專利名稱：含氮二環(huán)性雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的化合物，其具有EPl拮抗作用，作為藥物的有效成分是有 用的。
背景技術(shù)：
膀胱過動癥是國際尿控協(xié)會定義為“無論有無急迫性尿失禁，伴隨有尿頻和夜間 尿頻的尿急”的疾病(非專利文獻(xiàn)1)。并且，尿失禁一般被理解為“能客觀證明的非自覺排 尿，并且在日常生活上和衛(wèi)生上成為問題”，尿急一般理解為“突然感到強(qiáng)烈的尿意，并且感 到不能忍耐”的狀態(tài)(非專利文獻(xiàn)2)。膀胱過動癥的原因可舉出老年性膀胱功能的變化、腦出血、腦梗塞、帕金森氏病、 諸如脊髓損傷等的神經(jīng)疾病、前列腺肥大癥等所致的下尿路梗阻、膀胱刺激癥狀(其是由 慢性膀胱炎或間質(zhì)性膀胱炎等引起的膀胱知覺敏感等等原因造成的)的表現(xiàn)所致的膀胱 敏感，然而，大多數(shù)情況下原因不明。前列腺素E2(以下有時(shí)簡稱為PGE2)是花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)中的代謝產(chǎn)物，已知 具有細(xì)胞保護(hù)作用、子宮收縮作用、致痛作用、促進(jìn)消化道蠕動作用、覺醒作用、抑制胃酸分 泌作用、降血壓作用、利尿作用等。已知膀胱的尿道上皮和平滑肌產(chǎn)生PGE2，各種生理刺激或炎癥等膀胱功能障礙會 使PGE2的產(chǎn)生增加(非專利文獻(xiàn)3、4)。認(rèn)為PGE2不僅使膀胱平滑肌收縮，而且通過作用 于膀胱的感覺神經(jīng)，使傳入性的刺激增加，從而具有使排尿反射亢進(jìn)的作用(非專利文獻(xiàn) 5、6)。近年的研究發(fā)現(xiàn)PGE2受體中存在發(fā)揮各種作用的不同的亞型，目前已知有EP1、 EP2、EP3、EP4四個(gè)亞型(非專利文獻(xiàn)7、8)。其中，EPl受體主要存在于膀胱感覺神經(jīng)的C纖 維，已發(fā)現(xiàn)通過拮抗該受體可抑制排尿反射(非專利文獻(xiàn)9)。已知在由脊髓損傷或前列腺 肥大癥等下尿路梗阻等所造成的膀胱過動癥的病態(tài)中確認(rèn)到傳入性C纖維的活動性亢進(jìn)， 通過抑制其傳入途徑來抑制排尿肌的過度活動(非專利文獻(xiàn)10)。作為針對EPl受體顯示拮抗作用的化合物，例如，已知下述的化合物(專利文獻(xiàn) 1 5)。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn) 1 =Abrams, P. et al.，Neurourol. Urodyn. 21，p. 167-178(2002)非專利文獻(xiàn)2 山口修、臨床i薬物療法(臨床和藥物療法)、21，p. 2-7Q002)非專利文獻(xiàn) 3 =Andersson, KE, Pharmacol. Rev. 45，253-308 (1993)非專禾丨J文獻(xiàn) 4 :Khan, MA. et al. , Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 59,415-422(1998)非專利文獻(xiàn) 5 :Palea, S. et al.，Br. J. Pharmacol.，124ρ· 865—872 (1998)非專利文獻(xiàn)6 =Maggi, CA.，Pharmacol. Res. 25，p. 13-20(1992)
非專利文獻(xiàn)7 :Negishi，M. et al.，J. Lipid Mediators Cell Signaling 12， 379-391(1995)非專利文獻(xiàn) 8 Narumiya, S. et al.，Pharmacol. Rev. 79，p. 1193—1226(1999)非專利文獻(xiàn)9 :Ikeda，M. et al.，Biomed. Res. 27，p. 49-54 (2006)非專利文獻(xiàn)10 :山口修、日薬理誌(日藥理志，)121，p. 331-338(2003)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 :W000/69465專利文獻(xiàn)2 :W002/15902專利文獻(xiàn)3 :W02004/039753專利文獻(xiàn)4 :W02004/083185專利文獻(xiàn)5 :W02005/01053
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題是提供一種化合物，其針對EPl受體具有拮抗作用，作為用于預(yù)防 和/或治療膀胱過動癥的藥物的有效成分是有用的，進(jìn)而，該化合物作為用于預(yù)防和/或治 療尿頻、尿急或尿失禁等癥狀的藥物的有效成分是有用的。為了解決上述課題，本發(fā)明人進(jìn)行了認(rèn)真仔細(xì)的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下述通式(1)表 示的化合物具有顯著的EPl受體拮抗作用，該化合物作為用于預(yù)防和/或治療膀胱過動癥 的藥物的有效成分是有用的。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，該化合物作為預(yù)防和/或治療尿頻、尿急或尿失禁 等癥狀的藥物的有效成分是有用的。本發(fā)明是基于上述認(rèn)識完成的。即，作為本發(fā)明，可舉出以下方案?！?〕一種化合物或其鹽，其以下述通式(1)表示，[通式⑴中，Ar1表示具有或不具有取代基的芳基、具有或不具有取代基的環(huán)狀 飽和烴基、或者具有或不具有取代基的飽和雜環(huán)基；X表示氮原子或=C (RX1) - (R5il表示氫原子或者具有或不具有取代基的烷基)；R1和R2結(jié)合，表示下述通式^1)- 6)中的任一基團(tuán) {通式(Q1)-(Qe)中，R3和R4相同或不同，各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子、具有 或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的鏈烯基、具有或不具有取代基的炔基、具有或不具有取代基的芳基、具有或不具有取代基的芳烷基、羥基、具有或不具有取代基的烷氧 基、具有或不具有取代基的芳氧基、烷硫基、酰基、酰氧基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛?氨基甲?；?N(RQ1) (Rq2) (Rqi和Rq2相同或不同，各自獨(dú)立地表示氫原子、具有或不具有取 代基的烷基、或者具有或不具有取代基的芳基，或者Rqi和Rq2結(jié)合形成3 7元環(huán)以N(Rqi) (Rq2)的形式表示環(huán)狀胺)、酰氨基、?；?烷基)氨基、烷基磺?；被?、烷基磺?；?烷 基)氨基、羧基、-C0N(RQ3) (Rq4)(妒3和妒4相同或不同，各自獨(dú)立地表示氫原子、具有或不具 有取代基的烷基、或者具有或不具有取代基的芳基，或者Rq3和Rq4結(jié)合形成3 7元環(huán)以 N(Rqs) (Rq4)的形式表示環(huán)狀胺)或-COORq5 (Rq5表示具有或不具有取代基的烷基)；η表示1-4的整數(shù)；R1和R2在上述通式(Q1) - (Q6)中各自以a位置和b位置結(jié)合}；A1表示單鍵、具有或不具有取代基的亞烷基、或者具有或不具有取代基的亞烯基；G表示下述通式(G1)、(G2)或(G3)
