專利名稱：用于制備剪切敏感材料溶液的方法和裝置的制作方法
技術領域：
本公開總體上涉及用于制備剪切敏感材料溶液的裝置和方法。在一個實施方案 中，該新方法涉及制備含有N1-(3，4-二氯芐基)-N5-辛基-雙胍(奧拉昔定)葡萄糖酸鹽 的水溶液。
背景技術：
在常規(guī)的制備方法中，由需要進行過濾以除去不需要的雜質(zhì)的初始漿料制備剪切 敏感材料具有多個缺點。例如，在工藝容器內(nèi)攪拌起始漿料可能導致粒度降低，從而可能堵 塞過濾單元的孔。此外，使用常規(guī)的過濾系統(tǒng)過濾漿料(其中產(chǎn)品物料流流過過濾器的孔) 可能產(chǎn)生較低的滲透液流速以及被堵塞的孔。在常規(guī)的制備方法中，裝置的布置方式有所不同，但是通常一些生產(chǎn)大批量的剪 切敏感材料溶液所需的裝置永久性地安裝于工藝設施中。過濾單元可位于漿料容器以下， 使得重力能夠有助于將內(nèi)容物排放到過濾器中。在常規(guī)的制備方法中所需要的所有裝置除 了需要水、電力和加壓氣體之外，還需要合適的輔助支持功能。此外，清潔所有這些獨立的 單元需要手動干預。實際上，在常規(guī)的制備方法中所用的每個批次操作均需要手動引入和 /或手動轉移。例如，在常規(guī)的制備方法中，一般通過進行作為一系列手動分批過程的多個獨立 的操作來制備N1-(3，4-二氯芐基)-N5-辛基-雙胍葡萄糖酸鹽濃縮物的水溶液。

圖1示出 常規(guī)的制備方法的步驟，其包括脫鹽過程和加溶過程。在脫鹽過程中，將氫氧化鈉加入到含有N1-(3，4- 二氯芐基)-N5-辛基-雙胍鹽酸 鹽的含水漿料的容器內(nèi)，以產(chǎn)生游離堿，其也被稱為漿料。然后，將該游離堿漿料轉移到過 濾單元中，其中氫氧化鈉和釋放的氯化物在濾液中被移除。為了確保充分的移除，將所得的 游離堿濾餅再懸浮在水中并且再次過濾，重復多次。然后收集經(jīng)洗滌的濕游離堿濾餅。在加溶過程中，將游離堿加入到含有表面活性劑泊洛沙姆(Pluronic )水溶液的 干凈容器內(nèi)。這通過以下方法進行通過適當?shù)拈_口(入孔等)手動將濕濾餅挖入到反應 容器內(nèi)，或者首先將游離堿懸浮在水中作為漿料，然后將其引入到真空下或者泵驅動的反 應器內(nèi)。然后加入葡萄糖酸(葡萄糖酸-S-內(nèi)酯溶液)，使?jié){料溶解從而形成透明的溶液。 經(jīng)過體積調(diào)整后，將樣品取出進行PH測定，并且通過加入適當量的酸或堿手動調(diào)節(jié)pH。此 后，將樣品引出進行定量，并且將計算量的水加入到溶液中，以獲得所需的N1-(3，4-二氯芐 基)-N5-辛基-雙胍葡萄糖酸鹽濃度。在使溶液通過0. 45 μ m的澄清過濾器后，其可用于 測試和進一步加工成產(chǎn)品。然而，對于大批量工藝，整裝(self-contained)工藝單元中的自動化方法相對于 常規(guī)的制造方法具有多個優(yōu)點。這些優(yōu)點可包括便攜性、自動化、需要最少化的操作以及使手動干預最少化的完全整裝系統(tǒng)、受控的化學品引入以及用于清潔整裝工藝單元的自動化 機制(而不用拆卸單元)。自動化的整裝方法的許多優(yōu)點均源自方法的再循環(huán)性質(zhì)。整裝工藝單元允許材料 流在單元內(nèi)循環(huán)。此外，循環(huán)性質(zhì)允許通過一個或多個泵將工藝所需的其它化學品引入到 循環(huán)工藝流中。此外，循環(huán)工藝流允許使用切向流過濾系統(tǒng)通過至少一個過濾器連續(xù)過濾所需的 產(chǎn)品。為了保持通過切向流過濾器的充分高的滲透液流速，可以加入串聯(lián)的過濾器。預期， 與使用單獨的過濾器相比，設置兩個串聯(lián)的過濾器會導致滲透液流速低于其2倍，并且設 置三個串聯(lián)的過濾器會使得滲透液流速低于其3倍。出乎意料的是，發(fā)現(xiàn)對于兩個串聯(lián)的 過濾器，其滲透液流速超過2倍，并且對于三個串聯(lián)的過濾器，其滲透液流速超過3倍。此外，在切向流過濾系統(tǒng)中，顆粒(截留物)流過過濾器，而液體(滲透液)通過 過濾單元的中空膜，這允許清潔液反沖過過濾器，從而排出顆粒，同時補充作為滲透液流損 失的液體體積。因此，本發(fā)明旨在解決上述的一個或多個需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于制備剪切敏感材料溶液的新裝置和方法。在一個實施方案中，該 新方法制備含有N1-(3，4-二氯芐基)-N5-辛基-雙胍(奧拉昔定)葡萄糖酸鹽的水溶液。在一個方面中，本發(fā)明涉及用于制備剪切敏感材料溶液的裝置，包括工藝容器，所述工藝容器包括用于添加干燥成分的入口、攪拌器、浸入管和出口 閥；與出口閥相連的第一泵；與第一泵和工藝容器的浸入管均相連的至少一個切向流過濾器，其中所述工藝容 器、所述第一泵和所述至少一個切向流過濾器被構造為形成循環(huán)回路；以及至少一個加料罐和至少一個加料泵，其中所述加料泵被構造為將試劑從加料罐泵 送到所述循環(huán)回路中。在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于制備剪切敏感材料溶液的方法，包括a)將液體加入到剪切敏感材料中，以形成漿料；b)將第一試劑加入到所述漿料中，其中所述第一試劑改變所述漿料的性質(zhì)或組 成；c)使含有所述剪切敏感材料的漿料通過至少一個切向流過濾器；d)通過過濾由所述漿料分離濾液，作為滲透液流；e)向所述漿料中加入液體，所述液體的量補充作為所述滲透液流損失的液體體積 的至少一部分；以及f)向所述漿料中加入第二試劑，其中所述第二試劑改變所述剪切敏感材料的溶解 度，從而產(chǎn)生溶液。在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于制備奧拉昔定葡萄糖酸鹽的方法，包括a)向奧拉昔定鹽的含水漿料中加入水性堿；b)使含有奧拉昔定的漿料通過至少一個切向流過濾器；c)通過過濾由所述奧拉昔定漿料分離濾液，作為滲透液流；d)向所述奧拉昔定漿料中加入水，所述水的量補充作為所述滲透液流的損失的水體積的至少一部分；以及e)向所述奧拉昔定漿料中加入葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯(葡萄糖酸)溶液，從而產(chǎn)生奧 拉昔定葡萄糖酸鹽第一水溶液。在另一個方面中，本發(fā)明涉及制備奧拉昔定葡萄糖酸鹽的方法，包括a)向奧拉昔定鹽酸鹽第一含水漿料中加入氫氧化鈉水溶液；b)使含有奧拉昔定的漿料通過至少一個切向流過濾器；C)通過過濾由所述奧拉昔定漿料分離濾液，作為滲透液流；d)向所述奧拉昔定漿料中加入水，所述水的量補充作為所述滲透液流損失的水體 積的至少一部分；e)向所述奧拉昔定漿料中加入表面活性劑溶液，以產(chǎn)生第二含水漿料；以及f)向所述第二含水漿料中加入葡萄糖酸-δ -內(nèi)酯(葡萄糖酸)溶液，以產(chǎn)生奧拉 昔定葡萄糖酸鹽第一水溶液。