專利名稱：苯并環(huán)庚烷及苯并噁庚英衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有生長素釋放肽受體調(diào)節(jié)活性，特別是生長素釋放肽受體激動(dòng)劑特 性(GHS lA-r激動(dòng)劑特性)的苯并環(huán)庚烷及苯并噁庚英(benzox印ine)衍生物。本發(fā)明還 涉及制備它們的方法及包含它們的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物用于制備藥物的 用途，所述藥物用于通過激活生長素釋放肽受體來預(yù)防或治療疾病。附圖描述

圖1描述了通過經(jīng)口喂食給予含苯酚紅的測(cè)試餐15分鐘后GHSlA_rv+(WT)和 GHSIAtv-(KO)小鼠內(nèi)殘留的胃內(nèi)容物(根據(jù)苯酚紅的消光單位測(cè)定)，所述小鼠在進(jìn)餐之 前30分鐘用鹽水(載體)或化合物3 (10mg/kg SC)預(yù)處理(各數(shù)據(jù)和平均值，η = 3)。
背景技術(shù)：
描述Protiva ^A Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37 (6), 1972,2081-2090涉及作為潛在藥物的苯并環(huán)庚烷和雜環(huán)類似物。公開了所述化合物的藥效弱。Protiva 等人，Collection of Czechoslovak Chemical Communications，37 (3)， 1972，868-886，涉及作為潛在藥物的苯并環(huán)庚烷和雜環(huán)類似物。公開了 即使一些描述的化 合物具有感興趣活性的跡象，所有情況下的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)都沒有證實(shí)更詳細(xì)的藥理學(xué)或毒理研US 6，013，809描述了取代的雜環(huán)苯并環(huán)烯烴及其作為具有止痛效果的物質(zhì)的用途。發(fā)明描述本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)、其藥理活性和/或藥效上不同于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。本發(fā)明的一方面涉及下式的化合物
權(quán)利要求
1.下式的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A表示苯基或被1、2或3個(gè)R1取代基取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A表示下式的基團(tuán)2
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A表示吡啶基、嘧啶基或喹啉基，所述吡啶基、嘧 啶基或喹啉基各自任選被1、2或3個(gè)R1取代基取代。
5.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z表示CH2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z表示0。
7.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示鹵、羥基、C1^4烷基或Cy烷 氧基。
8.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2表示氫。
9.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立表示氫、CV6烷基、 (V4烷氧基(V6烷基或苯基Cy烷基；或R3和R4和與它們相連的氮原子連接在一起形成式(b-Ι)或(b-2)的基團(tuán)
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立表示氫、C1^6烷基、CV4烷氧 基Cp6烷基或苯基Ci_4烷基；或R3和R4和與它們相連的氮原子連接在一起形成式(b-Ι)的基團(tuán)
11.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η表示整數(shù)1或2。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6和8-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η為0。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A表示苯基、1，3_苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2， 3-二氫-1，4-苯并二噁烯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基；所述環(huán)各自任選被1或2個(gè)取代基取 代，各取代基獨(dú)立選自鹵、羥基、CV4烷基或CV4烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立表示氫、Cy烷基、 CV4烷氧基CV4烷基、苯基CV4烷基；或R3和R4和與它們相連的氮原子連接在一起形成在3 位被羥基任選取代的吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；哌嗪基，被CV4烷基或CV4烷基羰基任選取 代；R2表示氫或甲基。
14.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)庚烷或噁庚英環(huán)上的取代基具 有順式構(gòu)型。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述化合物為對(duì)映異構(gòu)體純形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自(士)順式-6-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-(3-二乙氨基-丙基)-6，7，8，9_四 氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-6- (3-氯-苯基)-5- (3- 二乙氨基-丙基)_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚 烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-4- (4-氯-3-甲氧基-苯基)-5- (3- 二乙氨基-丙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]噁庚英-5-醇草酸鹽；(士)順式-6- (3-氯-苯基)-5- (3- 二甲氨基-丙基)_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚 烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-6-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-(3-二甲氨基-丙基)-6，7，8，9_四 氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-醇；(士)順式-6- (4-氯-苯基)-5- (3- 二甲氨基-丙基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚 烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-5- (3- 二甲氨基-丙基)-6- (3-甲氧基-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并 