權(quán)利要求
1. 一種化合物或其鹽，其以下述通式(1)表示，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，G為通式(G1)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中，R5為羧基。
4.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，X為氮原子。
5.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，X為=CH-。
6.如權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，A2為單鍵。
7.如權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，A1為單鍵或者具有或不具有 低級烷基取代基的亞甲基。
8.如權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，A1為單鍵。
9.如權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，A1為具有或不具有低級烷基 取代基的亞甲基。
10.如權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R1和R2結(jié)合，表示通式⑴1)、 (Q4)、(Q5)或(Q6)。
11.如權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R1和R2結(jié)合，表示通式⑴1)。
12.如權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R1和R2結(jié)合，表示通式(Q4) 或(Q5)。
13.如權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R1和R2結(jié)合，表示通式(Q6)。
14.如權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R3和R4為各自獨(dú)立地選 自由氫原子、鹵原子、具有或不具有取代基的烷基、羥基、具有或不具有取代基的烷氧基 和-N(RQ1) (Rq2)組成的組中的基團(tuán)，其中Rqi和Rq2相同或不同，各自獨(dú)立地表示氫原子、具 有或不具有取代基的烷基、或者具有或不具有取代基的芳基，或者Rqi和Rq2結(jié)合形成3 7 元環(huán)以N(RQ1) (Rq2)的形式表示環(huán)狀胺。
15.如權(quán)利要求1 14任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，Ar1為具有或不具有取代基 的芳基。
16.如權(quán)利要求1 14任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，Ar1為具有或不具有取代基的苯基。
17.如權(quán)利要求1 14任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，Ar1為取代有1個(gè)或2個(gè)以 上各自獨(dú)立地選自由鹵原子、具有或不具有取代基的烷基、羥基和具有或不具有取代基的 烷氧基組成的組中的基團(tuán)的苯基、或者為無取代的苯基。
18.如權(quán)利要求1 14任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，Ar1為具有或不具有取代基 的飽和雜環(huán)基。
19.一種藥物，其含有權(quán)利要求1 18任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物，其用于預(yù)防和/或治療膀胱過動癥。
21.—種EPl拮抗劑，其含有權(quán)利要求1 18任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽作為 有效成分。
22.權(quán)利要求1 18任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽在制造用于預(yù)防和/或治療膀 胱過動癥的藥物中的應(yīng)用。
23.一種預(yù)防和/或治療哺乳動物的膀胱過動癥的方法，其中，該方法包括將對所述預(yù)防和/或治療有效的量的權(quán)利要求1 18任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽對所述哺乳 動物給藥的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含氮二環(huán)性雜環(huán)化合物，其以下述通式(1)表示。在對人或動物給藥時(shí)，該化合物或其鹽針對EP1受體具有強(qiáng)力的拮抗作用，其作為例如用于預(yù)防和/或治療膀胱過動癥的藥物的有效成分是有用的。進(jìn)而，其作為預(yù)防和/或治療尿頻、尿急或尿失禁等癥狀的藥物的有效成分是有用的。式(1)中，R1、R2表示下述通式(Q1)-(Q6)中的任一基團(tuán)；R3、R4、R6表示H等；R5表示羧基等；Ar1表示芳基等；A1、A2表示單鍵等；G表示下述通式(G1)、(G2)或(G3)X表示CR、N。
文檔編號C07D471/04GK102089302SQ200980126960
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月17日
發(fā)明者森本晃史, 跡部公和, 長沼健二 申請人:旭化成制藥株式會社