在另一方面中，本發(fā)明涉及用于制備奧拉昔定葡萄糖酸鹽的方法，包括a)向奧拉昔定鹽酸鹽第一含水漿料中加入氫氧化鈉水溶液；b)使含有奧拉昔定的漿料通過至少一個切向流過濾器；c)通過過濾由所述奧拉昔定漿料分離濾液，作為滲透液流；d)向所述奧拉昔定漿料中加入水，所述水的量補充作為所述滲透液流損失的水體 積的至少一部分；e)向所述奧拉昔定漿料中加入泊洛沙姆溶液，以產(chǎn)生第二含水漿料；f)向所述第二含水漿料中加入葡萄糖酸-δ -內(nèi)酯(葡萄糖酸)溶液，以產(chǎn)生奧拉 昔定葡萄糖酸鹽第一水溶液；以及g)向所述第一水溶液中加入水，以產(chǎn)生濃度為約0. 至約75% (W/V)的奧拉昔 定葡萄糖酸鹽第二水溶液。本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點一部分由隨后的說明書闡明，一部分從說明書中可明顯 看出，或者可以通過實施本發(fā)明而獲知。本發(fā)明的目的和優(yōu)點可以通過所附權利要求中特 別指出的元素和組合實現(xiàn)并且獲得。引入本申請中并且構成本申請的一部分的附圖示出了本發(fā)明的某些實施方案，并 且與說明書一起起到說明本發(fā)明的原理的作用。應當理解，無論是上述的一般描述，還是附圖以及詳述均只是示例性的和解釋性 的，而無意于如權利要求書那樣限制本發(fā)明。附圖簡述 圖1示出用于N1- (3，4- 二氯芐基)-N5-辛基-雙胍葡萄糖酸鹽的常規(guī)制備方法的 步驟的流程圖，所述方法包括脫鹽過程和加溶過程。圖2示出根據(jù)本發(fā)明的實施方案的制備裝置。圖3為圖2的工藝容器的部分分解的透視圖。圖4示出圖2的連續(xù)切向流過濾系統(tǒng)。發(fā)明詳述通過參照以下的某些實施方案的詳述以及實施例可以更容易理解本發(fā)明公開。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的某些實施方案在發(fā)明概述中有所描述，并且以下將
8進一步描述。此外，本文還記載了本發(fā)明的另外一些實施方案。除非另外說明，否則在本說明書和權利要求書中所用的表示組分的量、性質(zhì)、反應 條件等的所有數(shù)值，在所有情況下都應理解為以詞語“大約”所修飾。因此，除非作出相反 說明，否則在說明書和和所附權利要求書中所列出的數(shù)值參數(shù)都是近似值，其可根據(jù)本發(fā) 明設法獲得的所需性質(zhì)的不同而變化。至少，各個數(shù)值參數(shù)應被看作是根據(jù)所報道的有效 數(shù)字和通過常規(guī)的四舍五入方法而獲得的。此外，本公開和權利要求所述的范圍均旨在具 體地包括整個范圍，不僅限于端點。例如，0至10表示的范圍旨在包括0至10之間的所有 數(shù)，如1、2、3、4等，以及端點0和10。盡管在闡明本發(fā)明的寬范圍時所用的數(shù)值范圍和參數(shù)都是近似值，但是在具體實 例中所列的數(shù)值都報告得盡可能精確。然而，由于各種檢測方法都存在標準偏差，使得任何 數(shù)值必然都含有一定的誤差。在本說明書和所附權利要求書中，某一名詞前未指明單復數(shù)的情況包括了所指對 象復數(shù)的情況，除非所述內(nèi)容清楚地表示其它含義。例如，提到“漿料”的處理或過濾旨在 包括多種漿料的處理或過濾。類似地，提到包含或包括某種給定的成分或產(chǎn)物的組合物時， 除了包括所指出的成分或產(chǎn)物外，還旨在包含其它成分或其它組分或產(chǎn)物。提到“包括”或“含有”或“包含”，我們是指至少該指出的化合物、元素、顆?；蚍?法步驟等存在于組合物或制品或方法中，但是我們并不排除存在其它的化合物、催化劑、材 料、顆粒、方法步驟等，即使這些其它的化合物、材料、顆粒、方法步驟等具有與所指出的那 些同樣的功能也是如此，除非權利要求明確地將其排除。還應當理解，提到一個或多個方法步驟時并不排除在組合的所述步驟之前或之后 存在其它的方法步驟，或者明確指出的這些方法步驟之間存在插入的方法步驟。此外，用符 號標示工藝步驟或成分是用于確認單獨的活動或成分的簡便手段，而不一定隱含著加入成 分或進行步驟的具體次序。本文所用的術語“大約”旨在與“約”具有相同的含義。本文所用的術語“連續(xù)”是指這樣的過程，其中存在一個從罐開始通過至少一個切 向流過濾器回到罐的循環(huán)過程。連續(xù)過程與間歇過程相對，在間歇過程中，以一系列單獨的 漿料懸浮、過濾、洗滌和收集這樣的單元操作進行過濾，操作者可能必須對其中的一些或者 全部操作進行多次。本文所用的術語“原位清潔”是指可以自動用于清潔整裝工藝單元、而無需拆卸該 單元的機制。該術語可以簡寫為“CIP”。本文所用的術語“滲濾”是指這樣一種切向流過濾工藝，通過該工藝將不需要的物 質(zhì)從再循環(huán)產(chǎn)品流中洗到滲透液流中。在說明書和權利要求書中，除非另外指明，否則水溶液中的各成分的濃度以重量/ 體積百分比“％ (W/ν)”表示，即各成分的重量(kg)/IL水溶液X 100。縮寫“kg”是指單位 為千克的重量，并且縮寫“L”是指單位為升的體積。本文所用的縮寫(w/w)是指重量/重量溶液。剪切敏感材料溶液可以是例如含有活性成分的抗菌溶液。各種抗菌溶液的活性成 分在本領域內(nèi)是已知的，其包括但是不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、葡萄糖酸氯己定、具有醇 的氯己定葡萄糖酸鹽、氯二甲酚、氯氟苯脲、氟殺侖、六氯酚、己雷瑣辛、含碘化合物、聚維酮碘、具有醇的聚維酮碘，以及它們的組合。在某些實施方案中，抗菌溶液可包含雙胍衍生物和/或其鹽作為活性成分，例如， 奧拉昔定[^-(3,4-二氯芐基)-N5-辛基-雙胍]及其鹽，如美國專利No. 5，376，686所公 開的那樣。美國專利No. 5，376，686公開了一種制備奧拉昔定的鹽的方法，該方法以引用的 方式并入本文。這些奧拉昔定的鹽包括鹽酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、單甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、 磷酸鹽、二甲磺酸鹽和二鹽酸鹽。含有剪切敏感材料漿料和/或溶液的液體可以是有機溶劑或水。在某些實施方案 中，該液體為水。在另外一些實施方案中，有機溶劑可包括，但不限于乙醇、異丙醇、其它 醇，以及它們的組合。在某些實施方案中，剪切敏感材料的溶液可以制成各種濃度。例如，在某些實施方 案中，剪切敏感材料可以以約0.1%至約75% (剪切敏感成分的W/V)的濃度存在。在某些 實施方案中，剪切敏感材料的濃度可以為約0. 1<%至約50%、約0. 1<%至約25%、約0.1(%至 約20%、約0. 至約15%和約0. 至約10% (剪切敏感成分的W/V)。