (Zhu等)公開(kāi)了某些天冬氨酰蛋白酶抑制劑，包含所述化合物的 藥用組合物，及其在治療心血管疾病、認(rèn)知和神經(jīng)變性疾病的用途，及其作為人免疫缺陷病 毒、plasmepsins、組織蛋白酶D和原生動(dòng)物的酶抑制劑的用途。Zhu等中公開(kāi)的化合物包 括下式的化合物
權(quán)利要求
權(quán)利要求書(shū)1/29
1. 一種化合物，或其氘代物，或所述化合物或所述氘代物的互變異構(gòu)體，或所述化合 物、所述氘代物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(II-A)
2.權(quán)利要求1的化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可 接受鹽，其中R6選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)烷基-0H; R7選自氟和氯；和R8選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和環(huán)丙基。
3.權(quán)利要求1的化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可 接受鹽，其中R6選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、_CH20H、-CF3和-CF2CH3 ； R7選自氟和氯；和R8選自甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基和乙基。
4.權(quán)利要求1的化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可 接受鹽，其中R6選自甲基、乙基和甲氧基； R7選自氟和氯；和R8選自甲氧基和環(huán)丙基。
5.權(quán)利要求1的化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可 接受鹽，其中R6選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、_CH20H、-CF3和-CF2CH3 ； R7選自氟和氯；和R8選自甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基和乙基；
6.權(quán)利要求1的化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可 接受鹽，其中式(II-A)中所示的部分R7
7. 一種化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽，所 述化合物具有結(jié)構(gòu)式(II-AA)
8.權(quán)利要求7的化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可 接受鹽，其中式(II-AA)中所示部分
9. 一種化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽，所 述化合物具有結(jié)構(gòu)式(II-AB)
10. 一種化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽， 所述化合物選自
11. 一種化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽， 所述化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu)
12. 一種化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽， 所述化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
13. 一種化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽， 所述化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
14. 一種化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽， 所述化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
15. 一種化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽， 所述化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
16. 一種化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽， 所述化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
17. 一種化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽， 所述化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
18. 一種氘代化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述氘代化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可 接受鹽，所述氘代化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
19. 一種氘代化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述氘代化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可 接受鹽，所述氘代化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
20.一種藥用組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，或 其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽，和藥學(xué)可接受載體或稀 釋劑。
21.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，或其互變異 構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽，連同至少一種另外的治療藥物，和 藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。
