專利名稱：2-芳基甘氨酰胺衍生物的制作方法
2-芳基甘氨酰胺衍生物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2008年5月8日提交的、序列號(hào)為61/051，413的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)
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背景技術(shù)：
本公開(kāi)內(nèi)容提供式I化合物，包括藥學(xué)上可接受的鹽，它們的藥物組合物及它們 在抑制淀粉樣肽(β-AP)的產(chǎn)生中的用途。阿爾茨海默病是一種漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病，其特征為記憶障礙和認(rèn)知功能障 礙。阿爾茨海默病的病理特征為老年(神經(jīng)炎)斑的聚集、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)組織和血 管中淀粉樣蛋白沉積、突觸損失和神經(jīng)元死亡。它是最常見(jiàn)的癡呆形式，且現(xiàn)在成為繼心血 管病和癌癥之后的第三大死因。阿爾茨海默病耗費(fèi)巨大(在美國(guó)每年超過(guò)$1000億)且包 括患者和家庭的痛苦，使患者喪失勞動(dòng)力并需要他人護(hù)理。由于社會(huì)壽命提高，阿爾茨海默 病的發(fā)生幾率會(huì)顯著升高。如果找不到預(yù)防和治療方法，估計(jì)到2020年超過(guò)1000萬(wàn)的美 國(guó)人會(huì)患有阿爾茨海默病。目前，估計(jì)10%的65歲以上人群和多達(dá)50%的85歲以上人群 患有阿爾茨海默病。目前還沒(méi)有有效的治療。已有許多關(guān)于阿爾茨海默病的病因和病理的理論。這些理論或者基于與其它疾 病和病癥的類似性(例如慢病毒和鋁理論)，或者基于病理學(xué)觀察(例如，膽堿能、淀粉樣 蛋白或纏結(jié)理論)。遺傳分析能潛在地區(qū)分相互競(jìng)爭(zhēng)的理論。個(gè)體的淀粉樣前體蛋白 (β-ΑΡΡ)中的突變?nèi)菀滓鸢柎暮Ｄ『拖嚓P(guān)病癥早期發(fā)作的確認(rèn)強(qiáng)有力地支持促淀 粉樣變理論(amyloidogenic theories)。β-淀粉樣前體蛋白(β-ΑΡΡ)是一種在哺乳動(dòng)物，包括人的組織中發(fā)現(xiàn)的大的 跨膜糖蛋白，其由人染色體21的長(zhǎng)臂上的基因編碼。所述斑、纏結(jié)和淀粉樣沉積的主要組 成已知為β -淀粉樣肽(β -AP)，由β -APP的約39-43個(gè)氨基酸片段組成，尤其是被稱為 A β 1-40的40個(gè)氨基酸的片段。若干條證據(jù)支持β -AP參與阿爾茨海默病病變的發(fā)病機(jī) 制。已顯示β-AP及相關(guān)片段對(duì)PC-12細(xì)胞系和神經(jīng)元的原代培養(yǎng)物有毒，并導(dǎo)致嚙齒類 的伴隨有健忘癥的神經(jīng)元退化。β -AP在阿爾茨海默病中的作用的強(qiáng)有力證據(jù)包括觀察到 某些形式的家族性阿爾茨海默病(FAD)個(gè)體中的遺傳性β -APP突變以及疾病發(fā)作與β -AP 片段的釋放發(fā)生變化之間的相互關(guān)系。目前認(rèn)為阿爾茨海默病患者腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑的發(fā)展是由于β-AP的過(guò)量產(chǎn)生 和/或清除或去除的減少。已知本底(basal level)水平的β _AP產(chǎn)生可能是正常過(guò)程且 存在多條β-APP裂解途徑。然而，目前還不清楚哪些類型的蛋白酶或其抑制劑能有效地治 療阿爾茨海默病。已公開(kāi)了可用于抑制或預(yù)防阿爾茨海默病和唐氏綜合征患者腦內(nèi)的淀粉 樣蛋白沉積的各種肽能化合物及其藥物組合物。因此，肯定有必要開(kāi)發(fā)能有效抵抗淀粉樣蛋白產(chǎn)生或聚集的化合物。本發(fā)明 提供技術(shù)上的優(yōu)點(diǎn)，例如，所述化合物是新的且有效抵抗丙型肝炎。此外，所述化合物提供 制藥用途上的優(yōu)點(diǎn)，例如在其作用機(jī)理、結(jié)合、抑制功效、靶選擇性、溶解性、安全性能或生 物利用率的一個(gè)或多個(gè)方面。
已公開(kāi)了 N-苯磺酰氨基-1-(取代的)甘氨酰胺。參見(jiàn)2003年7月3日公開(kāi)的 Parker, Μ. F.等人的 PCT 申請(qǐng) WO 03/053912。發(fā)明描述本發(fā)明涉及式I化合物，包括藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，它們的藥物組合物 及它們?cè)谝种频矸蹣与?β-AP)的產(chǎn)生中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面是式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar1為苯基、二鹵代苯基、CV3烷基苯基、C1^2鹵代烷基苯基或Cu烷氧基苯基；Ar2為被1個(gè)選自如下的取代基取代的苯基鹵代、C1^2鹵代烷基、氰基、CO2R1, CON(Rj)
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar1為苯基、二氟苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基或甲氧基苯基；Ar2為氟苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、(烷氧羰基)苯基、(羧基)苯基、(N-甲基氨 基羰基)苯基、(N-乙基氨基羰基)苯基、(N-叔丁基氨基羰基)苯基、(環(huán)丁基氨基羰基) 苯基、(N，N- 二甲基氨基羰基)苯基、(氮雜環(huán)丁烷基羰基)苯基、(吡唑基)苯基、(咪唑 基)苯基、(三唑基)苯基、(噁唑基)苯基、(噁二唑基)苯基、(甲基噁二唑基)苯基、吡 啶基或(N-乙基氧代四氫異喹啉基；和Ar3為氯苯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1為苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、甲基苯基、三氟甲基 苯基或甲氧基苯基且其中鹵代為氯或氟。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar2為被1個(gè)選自如下的取代基取代的苯基氰基、CAR1、 CON(Rj) (R1)禾口 CON (R2) (R3)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar2為被1個(gè)Ar4取代的苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar2為