剪切敏感材料的溶液還可以包含不同量的某些表面活性劑和/或醇和/或水，所 述表面活性劑例如為聚氧乙烯類非離子表面活性劑、失水山梨糖醇、聚山梨醇酯、聚氧-烷 烴表面活性劑、離子表面活性劑如月桂基硫酸鈉，所述醇例如為乙醇、異丙醇和其它醇?？?用的表面活性劑是本領域的技術人員已知的，例如，泊洛沙姆lM(a/k/a聚氧丙烯-聚氧 乙烯嵌段共聚物1 )，其可得自BASF公司并且也被稱作Pluronic L44 ；POE (9)月桂基醚 (其可以以 “BL-9EX” 獲得，Nikko Chemicals Co.，Ltd.，Tokyo, Japan) ；POE(IO)月桂基 醚，其也被稱為 nonoxynol-10 或 NP-10 (其可以以 “EmulinNL-100” 獲得，Sanyo Chemical Industries Co. , Ltd. , Kyoto,Japan)?，F(xiàn)在參照附圖，圖2以概括性塊圖的形式示出根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的用于 制備剪切敏感材料溶液的裝置。在本發(fā)明的一個方面中，所述裝置為含有與泵150相連的罐100的整裝工藝單元。 泵150可以將含有剪切敏感材料的漿料泵送通過過濾系統(tǒng)200，然后該過濾系統(tǒng)200又返 連到罐100上，從而形成循環(huán)工藝流。加料系統(tǒng)300允許通過泵301將所需的試劑泵送到 循環(huán)工藝流中。在一些實施方案中，可以在工藝流通過過濾系統(tǒng)200之后將所需的試劑泵 送入循環(huán)工藝流中。在某些實施方案中，可以在工藝流通過過濾系統(tǒng)200之前將所需的試 劑泵送入循環(huán)工藝流中。在某些實施方案中，可以通過閥51將工藝水50添加到罐100中。 在某些實施方案中，可以通過閥201將工藝水50添加到過濾系統(tǒng)200中。添加直接通過過 濾系統(tǒng)200的水允許純水反沖流過過濾器的孔，從而移走顆粒，同時補充作為滲透液流損 失的液體的體積。一旦制得剪切敏感材料溶液，可以打開循環(huán)工藝流的閥120，從而允許溶液轉移到 相連的轉移罐400中。在某些實施方案中，溶液可以通過過濾器401，以在進入轉移罐之前 凈化溶液。在某些實施方案中，轉移罐可包括輪子。圖3示出圖2的工藝容器100的某些部件的部分分解圖。攪拌器101可以攪拌工 藝容器的內(nèi)容物。在一些實施方案中，攪拌可以根據(jù)程序化的攪拌工序進行。浸入管102 可以延伸入工藝容器內(nèi)，并且使循環(huán)工藝流連接回工藝容器內(nèi)。浸入管102可以允許循環(huán) 工藝流在漿料或溶液的表面以下加入到工藝容器內(nèi)。使用浸入管102還可以在工藝流返回
10到工藝容器內(nèi)時減少產(chǎn)生泡沫。入口 103可以允許添加干燥成分。罐出口閥104可以由工 藝容器釋放工藝流，從而根據(jù)閥120的控制而將其引導入循環(huán)工藝流泵150內(nèi)或者轉移罐 過濾器401內(nèi)。本發(fā)明的方法可以包括常規(guī)的制造方法的所有的單獨操作?？梢詫⒂糜谒羞@些 操作的裝置均容裝在一個單獨的移送臺(skid)上，該移送臺可以移動到工藝室內(nèi)并設置 于其中。該單元可以移動到另一個位置?？梢砸员苊饣蜃钌倩耸謩痈深A的方式自動地實 施上述方法。通過閥程序化、泵設置等進行的自動控制可以允許該方法自動地進行，從而避 免了技術人員的需求。上述系統(tǒng)可以設計成特定的清潔指令序列、噴霧裝置和泵進行。在本發(fā)明的一個方面中，在過濾系統(tǒng)200中利用至少一個切向流過濾器允許連續(xù) 的過濾，與間歇過濾形成對比。圖4示出使用至少一個切向流過濾器的過濾系統(tǒng)200的工藝 流。在某些實施方案中，所述至少一個切向流過濾器可以具有產(chǎn)品流通過的中心通道。不 希望的滲透液(且不是產(chǎn)品)流過的小的過濾孔可以與中心通道垂直，并且通過閥202被 引導到廢物流中。合適的過濾器包括中空纖維過濾器、不銹鋼過濾器和陶瓷過濾器。該切 向流過濾系統(tǒng)可以允許漿料從工藝容器泵送通過可以除去一部分滲透液的過濾器，產(chǎn)品漿 料則可以循環(huán)到罐內(nèi)。由于移除了滲透液，因此可以將溶劑(例如水)添加到循環(huán)工藝流 中或工藝容器內(nèi)，從而保持近乎恒定的罐體積。在本發(fā)明的多個方面中，可以通過閥201沿 與滲透液流相反的方向以斷續(xù)的方式將溶劑引導通過過濾孔，同時關閉閥202，以從孔內(nèi)出 去任何堵塞的材料，從而保持充分的滲透液流速。這種反沖工藝還可以補充一定體積的作 為滲透液流損失的液體。本發(fā)明的具有反沖功能的過濾系統(tǒng)還可以用于多種過濾器布置方 式(串聯(lián)、并聯(lián)或串聯(lián)-并聯(lián))中，以及用于多個反應容器系統(tǒng)中，其中可以斷續(xù)地通過由 一個容器轉換為下一個容器來使用過濾系統(tǒng)。在某些實施方案中，可以串聯(lián)地加入附加的過濾器，以保持充分的通過過濾系統(tǒng) 200的滲透液流速。預期由一個過濾器轉換為兩個過濾器使表面積加倍，從而最大使?jié)B透液 流速加倍，并且由一個過濾器轉換為三個過濾器會使得表面積變?yōu)槿?，從而最大使?jié)B透 液流速變?yōu)槿?。出乎意料的是，發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的連續(xù)過濾方法中，所觀察到的滲透液流速 對于兩個過濾器而言超過了 2倍，并且對于三個過濾器而言超過了 3倍，從而在串聯(lián)布置過 濾器時增加了切向流過濾層的效率。增加通過過濾系統(tǒng)的滲透速率還可以縮短本發(fā)明的方 法的運行時間，從而顯著減少由系統(tǒng)的產(chǎn)品泵和攪拌器流動等施加給產(chǎn)品的剪切力。實施 例3描述了這種預料不到的效果。根據(jù)該實施例，本領域的技術人員可以使用串聯(lián)或并聯(lián)布置的至少兩個過濾器設 計間歇或連續(xù)的切向流過濾工藝。本領域的技術人員可以在之間加入串聯(lián)或并聯(lián)布置的例 如2、3、4、5、7、10或50個過濾器或者任意數(shù)目的過濾器。在加入的過濾器給漿料引入過大 的剪切力并且將滲透液流速減慢到不期望的水平時，就達到了串聯(lián)或并聯(lián)加入的附加過濾 器的上限。不希望受到理論的束縛，我們認為串聯(lián)的附加過濾器為系統(tǒng)施加了反壓，增加了 通過過濾器的壓力梯度，從而以不產(chǎn)生明顯的漿料顆粒剪切的方式增加了滲透液流速。對 于并聯(lián)設置的過濾器，本領域的技術人員還需要增加管的尺寸和泵容量，以保持由于并聯(lián) 設置所需的多個流動通道而產(chǎn)生的流速。