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      2h-嘧啶并[2,1-b]喹唑啉-2-酮衍生物及其作為血小板抗聚集劑的用途的制作方法

      文檔序號:3548516閱讀:359來源:國知局
      專利名稱:2h-嘧啶并[2,1-b]喹唑啉-2-酮衍生物及其作為血小板抗聚集劑的用途的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)選擇性血小板減少劑阿那格雷(anagrelide)的取代的類似物, 其具有降低的心血管副作用潛在性,因此應(yīng)該在骨髓增生性疾病的治療中帶來改善的患者 順應(yīng)性和安全性。更具體地,本發(fā)明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物,其具有在人中作為血小 板減少劑的功用。本發(fā)明的化合物通過抑制巨核細(xì)胞生成(megakaryocytopoeisis)、并因 此抑制血小板的形成而發(fā)揮作用。
      背景技術(shù)
      鹽酸阿那格雷(Agrylin ,Xagrid . )是新型口服咪唑并喹唑啉,其在人中選擇 性減少血小板計數(shù),并且在治療骨髓增生性疾病(MPD)中用于該目的,所述骨髓增生性疾 病(MPD)例如為原發(fā)性血小板增多癥(ET),其中增加的血小板計數(shù)可使患者處于增加的血 栓風(fēng)險中。阿那格雷,6,7_ 二氯-1,5-二氫咪唑并[2,14]-喹唑啉-2(3 )-酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)
      在下式中以鹽酸一水合物示出
      權(quán)利要求
      1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,該化合物是具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,該化合物是具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或前鹽或前藥
      4.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R1和R2獨立地選自H;氰基;CV6 烷基、SCV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基,其中所述烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基可以任 選地被1至5個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、Cy烷基磺?;虲OOH的基團取代;CV6 羥基烷基;Cp6羧基烷基和硫化物;前提條件是R1和R2不都是氫;或者R1和R2與它們連接的碳一起形成C3_8碳環(huán),所述C3_8碳環(huán)可以任選地被1至5個 獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、Cy鹵代烷基、CV4烷基磺?;虲OOH的基團取代;或者R1和R2與它們連接的碳一起表示C2_6烯基或CV6炔基基團,所述C2-6烯基或CV6 炔基基團通過雙鍵結(jié)合至其連接的環(huán),并且任選地被獨立地選自商素、羥基、氰基、C1^4鹵代 烷基和COOH的1至3個基團取代。
      5.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R1是任選地取代的CV4烷基或 C3_8環(huán)烷基基團。
      6.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R2是任選地取代的CV4烷基或C3_8環(huán)烷基基團。
      7.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R1是甲基、環(huán)丙基、0&或01&。
      8.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R2是甲基、環(huán)丙基、CF3或CHF2。
      9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物,其中R1和R2—起形成任選地取代的C3_8環(huán)烷基基團。
      10.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R5和R6各自獨立地選自氟、氯、 溴、和碘。
      11.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R5是氯。
      12.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R6是氯。
      13.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R7和R8獨立地選自H、鹵素、氰 基、Cp6烷基、CV6鹵代烷基、C1^6烷氧基和CV6鹵代烷氧基。
      14.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R7是H。
      15.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R8是H。
      16.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的化合物,其中R9是H、甲基或鈉。
      17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物,其中R9是H。
      18.藥物組合物,包含權(quán)利要求1至17中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或溶劑化物、以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體,所述藥物組合物可以適用于 口服、胃腸外或局部給藥。
      19.用作藥物的權(quán)利要求1至17中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或溶劑化物、或含有前述中的任一種的藥物組合物。
      20.權(quán)利要求1至17中任一項所定義的式(I)的化合物的用途。
      21.權(quán)利要求1至17中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑 化物在制備用于治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的藥物中的用途。
      22.在人中治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法,所述方法包括 使用有效量的權(quán)利要求1至17中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或溶劑化物、或使用含有前述中的任一種的藥物組合物治療所述人。
      23.權(quán)利要求1至17中任一項所定義的式(I)的化合物用于減少血小板計數(shù)的用途。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)選擇性血小板減少劑阿那格雷的取代的類似物,其具有降低的心血管副作用潛在性,因此應(yīng)該在骨髓增生性疾病的治療中帶來改善的患者順應(yīng)性和安全性。更具體地,本發(fā)明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物,其具有下面示出的通式,其中取代基具有權(quán)利要求1中所定義的含義,并且所述衍生物具有在人中作為血小板減少劑的功用。本發(fā)明的化合物通過抑制巨核細(xì)胞生成、并因此抑制血小板的形成而發(fā)揮作用。
      文檔編號C07D487/04GK102076698SQ200980125165
      公開日2011年5月25日 申請日期2009年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
      發(fā)明者伯納德·戈爾丁, 理查德·富蘭克林 申請人:夏爾有限責(zé)任公司
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