專利名稱：取代的喹唑啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)選擇性血小板減少劑阿那格雷(anagrelide)的3_和5_取 代的類似物，其具有降低的心血管副作用潛在性，因此應(yīng)該在骨髓增生性疾病的治療 中帶來(lái)改善的患者順應(yīng)性和安全性。更具體地，本發(fā)明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生 物，其具有在人中作為血小板減少劑的功用。本發(fā)明的化合物通過(guò)抑制巨核細(xì)胞生成 (megakaryocytopoeisis)、并因此抑制血小板的形成而發(fā)揮作用。
背景技術(shù)：
鹽酸阿那格雷(Agrylin . ，Xagrid )是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人類中選 擇性減少血小板計(jì)數(shù)，并且在治療骨髓增生性疾病(MPD)中用于該目的，所述骨髓增生性 疾病(MPD)例如為原發(fā)性血小板增多癥(ET)，其中增加的血小板計(jì)數(shù)可使患者處于增加的 血栓風(fēng)險(xiǎn)中。阿那格雷，6，7_ 二氯-1，5-二氫咪唑并[2，14]-喹唑啉-2(3 )-酮的化學(xué)結(jié)
構(gòu)在下式中以鹽酸一水合物示出
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自H;氰基；Cp6烷基、SCp6烷 基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被1 至5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、CV4烷基磺?；虲OOH的基團(tuán)取代；羥基烷 基；Cp6羧基烷基和硫化物；或者R1和R2與它們連接的碳一起形成C3_8碳環(huán)，所述C3_8碳環(huán)可以任選地被1至5個(gè) 獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、Cy鹵代烷基、CV4烷基磺?；虲OOH的基團(tuán)取代；或者R1和R2與它們連接的碳一起表示C2_6烯基或CV6炔基基團(tuán)，所述C2-6烯基或CV6 炔基通過(guò)雙鍵結(jié)合至其連接的環(huán)，并且任選地被獨(dú)立地選自商素、羥基、氰基、C1^4商代烷基 和COOH的1至3個(gè)基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自H;氰基；Cp6烷基、 SCV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基基團(tuán)可以任 選地被1至5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、Cy烷基磺?；虲OOH的基團(tuán)取代；CV6 羥基烷基、C1^6羧基烷基和硫化物；或者R3和R4與它們連接的碳一起形成C3_8碳環(huán)，所述C3_8碳環(huán)可以任選地被1至5個(gè) 獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、Cy鹵代烷基、CV4烷基磺?；虲OOH的基團(tuán)取代；或者R3和R4 —起表示C2_6烯基或C2-6炔基基團(tuán)，所述C2-6烯基或C2-6炔基基團(tuán)通過(guò)雙 鍵結(jié)合至其連接的環(huán)，并且任選地被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、Cy鹵代烷基和COOH的1 至3個(gè)基團(tuán)取代。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是H或Cp6烷基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是H或Cp6烷基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中V、W、X和Y中的一個(gè)是-N =，并且其余各自獨(dú)立地為-C (R5)=。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中V、W、X和Y中的兩個(gè)是-N=，并 且其余各自獨(dú)立地為-C(Rs)=。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中V是鍵，W、X和Y中的一個(gè)是-0-， 并且其余各自獨(dú)立地為-C (R5)=。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中V是鍵，W、X和Y中的一個(gè)是-S-, 并且其余各自獨(dú)立地為-C (R5)=。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝 基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基和甲基磺 ?；?。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R5選自氫、氟、氯、溴和碘。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R5是氫。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是H、甲基或鈉。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R9是H。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rki是CV6烷基。
16.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或溶劑化物、以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，所述藥物組合物可以適用于 口服、胃腸外或局部給藥。
17.用作藥物的權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或溶劑化物、或含有前述中的任一種的藥物組合物。
18.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑 化物在制備用于治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的藥物中的用途。
19.在人中治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，所述方法包括 使用有效量的權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或溶劑化物、或使用含有前述中的任一種的藥物組合物治療所述人。
20.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物用于減少血小板計(jì)數(shù)的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)選擇性血小板減少劑阿那格雷的3-和5-取代的類似物，其具有降低的心血管副作用潛在性，因此應(yīng)該在骨髓增生性疾病的治療中帶來(lái)改善的患者順應(yīng)性和安全性。更具體地，本發(fā)明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有下面示出的通式，其中取代基具有權(quán)利要求1中所定義的含義，并且所述衍生物具有在人中作為血小板減少劑的功用。本發(fā)明的化合物通過(guò)抑制巨核細(xì)胞生成、并因此抑制血小板的形成而發(fā)揮作用。
文檔編號(hào)C07D475/04GK102076685SQ200980125159
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者伯納德·戈?duì)柖? 基姆·赫爾斯特, 彼得·希卡拉, 理查德·富蘭克林 申請(qǐng)人:夏爾有限責(zé)任公司