在本發(fā)明的另一個方面中，如圖2所示，加料系統(tǒng)300可以允許通過一個或多個獨 立的泵301將其它化學品引入到循環(huán)工藝流中。該方案可以用于引入一種或多種化學品。在某些實施方案中，各化學品在工藝流過濾之后通過獨立的泵加入到循環(huán)工藝流中。在某 些實施方案中，各化學品在工藝流過濾之前通過獨立的泵加入到循環(huán)工藝流中。在某些實 施方案中，各化學品在工藝流過濾之前和之后通過獨立的泵分別引入到循環(huán)工藝流中。通 過獨立的泵加入的化學品可以包括例如堿溶液、表面活性劑溶液、酸溶液或用于調(diào)節(jié)PH的 試劑。此外，該方法可以用于引入CIP用清潔化學品。此外，本發(fā)明的裝置和方法可以使材料處理最少化，從而可以減少不慎污染的機 會，以及減少操作者暴露于化學試劑和產(chǎn)品的機會。例如，使用本發(fā)明的方法，無需收集濕 的游離堿濾餅，或者將其重新加入到空的反應容器內(nèi)，因為所述可以保持為循環(huán)漿料并且 可以原位處理。通過本發(fā)明的方法使材料處理最少化可以使得產(chǎn)率增加并且穩(wěn)定，幾乎達 到100%。常規(guī)方法的產(chǎn)率在91%至99%的范圍內(nèi)，通常平均為95%。常規(guī)的方法由于操 作干預的差異而導致不同批次的產(chǎn)率有很大不同。通過以下實施方案對本發(fā)明進一步進行描述。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備剪切敏感材料溶液的裝置，包括工藝容器，所述工藝容器包括用于添加干燥成分的入口、攪拌器、浸入管和出口 閥；與出口閥相連的第一泵；與第一泵和工藝容器的浸入管均相連的至少一個切向流過濾器，其中所述工藝容 器、上述第一泵和所述至少一個切向流過濾器被構造為形成循環(huán)回路；以及至少一個加料罐和至少一個加料泵，其中加料泵被構造為將試劑由加料泵泵送到 循環(huán)回路中。在一些實施方案中，浸入管可以延伸到工藝容器內(nèi)包含的內(nèi)容物的表面水平以 下。在某些實施方案中，所述裝置可以包括控制器以控制攪拌。在多個實施方案中，所述控制器可以是自動的。在一些實施方案中，所述裝置可以包括控制器以控制將試劑由加料罐添加到循環(huán) 回路內(nèi)。在某些實施方案中，所述控制器可以是自動的。在多個實施方案中，所述加料泵可以被構造為在至少一個切向流過濾器之后將試 劑由加料罐泵送到循環(huán)回路中。在一些實施方案中，所述裝置可以包括第二閥以及轉移罐，其中第二閥被構造為 控制出口閥和轉移罐之間的流動。在某些實施方案中，所述裝置可以在第二閥和轉移罐之間包括澄清過濾器。在多個實施方案中，所述裝置可以包括至少兩個切向流過濾器，其中所述過濾器 被構造為串聯(lián)。在一些實施方案中，所述裝置可以包括至少三個切向流過濾器，其中所述過濾器 被構造為串聯(lián)。在某些實施方案中，所述裝置可以包括至少兩個加料罐和至少兩個加料泵，其中， 所述第一加料泵被構造為將第一試劑從所述第一加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，并且所述 第二加料泵被構造為將第二試劑從第二加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，并且其中所述第一加料泵與所述第二加料泵是相互獨立的。在多個實施方案中，所述裝置可以包括至少三個加料罐和至少三個加料泵，其中， 所述第一加料泵被被構造為將第一試劑從第一加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，所述第二加 料泵被構造為將第二試劑從所述第二加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，并且所述第三加料泵 被構造為將第三試劑從所述第三加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，并且其中各加料泵與其它 的加料泵是相互獨立的。在一些實施方案中，所述裝置可以包括至少四個加料罐和至少四個加料泵，其中， 所述第一加料泵被被構造為將第一試劑從第一加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，所述第二加 料泵被構造為將第二試劑從所述第二加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，第三加料泵被構造為 將第三試劑從所述第三加料罐泵送到所述循環(huán)回路內(nèi)，并且第四加料泵被構造為將第四試 劑從所述第四加料罐泵送到所述循環(huán)回路內(nèi)，并且其中各加料泵與其它的加料泵是相互獨 立的。在某些實施方案中，所述裝置可包括與液體源閥相連的液體源，其中液體源閥被 構造為控制向所述至少一個切向流過濾器的流動。在多個實施方案中，所述液體源可以為水源。在一些實施方案中，所述液體源閥可以允許液體通過所述至少一個切向流過濾器 的孔流到循環(huán)回路內(nèi)。在某些實施方案中，所述液體可以為水。在多個實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備剪切敏感材料溶液的方法，包括a)將液體加入到剪切敏感材料中，以形成漿料；b)將第一試劑加入到所述漿料中，其中所述第一試劑改變所述漿料的性質(zhì)或組 成；c)使含有所述剪切敏感材料的漿料通過至少一個切向流過濾器；d)通過過濾由所述漿料分離濾液，作為滲透液流；e)向所述漿料中加入液體，所述液體的量補充作為滲透液流損失的液體體積的至 少一部分；以及f)向所述漿料中加入第二試劑，其中所述第二試劑改變所述剪切敏感材料的溶解 度，從而產(chǎn)生溶液。在一些實施方案中，所述過濾可以是連續(xù)的。在某些實施方案中，可以使用至少兩個串聯(lián)的切向流過濾器進行過濾。在多個實施方案中，可以使用至少三個串聯(lián)的切向流過濾器進行過濾。在一些實施方案中，可以將在步驟e)中添加的液體通過所述至少一個切向流過 濾器的孔加入到循環(huán)流中。在多個實施方案中，在步驟e)中加入的液體的量可以大約等于作為滲透液流損 失的液體體積。在某些實施方案中，添加的液體可以為水。在多個實施方案中，可以通過至少一個泵向循環(huán)工藝流中添加試劑。在一些實施方案中，各試劑可以通過泵送所述試劑的獨立的泵添加到所述循環(huán)工 藝流中。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備奧拉昔定葡萄糖酸鹽的方法，包括a)向奧拉昔定鹽的含水漿料中加入水性堿；b)使含有奧拉昔定的漿料通過至少一個切向流過濾器；C)通過過濾由所述奧拉昔定漿料分離濾液，作為滲透液流；d)向奧拉昔定漿料中加入水，水的量補充作為滲透液流損失的水體積的至少一部 分；以及e)向奧拉昔定漿料中加入葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯(葡萄糖酸)溶液，從而產(chǎn)生奧拉昔 定葡萄糖酸鹽第一水溶液。在多個實施方案中，所述過濾可以是連續(xù)的。在一些實施方案中，可以使用至少兩個串聯(lián)的切向流過濾器進行過濾。在某些實施方案中，可以使用至少三個串聯(lián)的切向流過濾器進行過濾。