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Ar2為
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar3為4-氯苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar4為咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、甲基 咪唑基、甲基吡唑基、甲基噁二唑基或甲基三唑基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其為式Ia
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]_3，5-二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?((4-羧基苯基)甲基)氨基]_3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?(4-叔丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?(4-氮雜環(huán)丁烷基羰基苯基甲基)氨基]_3，5- 二氟苯乙酰胺； 0-[(4-氯苯磺酰基)0-甲基氨基羰基苯基甲基)氨基]_3，5-二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4- 二甲基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?((4-環(huán)丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉_6_基甲基)氨基]_3， 5-二氟苯乙酰胺；α-[(4-氯苯磺?；?(4-咪唑基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?(4-(1，2，4-三唑基)苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺；α-[(4-氯苯磺酰基)(4-吡唑基苯基甲基)氨基]-3，5-二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?(4-吡啶基甲基)氨基]_3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?(4-氟苯基甲基)氨基]_3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)三氟甲基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?(4-氰基苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?(噁唑-2-基)苯基甲基)氨基]-3，5- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?(444-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]_3， 5-二氟苯乙酰胺；α-[(4-氯苯磺?；?(4- -(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲基)氨基]_3，5_ 二氟苯 乙酰胺；α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-2，4_ 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-叔丁氧羰基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?((4-羧基苯基)甲基)氨基]_2，4- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)((4-羧基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2，4- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?(4-叔丁基氨基羰基苯基甲基)氨基]-2，4- 二氟苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-4-甲氧基苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺?；?((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-三氟甲基苯乙酰胺； α-[(4-氯苯磺酰基)(4-氰基苯基甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯乙酰胺； (R) - α - [ (4-氯苯磺酰基)(乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2，4-苯乙酰胺； (R) - α -[ (4-氯苯磺酰基)(1-氧代-2-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基甲基)氨 基]-苯乙酰胺；和α-[(4-氯苯磺?；?((4-乙基氨基羰基苯基)甲基)氨基]-2-甲基苯乙酰胺；
13.藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可 接受的載體或稀釋劑。
14.一種在有需要的患者中治療對(duì)抑制淀粉樣肽的產(chǎn)生有響應(yīng)的病癥的方法，所 述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述病癥為阿爾茨海默病或唐氏綜合征。
全文摘要
本公開(kāi)內(nèi)容提供了式I化合物，包括藥學(xué)上可接受的鹽，它們的藥物組合物及它們?cè)谝种痞?淀粉樣肽(β-AP)產(chǎn)生中的用途。
文檔編號(hào)C07D271/06GK102088855SQ200980127819
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月8日
發(fā)明者J·施, M·G·楊, P·J·吉利根 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司