22.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中所述至少一種另外的治療藥物為至少一種選自下 列的藥物Hi1激動(dòng)劑；m2拮抗劑；膽堿酯酶抑制劑；加蘭他敏；利伐斯的明；N-甲基-D-天冬氨酸 受體拮抗劑；膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑的組合；Y分泌酶調(diào)節(jié) 劑；Y分泌酶抑制劑；非留體抗炎劑；可減少神經(jīng)炎癥的抗炎劑；抗-淀粉樣蛋白抗體；維 生素E ；煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑；CBl受體反相激動(dòng)劑；CBl受體拮抗劑；抗生素；生長(zhǎng)激 素促分泌劑；組胺H3拮抗劑；AMPA激動(dòng)劑；PDE4抑制劑；GABAa反相激動(dòng)劑；淀粉樣蛋白聚 集抑制劑；糖原合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進(jìn)劑；PDE-10抑制劑；Tau激酶抑 制劑；Tau聚集抑制劑；RAGE抑制劑；抗-A β疫苗；APP配體；上調(diào)胰島素的藥物、降膽固醇 藥物；膽固醇吸收抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑的組合；氯貝特類； 氯貝特類和降膽固醇藥物和/或膽固醇吸收抑制劑的組合；煙堿受體激動(dòng)劑；煙酸；煙酸和 膽固醇吸收抑制劑和/或降膽固醇藥物的組合；LXR激動(dòng)劑；擬LRP藥；Η3受體拮抗劑；組 蛋白脫乙?；敢种苿?；hsp90抑制劑；5-HT4激動(dòng)劑；5-HT6受體拮抗劑；mGluRl受體調(diào) 節(jié)劑或拮抗劑；mGluR5受體調(diào)節(jié)劑或拮抗劑；mGluR2/3拮抗劑；前列腺素EP2受體拮抗劑； PAI-I抑制劑；可誘導(dǎo)Αβ流出的藥物；金屬蛋白減弱化合物；GPR3調(diào)節(jié)劑；和抗組胺類。
23.權(quán)利要求22的藥用組合物，其中所述至少一種另外的治療藥物為至少一種膽堿酯 酶抑制劑和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。
24.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中所述至少一種膽堿酯酶抑制劑選自多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏。
25.權(quán)利要求22的藥用組合物，其中至少一種另外的治療藥物為至少一種選自Hi1激動(dòng) 劑和1112拮抗劑的毒蕈堿藥物。
26.權(quán)利要求22的藥用組合物，其中所述至少一種另外的治療藥物為至少一種N-甲 基-D-天冬氨酸受體抑制劑。
27.權(quán)利要求沈的藥用組合物，其中所述至少一種N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑選 自美金剛鹽酸鹽。
28.權(quán)利要求22的藥用組合物，其中所述至少一種另外的治療藥物為 dimebolin (Dimebon )。
29.—種抑制分泌酶的方法，所述方法包括將表達(dá)分泌酶的細(xì)胞群暴露于抑 制分泌酶有效量的至少一種權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體，或所 述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽。
30.一種治療、預(yù)防和/或延緩淀粉樣蛋白β病變(“Αβ病變”)和/或所述病變的 一種或多種癥狀發(fā)病的方法，所述方法包括給予需要其的患者治療所述病變有效量的至少 一種權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體 的藥學(xué)可接受鹽。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述Αβ病變選自阿爾茨海默病、唐氏綜合征、帕金森 病、記憶喪失、與阿爾茨海默病有關(guān)的記憶喪失、與帕金森病有關(guān)的記憶喪失、注意力缺陷 癥狀、與阿爾茨海默病(“AD”)有關(guān)的注意力缺陷癥狀、帕金森病和/或唐氏綜合征、癡呆、 中風(fēng)、微神經(jīng)膠質(zhì)增生和腦炎、早老性癡呆、老年性癡呆、與阿爾茨海默病有關(guān)的癡呆、帕金 森病和/或唐氏綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底變性、神經(jīng)變性、嗅覺(jué)損傷、與阿爾茨 海默病有關(guān)的嗅覺(jué)損傷、帕金森病、和/或唐氏綜合征、β -淀粉樣蛋白血管病、大腦淀粉樣 蛋白血管病、遺傳性腦出血、輕度認(rèn)知缺損(“MCI”)、青光眼、淀粉樣變性病、II型糖尿病、 血液透析并發(fā)癥(從血液透析患者中的β 2微球蛋白和由此產(chǎn)生的并發(fā)癥)、綿羊瘙癢病、 牛海綿狀腦炎和克雅病。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述Αβ病變選自阿爾茨海默病、唐氏綜合征、輕度認(rèn)知 缺損、青光眼、大腦淀粉樣蛋白血管病、癡呆、中風(fēng)、微神經(jīng)膠質(zhì)增生、腦炎和與阿爾茨海默 病有關(guān)的嗅覺(jué)功能喪失。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述Αβ病變?yōu)榘柎暮Ｄ　?br> 34.一種試劑盒，所述試劑盒包括單個(gè)或多個(gè)容器(a)包含一種或多種權(quán)利要求1-19 中任一項(xiàng)的化合物，或其互變異構(gòu)體，或所述化合物或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽的 藥學(xué)可接受組合物，(b)任選的包含一種或多種另外的治療藥物的藥學(xué)可接受組合物；和 (c)使用其用途的說(shuō)明書(shū)。
全文摘要
在其多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了某些2-亞氨基-3-甲基吡咯并嘧啶酮化合物，包括式(II)的化合物并包括互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體，或所述化合物、立體異構(gòu)體或所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選擇，如本文所定義。還公開(kāi)了包含一種或多種這樣的化合物的藥用組合物，和它們的制備方法，以及在治療與淀粉樣蛋白β(Aβ)蛋白有關(guān)的病變的用途，所述病變包括阿爾茨海默病。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102066380SQ200980124480
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月22日
發(fā)明者A·W·斯坦福德, J·N·庫(kù)明, M·曼達(dá)爾, U·伊澤羅, Y·吳, 劉小翔, 朱昭寧, 李國(guó)青 申請(qǐng)人:先靈公司