在多個實施方案中，水性堿可以為氫氧化鈉。在一些實施方案中，奧拉昔定鹽可以為鹽酸鹽。在某些實施方案中，在步驟d)中添加的水可以通過所述至少一個切向流過濾器 的孔添加到循環(huán)工藝流中。在一些實施方案中，在步驟d)中加入的水的量可以大約等于作為滲透液流損失 的水體積。在多個實施方案中，所述方法可以包括向第一水溶液中加入水，以產(chǎn)生濃度為約 0.1%至約75% (W/V)的奧拉昔定葡萄糖酸鹽第二水溶液。在一些實施方案中，可以通過至少一個泵向循環(huán)工藝流中添加試劑。在某些實施方案中，各試劑可以通過泵送所述試劑的獨立的泵添加到所述循環(huán)工 藝流中。在多個實施方案中，可以在步驟d)中加入水之后，將表面活性劑溶液加入到奧拉 昔定的漿料中。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及制備奧拉昔定葡萄糖酸鹽的方法，包括a)向奧拉昔定鹽酸鹽第一含水漿料中加入氫氧化鈉水溶液；b)使含有奧拉昔定的漿料通過至少一個切向流過濾器；c)通過過濾由所述奧拉昔定漿料分離濾液，作為滲透液流；d)向所述奧拉昔定漿料中加入水，水的量補充作為滲透液流損失的水體積的至少 一部分；e)向所述奧拉昔定漿料中加入表面活性劑溶液，以產(chǎn)生第二含水漿料；以及f)向所述第二含水漿料中加入葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯(葡萄糖酸)溶液，以產(chǎn)生奧拉 昔定葡萄糖酸鹽第一水溶液。在某些實施方案中，所述過濾可以是連續(xù)的。在多個實施方案中，可以使用至少兩個串聯(lián)的切向流過濾器進行過濾。在一些實施方案中，可以使用至少三個串聯(lián)的切向流過濾器進行過濾。在某些實施方案中，表面活性劑溶液可以是泊洛沙姆溶液。在多個實施方案中，在步驟d)中添加的水可以通過所述至少一個切向流過濾器 的孔加入到循環(huán)工藝流中。
在一些實施方案中，在步驟d)中加入的水的量可以大約等于作為滲透液流損失 的水體積。在多個實施方案中，所述方法可以包括向第一水溶液中加入水，以產(chǎn)生濃度為約 0.1%至約75% (W/V)的奧拉昔定葡萄糖酸鹽第二水溶液。在某些實施方案中，第二水溶液的濃度可以為約6. 95% (W/V)。在多個實施方案中，可以通過至少一個泵向循環(huán)工藝流中添加試劑。在一些實施方案中，各試劑可以通過泵送所述試劑的獨立的泵添加到所述循環(huán)工 藝流中。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備奧拉昔定葡萄糖酸鹽的方法，包括a)向奧拉昔定鹽酸鹽第一含水漿料中加入氫氧化鈉水溶液；b)使含有奧拉昔定的漿料通過至少一個切向流過濾器；c)通過過濾由所述奧拉昔定漿料分離濾液，作為滲透液流；d)向所述奧拉昔定漿料中加入水，水的量補充作為滲透液流損失的水體積的至少 一部分；e)向所述奧拉昔定漿料中加入泊洛沙姆溶液，以產(chǎn)生第二含水漿料；f)向所述第二含水漿料中加入葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯(葡萄糖酸)溶液，以產(chǎn)生奧拉 昔定葡萄糖酸鹽第一水溶液；以及g)向所述第一水溶液中加入水，以產(chǎn)生濃度為約0. 至約75% (W/V)的奧拉昔 定葡萄糖酸鹽第二水溶液。在多個實施方案中，第二水溶液的濃度可以為約6. 95% (W/V)。在一些實施方案中，所述過濾可以是連續(xù)的。在某些實施方案中，可以使用至少兩個串聯(lián)的切向流過濾器進行過濾。在多個實施方案中，可以使用至少三個串聯(lián)的切向流過濾器進行過濾。在一些實施方案中，在步驟d)中添加的水可以通過所述至少一個切向流過濾器 的孔加入到循環(huán)工藝流中。在多個實施方案中，在步驟d)中加入的水的量可以大約等于作為滲透液流損失 的水體積。在某些實施方案中，可以通過至少一個泵向循環(huán)工藝流中添加試劑。在多個實施方案中，各試劑可以通過泵送所述試劑的獨立的泵添加到所述循環(huán)工 藝流中。以下的實施例進一步說明可以如何實施并且評價本發(fā)明的方法，但這些實施例無 意于限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明范圍記載在權利要求中。除非另外指明，否則份數(shù)是指重量 份，并且溫度以。C表示或者是室溫。
實施例實施例1描述了制備200L的標稱批量的6. 95% W/V的N1- (3,4- 二氯芐基)-N5-辛 基雙胍葡萄糖酸鹽的方法。實施例1向單獨的罐中填充Mlkg純水，并且啟動攪拌器。通過管式粉末供料裝置的螺旋器經(jīng)大約50分鐘向其中加入10. 2kg的N1-(3，4-二氯芐基)-N5-辛基雙胍鹽酸鹽。通過短 暫地增加攪拌器速度進行“脈沖式”攪拌，以將粉末由氣液界面向下引入到液體本體內(nèi)，從 而產(chǎn)生漿料。然后，通過加料系統(tǒng)向罐中引入Mkg的40% (W/W)氫氧化鈉(NaOH)。通過 位于移送臺上的蠕動泵將氫氧化鈉溶液泵送到再循環(huán)回路中。本領域的技術人員能夠將其 替換為其它的強水性堿。其它的強水性堿的例子包括氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋇。將所得懸浮液在罐內(nèi)攪拌60分鐘，包括斷續(xù)地突然提高攪拌速度，其中攪拌器的 rpm增加大約40 %，持續(xù)20秒，從而產(chǎn)生含有N1- (3,4- 二氯芐基)-N5-辛基雙胍游離堿的 漿料。啟動漿料通過再循環(huán)回路的循環(huán)，所述再循環(huán)回路包括三個串聯(lián)的陶瓷過濾器。各 過濾器的長度大約為100厘米，并且具有5微米的孔。各過濾器含有19個供漿料通過的中 心通道，每個通道的直徑為6mm。氫氧化物和釋放的氯化物以及水在產(chǎn)物流的滲濾過程中 通過過濾器中的5微米的孔被除去，從而形成滲透液流。持續(xù)進行間歇的脈沖式攪拌。在 由于滲透液流而使罐重量降低至初始值的90%之后，加入水作為陶瓷過濾器反沖液，以使 罐重量恢復到初始值。通過在高壓下沿與通常的滲透液流方向相反的方向引導所述新鮮的 水通過過濾器孔來進行反沖，從而有利于過濾器孔再生。所加入的補充水的量基于罐體積 當量確定。10個10%補充液相當于補充一個罐體積。在滲濾過程中，補充6個罐體積的量 的液體(60X10%補充液)，以減少氫氧化物和氯化物的水平。