環(huán)庚烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-5- (3- 二甲氨基-丙基)-6- (4-氟-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚 烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-5- (3- 二甲氨基-丙基)-6-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯_5_醇草酸鹽；(士)順式-6- (4-氯-3-甲氧基-苯基)-5- {3- [ 甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丙 基} -6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-5-(3-二甲氨基-丙基)-6-對(duì)甲苯基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚 烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-5- (3- 二乙氨基-丙基)-6- (4-氟-苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚 烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-6- (2,4- 二氟-苯基)-5- (3- 二甲氨基-丙基)_6，7，8，9-四氫-5H-苯并 環(huán)庚烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-4- (4-氯-3-甲氧基-苯基)-5- (3- 二甲氨基-丙基)-2，3，4，5-四氫-苯 并[b]噁庚英-5-醇草酸鹽；(士)順式-5-(3-二乙氨基-丙基)-6-對(duì)甲苯基-6，7，8，9_四氫-5H-苯并環(huán)庚 烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-5-(3-二乙氨基-丙基)-6-(3-甲氧基-苯基)-6，7，8，9-四氫_5H_苯并 環(huán)庚烯-5-醇鹽酸鹽；(士)順式-6- (4-溴-苯基)-5- (3- 二甲氨基-丙基)_6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚 烯-5-醇草酸鹽；(士)順式-6- (5-氯-吡啶-3-基)-5- (3- 二甲氨基-丙基)_6，7，8，9-四氫-5H-苯 并環(huán)庚烯-5-醇鹽酸鹽；(士)順式-5-(3- 二甲氨基-丙基)-6-喹啉-3-基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚 烯-5-醇；(士)順式-5- (3- 二甲氨基-丙基)-6- (6-甲基-吡啶-3-基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯 并環(huán)庚烯-5-醇鹽酸鹽。
17.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療疾病，所述疾病的治療通過激 活GHS lA-r受體而受到影響、介導(dǎo)或促進(jìn)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物，用于如下疾病的治療需要前動(dòng)力學(xué)治療的消化紊亂，例如先天的或糖尿病胃輕癱、 術(shù)后腸梗阻、阿片類藥物誘發(fā)的腸功能紊亂、短腸綜合征、慢性假性腸梗阻、嘔吐、便秘，如 與腸易激綜合癥(IBS)的運(yùn)動(dòng)減弱狀態(tài)有關(guān)的便秘、與消耗性病癥有關(guān)的延遲胃排空、胃 食管反流病(GERD)、胃潰瘍、絞痛；心血管疾病，如慢性心力衰竭；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如焦 慮、認(rèn)知功能障礙、抑郁，包括慢性壓力的抑郁樣癥狀、神經(jīng)退化性紊亂，例如黑質(zhì)致密帶的 神經(jīng)退化紊亂，例如帕金森病；骨質(zhì)疏松；睡眠-覺醒節(jié)律紊亂；胰臟外分泌功能不足如囊 性纖維化或慢性胰腺炎患者中的；低皮質(zhì)醇水平或腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀；用于提供心臟保護(hù)；用于刺激食欲，例如在惡病質(zhì)和神經(jīng)性厭食的治療中；用于在胰腺炎期間器官保護(hù)；用于改善記憶和學(xué)習(xí)。
20.藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求 1-16中任一項(xiàng)所述的化合物。
21.化合物用于制備用于如下的藥物的用途用于治療需要前動(dòng)力學(xué)治療的消化紊亂，例如先天的或糖尿病胃輕癱、術(shù)后腸梗阻、 阿片類藥物誘發(fā)的腸功能紊亂、短腸綜合征、慢性假性腸梗阻、嘔吐、便秘，如與腸易激綜 合癥(IBS)的運(yùn)動(dòng)減弱狀態(tài)有關(guān)的便秘、與消耗性病癥有關(guān)的胃排空障礙、胃食管反流病 (GERD)、胃潰瘍、絞痛；心血管疾病如慢性心力衰竭；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如焦慮、認(rèn)知功能 障礙、抑郁包括慢性壓力的抑郁樣癥狀、神經(jīng)退化性紊亂例如黑質(zhì)致密帶的神經(jīng)退化紊亂， 例如帕金森??；骨質(zhì)疏松；睡眠-覺醒節(jié)律紊亂；胰臟外分泌功能不足如囊性纖維化或慢性 胰腺炎患者中的；低皮質(zhì)醇水平或腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀；用于提供心臟保護(hù)；用于刺激食欲，例如在惡病質(zhì)和神經(jīng)性厭食的治療中；用于在胰腺炎期間器官保護(hù)；用于改善記憶和學(xué)習(xí)；其中所述化合物為權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物。
22.下式的化合物包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中A、Z、R1、R2、R5和η如權(quán)利要求1中所定義；其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述環(huán)庚烷或噁庚英環(huán)上的取代基具有順式 構(gòu)型。
24.一種制備權(quán)利要求1中所述的化合物的方法，其特征在于a)在合適催化劑存在下，任選在第二催化劑(用于還原)，合適的配位體，合適溶劑存 在下，和在CO和H2(壓力下)存在下、在較高溫度下使式(II)的中間體與式(III)的中間體反應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體，其中取代基如說明書和權(quán)利要求書中所定義；其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；條件是所述化合物不是式(B)或其藥學(xué)上可接受的鹽。要求保護(hù)的化合物可用于治療疾病，所述疾病的治療通過激活GHS 1A-r受體而受到影響、介導(dǎo)或促進(jìn)。本發(fā)明還涉及其藥物組合物及其制備方法。
文檔編號(hào)C07C313/08GK102076654SQ200980124796
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日
發(fā)明者A·P·逢斯萊, B·舍恩特?zé)? J·G·P-O·杜瓦永, J·T·M·林德斯, L·A·L·弗唐克, L·米爾波爾 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司