在通過過濾器除去6個罐體 積的液體并且補充相應的溶液體積之后，停止補充，并且從漿料中除去水(脫水)，使得漿 料具有預定的質(zhì)量(例如，141. 5kg)。脫水步驟允許添加泊洛沙姆表面活性劑、葡萄糖酸和 水，以隨后在工藝中獲得200L的標稱批量。經(jīng)大約2小時完成滲濾和脫水步驟。使用加料系統(tǒng)中的第二蠕動泵，將10千克的泊洛沙姆124(也稱為Pluronic L44)表面活性劑溶液加入到脫水(并且脫氯化物)后的含有N1-(3，4-二氯芐基)-N5-辛基 雙胍的游離堿漿料中。在達到最終批量體積時，這等同于大約5%的泊洛沙姆124W/V。本領 域的技術人員能夠在評價表面活性劑溶液與N1-(3，4- 二氯芐基)-N5-辛基雙胍的反應性、 表面活性劑的生物刺激可能性及其加溶能力之后用其它的表面活性劑進行替換。然后，通過也位于移送臺上的加料系統(tǒng)中的第三蠕動泵將初始進料11. 5kg 36% (w/w)的葡萄糖酸水溶液引入到再循環(huán)漿料中。所加入葡萄糖酸的量為相對于N1-(3，4-二 氯芐基)-N5-辛基雙胍理論上1 1摩爾當量的95%。在短于1小時的時間內(nèi)加入泊洛沙 姆和初始的葡萄糖酸，并且將所得混合物進行攪拌，直到所得溶液變得澄清。然后通過同一 泵但是以更慢的泵速度將葡萄糖酸加入再循環(huán)的澄清液流中而將PH調(diào)節(jié)為低于5. 2，其中 目標值在4. 8至5. 2之間。在該工藝的此時，通過首先使用新鮮的水流將再循環(huán)回路的內(nèi)容 物推回到罐中然后再加入水直到獲得190kg的所需重量使得所述量達到標稱批量的95%。取出樣品以進行在線(in-process)UV定量。用合適的溶劑稀釋各樣品。還在相 同的溶劑中制備參照標準N1- (3,4- 二氯芐基)-N5-辛基雙胍。在237nm處測定在線樣品和 標準品的紫外吸收。采用所得結果計算N1- (3,4- 二氯芐基)-N5-辛基雙胍相對于葡萄糖酸 鹽的濃度。根據(jù)在95%的標稱批量大小下測定的紫外值，計算產(chǎn)率通常為98-101 % (產(chǎn)率有 時由于測定方法和重量測定差異而大于100% )。采用這些紫外值計算加入到罐中的水的 量以得到標稱產(chǎn)物濃度為6. 95% (W/V)。所得的最終產(chǎn)物體積通常比200L的標稱批量大小 低1-2%，這歸因于通常產(chǎn)率為98-101 %，取樣以及與最終的過濾截留相關的容量損失等。
16加入水，并且攪拌溶液，然后在中等壓力下通過具有0. 45微米孔徑的Nylon 66澄清過濾器 將其排放到儲存罐內(nèi)。通常，通過本領域已用的手段對由本發(fā)明的方法生產(chǎn)的材料進一步 進行處理，以產(chǎn)生最終的藥物產(chǎn)品。例如，可以將通過本發(fā)明的方法生產(chǎn)的濃縮物稀釋到所 需的濃度，滅菌過濾并且分配到最終的產(chǎn)品容器內(nèi)。在進行生產(chǎn)過程之后，采用市售體系進行原位清潔(CIP)工序，所述的體系例如 為具有洗滌劑的羥基乙酸(CIP-220 )、具有洗滌劑的氫氧化鉀溶液(CIP-100 )和 水淋洗劑。通過加料系統(tǒng)的試劑泵將CIP溶液引入到循環(huán)的清潔流中。通過以下的程序控 制生產(chǎn)淋洗和清潔過程，所述程序采用閥序列使罐移送臺的每個相關部件在推薦的溫度下 暴露于清潔用化學品和水淋洗劑中達特定的一段時間。該清潔過程需要最少的操作者干 預。實施例2描述了制備200L的標稱批量的6. 95 % W/V的N1- (3，4_ 二氯芐基)-N5-辛 基雙胍葡萄糖酸鹽的方法。實施例2向單獨的罐中填充Mlkg純水，并且啟動攪拌器。通過管式粉末供料裝置的螺旋 器經(jīng)大約50分鐘向其中加入10. 2kg的N1-(3，4-二氯芐基)-N5-辛基雙胍鹽酸鹽。通過短 暫地增加攪拌器速度進行“脈沖式”攪拌，以將粉末由氣液界面向下引入到液體本體內(nèi)，從 而產(chǎn)生漿料。然后，借助于位于移送臺上的蠕動泵通過循環(huán)回路將Mkg的40% (W/W)氫氧 化鈉(NaOH)引入到罐中。將所得懸浮液在罐內(nèi)攪拌60分鐘，包括斷續(xù)地突然提高攪拌速度，從而產(chǎn)生含有 ^-(3,4- 二氯芐基)-N5-辛基雙胍游離堿的漿料。啟動漿料通過再循環(huán)回路的循環(huán)，所述 再循環(huán)回路包括三個串聯(lián)的陶瓷過濾器。氫氧化物和釋放的氯化物以及水在產(chǎn)物流的滲濾 過程中通過過濾器中的5微米的孔被除去，從而形成滲透液流。持續(xù)進行間歇的脈沖式攪 拌，并且反向加入水以補充由于滲透液流而損失的水。在由于滲透液流而使罐重量降低至 初始值的90%之后，加入水作為陶瓷過濾器反沖液，以使罐重量恢復到初始值。在滲濾過程 中，補充6個罐體積的量(60x10%補充液)，以減少氫氧化物和氯化物的水平。在通過過濾 器除去6個罐體積的液體，并且補充相應的溶液體積之后，停止補充，并且從漿料中除去水 (脫水)，使得漿料具有預定的質(zhì)量(例如，141. 5kg)。在大約2小時內(nèi)完成滲濾和脫水步 馬聚ο然后，通過也位于移送臺上的第三蠕動泵將初始進料11. 5kg 36% (w/w)的葡萄 糖酸水溶液引入到再循環(huán)漿料中。在短于1小時的時間內(nèi)加入初始的葡萄糖酸，并且將所 得混合物進行攪拌，直到所得溶液變得澄清。然后通過同一泵但是以更慢的泵速度將葡萄 糖酸加入再循環(huán)的澄清液流中而將PH調(diào)節(jié)為低于5. 2，其中目標值在4. 8至5. 2之間。在 該工藝的此時，通過首先使用新鮮的水流將再循環(huán)回路的內(nèi)容物推回到罐中然后再加入水 直到獲得190kg的所需重量使得所述量達到標稱批量的95%。取出樣品以進行在線UV定量。用合適的溶劑稀釋各樣品。還在相同的溶劑中制 備參照標準N1- (3,4- 二氯芐基)-N5-辛基雙胍。在237nm處測定在線樣品和標準品的紫外 吸收。采用所得結果計算N1-Od- 二氯芐基)-N5-辛基雙胍相對于葡萄糖酸鹽的濃度。根據(jù)在95%的標稱批量大小下測定的紫外值，計算的產(chǎn)率通常為98-101 %。采用 這些紫外值計算加入到罐中的水的量以得到標稱產(chǎn)物濃度為6. 95% (W/V)。所得的最終產(chǎn)物體積通常比200L的標稱批量大小低1_2%，這歸因于通常產(chǎn)率為98-101%，取樣以及 與最終的過濾截留相關的容量損失等。加入水，并且攪拌溶液，然后在中等壓力下通過具 有0. 45微米孔徑的Nylon 66澄清過濾器將其排放到儲存罐內(nèi)。通常，通過本領域已用的 手段對由本發(fā)明的方法生產(chǎn)的材料進一步進行處理，以產(chǎn)生最終的藥物產(chǎn)品。例如，可以將 通過本發(fā)明的方法生產(chǎn)的濃縮物稀釋到所需的濃度，滅菌過濾并且分配到最終的產(chǎn)品容器 內(nèi)。在生產(chǎn)過程之后，按照實施例1的方法進行原位清潔(CIP)工序。實施例3為了保持充分的通過過濾系統(tǒng)的滲透液流速，加入串聯(lián)的附加過濾器。預期由一 個過濾器轉換為兩個過濾器使表面積加倍，從而使?jié)B透液流速加倍，由一個過濾器轉換為 三個過濾器會使得表面積變?yōu)槿叮瑥亩節(jié)B透液流速變?yōu)槿?。這種預期代表了最大的 增加結果，并且本領域的技術人員會意識到實際的滲透液流速會由于非理想條件(包括壓 力損耗)而變得更小，特別是由第一過濾器產(chǎn)生的通過第二過濾器的壓力損耗。出乎意料的發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的連續(xù)過濾工藝中，所觀察到的滲透液流速實際上對 于兩個過濾器而言超過了 2倍，并且對于三個過濾器而言超過了 3倍。表1示出在對1個 罐體積當量(每個罐體積的10%的水補充液X10)進行滲濾之后所獲取的代表性結果。表1 相對于串聯(lián)過濾器的數(shù)目的滲透液流速
過濾器數(shù)目測定的滲透液流速(升/分鐘)多個單獨的過濾器結果15. 51220. 63. 7325. 64. 6結果表明，對于串聯(lián)的兩個過濾器，測定的滲透液流速大于單獨的過濾器的流速 的3倍。對于串聯(lián)的三個過濾器，測定的滲透液流速大于單個的過濾器的流速的4倍。不 希望受理論的束縛，我們認為附加的過濾器可以提供額外的反壓，從而增加了滲透速率，而 不是像最初設想的那樣導致壓力損耗。增加通過過濾系統(tǒng)的滲濾速率還縮短了本發(fā)明的方法的運行時間。減少運行時間 對于處理剪切敏感材料是重要的，因為所施加的剪切力與運行時間成比例。表2比較了對 于150L和200L這兩個批量大小采用串聯(lián)的一個、兩個和三個過濾器而言進行滲濾和脫水 所需的時間。表2 串聯(lián)的一個、兩個和三個過濾器的滲濾和脫水時間
權利要求
1.一種用于制備剪切敏感材料溶液的裝置，包括工藝容器，所述工藝容器包括用于添加干燥成分的入口、攪拌器、浸入管和出口閥；與所述出口閥相連的第一泵；與所述第一泵和所述工藝容器的所述浸入管均相連的至少一個切向流過濾器，其中所 述工藝容器、所述第一泵和所述至少一個切向流過濾器被構造為形成循環(huán)回路；以及至少一個加料罐和至少一個加料泵，其中所述加料泵被構造為將試劑從所述加料罐泵 送到所述循環(huán)回路中。
2.根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中所述浸入管延伸到所述工藝容器內(nèi)包含的內(nèi)容物 的表面水平以下。
3.根據(jù)權利要求1所述的裝置，還包括控制器以控制攪拌。
4.根據(jù)權利要求3所述的裝置，其中所述控制器是自動的。
5.根據(jù)權利要求1所述的裝置，還包括控制器以控制從所述加料罐將試劑添加到所述 循環(huán)回路中。
6.根據(jù)權利要求5所述的裝置，其中所述控制器是自動的。
7.根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中所述加料泵被構造為在所述至少一個切向流過濾 器之后將試劑從所述加料罐泵送到所述循環(huán)回路中。
8.根據(jù)權利要求1所述的裝置，還包括第二閥和轉移罐，其中所述第二閥被構造為控 制在所述出口閥和所述轉移罐之間的流動。
9.根據(jù)權利要求8所述的裝置，還包括在所述第二閥和所述轉移罐之間的澄清過濾器。
10.根據(jù)權利要求1所述的裝置，包括至少兩個切向流過濾器，其中所述過濾器被構造 為串聯(lián)。
11.根據(jù)權利要求1所述的裝置，包括至少三個切向流過濾器，其中所述過濾器被構造 為串聯(lián)。
12.根據(jù)權利要求1所述的裝置，包括至少兩個加料罐和至少兩個加料泵，其中，第一 加料泵被構造為將第一試劑從第一加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，并且第二加料泵被構造 為將第二試劑從第二加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，并且其中所述第一加料泵與所述第二 加料泵是相互獨立的。
13.根據(jù)權利要求1所述的裝置，包括至少三個加料罐和至少三個加料泵，其中，第一 加料泵被被構造為將第一試劑從第一加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，第二加料泵被構造為 將第二試劑從第二加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，并且第三加料泵被構造為將第三試劑從 第三加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，并且其中各加料泵與其它的加料泵是相互獨立的。
14.根據(jù)權利要求1所述的裝置，包括至少四個加料罐和至少四個加料泵，其中，第一 加料泵被被構造為將第一試劑從第一加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，第二加料泵被構造為 將第二試劑從第二加料罐泵送到所述循環(huán)回路中，第三加料泵被構造為將第三試劑從第三 加料罐泵送到所述循環(huán)回路內(nèi)，并且第四加料泵被構造為將第四試劑從第四加料罐泵送到 所述循環(huán)回路內(nèi)，并且其中各加料泵與其它的加料泵是相互獨立的。
15.根據(jù)權利要求1所述的裝置，還包括與液體源閥相連的液體源，其中所述液體源閥 被構造為控制向所述至少一個切向流過濾器的流動。
16.根據(jù)權利要求15所述的裝置，其中所述液體源為水源。
17.根據(jù)權利要求15所述的裝置，其中所述液體源閥允許液體通過所述至少一個切向 流過濾器的孔流入所述循環(huán)回路中。
18.根據(jù)權利要求17所述的裝置，其中所述液體為水。
19.一種制備剪切敏感材料溶液的方法，包括a)將液體加入到剪切敏感材料中，以形成漿料；b)將第一試劑加入到所述漿料中，其中所述第一試劑改變所述漿料的性質(zhì)或組成；c)使含有所述剪切敏感材料的漿料通過至少一個切向流過濾器；d)通過過濾由所述漿料分離濾液，作為滲透液流；e)向所述漿料中加入液體，所述液體的量補充作為所述滲透液流損失的液體體積的至 少一部分；以及f)向所述漿料中加入第二試劑，其中所述第二試劑改變所述剪切敏感材料的溶解度， 從而產(chǎn)生溶液。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述過濾是連續(xù)的。
21.根據(jù)權利要求19所述的方法，包括至少兩個串聯(lián)的切向流過濾器。
22.根據(jù)權利要求19所述的方法，包括至少三個串聯(lián)的切向流過濾器。
23.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中通過所述至少一個切向流過濾器的孔將在步驟 e)中添加的液體加入到所述循環(huán)流中。
24.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中在步驟e)中添加的液體的量大約等于作為所述 滲透液流損失的液體體積。
25.根據(jù)權利要求19或23所述的方法，其中所添加的液體為水。
26.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中通過至少一個泵向循環(huán)工藝流中添加試劑。
27.根據(jù)權利要求沈所述的方法，其中各試劑通過泵送所述試劑的獨立的泵添加到所 述循環(huán)工藝流中。
28.一種用于制備奧拉昔定葡萄糖酸鹽的方法，包括a)向奧拉昔定鹽的含水漿料中加入水性堿；b)使含有奧拉昔定的漿料通過至少一個切向流過濾器；c)通過過濾由所述奧拉昔定漿料分離濾液，作為滲透液流；d)向所述奧拉昔定漿料中加入水，所述水的量補充作為所述滲透液流損失的水體積的 至少一部分；以及e)向所述奧拉昔定漿料中加入葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯(葡萄糖酸)溶液，從而產(chǎn)生奧拉昔 定葡萄糖酸鹽第一水溶液。
29.根據(jù)權利要求觀所述的方法，其中所述過濾是連續(xù)的。
30.根據(jù)權利要求觀所述的方法，包括至少兩個串聯(lián)的切向流過濾器。
31.根據(jù)權利要求觀所述的方法，包括至少三個串聯(lián)的切向流過濾器。
32.根據(jù)權利要求觀所述的方法，其中所述水性堿為氫氧化鈉。
33.根據(jù)權利要求觀所述的方法，其中所述奧拉昔定鹽為鹽酸鹽。
34.根據(jù)權利要求觀所述的方法，其中在步驟d)中添加的水通過所述至少一個切向流 過濾器的孔加入到循環(huán)工藝流中。
35.根據(jù)權利要求觀所述的方法，其中在步驟d)中添加的水的量大約等于作為所述滲 透液流損失的水體積。
36.根據(jù)權利要求觀所述的方法，還包括向所述第一水溶液中加入水，以產(chǎn)生濃度為 約0. 至約75% (W/V)的奧拉昔定葡萄糖酸鹽第二水溶液。
37.根據(jù)權利要求觀所述的方法，其中通過至少一個泵向循環(huán)工藝流中添加試劑。
38.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中各試劑通過泵送所述試劑的獨立的泵添加到所 述循環(huán)工藝流中。
39.根據(jù)權利要求觀所述的方法，其中在步驟d)中添加水之后將表面活性劑溶液加入 到所述奧拉昔定漿料中。
40.一種用于制備奧拉昔定葡萄糖酸鹽的方法，包括a)向奧拉昔定鹽酸鹽第一含水漿料中加入氫氧化鈉水溶液；b)使含有奧拉昔定的漿料通過至少一個切向流過濾器；c)通過過濾由所述奧拉昔定漿料分離濾液，作為滲透液流；d)向所述奧拉昔定漿料中加入水，所述水的量補充作為所述滲透液流損失的水體積的 至少一部分；e)向所述奧拉昔定漿料中加入表面活性劑溶液，以產(chǎn)生第二含水漿料；以及f)向所述第二含水漿料中加入葡萄糖酸-S-內(nèi)酯(葡萄糖酸)溶液，以產(chǎn)生奧拉昔定 葡萄糖酸鹽第一水溶液。
41.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中所述過濾是連續(xù)的。
42.根據(jù)權利要求40所述的方法，包括至少兩個串聯(lián)的切向流過濾器。
43.根據(jù)權利要求40所述的方法，包括至少三個串聯(lián)的切向流過濾器。
44.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中所述表面活性劑溶液為泊洛沙姆溶液。
45.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中在步驟d)中添加的水通過所述至少一個切向流 過濾器的孔加入到循環(huán)工藝流中。
46.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中在步驟d)中添加的水的量大約等于作為所述滲 透液流損失的水體積。
47.根據(jù)權利要求40所述的方法，還包括向所述第一水溶液內(nèi)加入水，以產(chǎn)生濃度為 約0. 至約75% (W/V)的奧拉昔定葡萄糖酸鹽第二水溶液。
48.根據(jù)權利要求47所述的方法，其中所述第二水溶液的濃度為約6.95% (W/V)。
49.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中通過至少一個泵向循環(huán)工藝流中添加試劑。
50.根據(jù)權利要求49所述的方法，其中各試劑通過泵送所述試劑的獨立的泵添加到所 述循環(huán)工藝流中。
51.一種用于制備奧拉昔定葡萄糖酸鹽的方法，包括a)向奧拉昔定鹽酸鹽第一含水漿料中加入氫氧化鈉水溶液；b)使含有奧拉昔定的漿料通過至少一個切向流過濾器；c)通過過濾由所述奧拉昔定漿料分離濾液，作為滲透液流；d)向所述奧拉昔定漿料中加入水，所述水的量補充作為所述滲透液流損失的水體積的 至少一部分；e)向所述奧拉昔定漿料中加入泊洛沙姆溶液，以產(chǎn)生第二含水漿料；f)向所述第二含水漿料中加入葡萄糖酸-S-內(nèi)酯(葡萄糖酸)溶液，以產(chǎn)生奧拉昔定 葡萄糖酸鹽第一水溶液；以及g)向所述第一水溶液中加入水，以產(chǎn)生濃度為約0.至約75% (W/V)的奧拉昔定葡 萄糖酸鹽第二水溶液。
52.根據(jù)權利要求51所述的方法，其中所述第二水溶液的濃度為約6.95% (W/V)。
53.根據(jù)權利要求51所述的方法，其中所述過濾是連續(xù)的。
54.根據(jù)權利要求51所述的方法，包括至少兩個串聯(lián)的切向流過濾器。
55.根據(jù)權利要求51所述的方法，包括至少三個串聯(lián)的切向流過濾器。
56.根據(jù)權利要求51所述的方法，其中在步驟d)中添加的水通過所述至少一個切向流 過濾器的孔添加到循環(huán)工藝流中。
57.根據(jù)權利要求51所述的方法，其中在步驟d)中添加的水的量大約等于作為所述滲 透液流損失的水體積。
58.根據(jù)權利要求51所述的方法，其中通過至少一個泵向循環(huán)工藝流中添加試劑。
59.根據(jù)權利要求58所述的方法，其中各試劑通過泵送所述試劑的獨立的泵添加到所 述循環(huán)工藝流中。
全文摘要
本發(fā)明提供用于制備剪切敏感材料溶液的新裝置和方法。
文檔編號C07C279/24GK102099329SQ200980127969
公開日2011年6月15日 申請日期2009年5月18日 優(yōu)先權日2008年5月19日
發(fā)明者J·R·小斯科拉法尼, R·D·小哈撒韋 申請人:大冢制藥美國公司