專利名稱：合成1型11β-羥基類固醇脫氫酶的抑制劑的制作方法
合成1型11 β-羥基類固醇脫氫酶的抑制劑
背景技術(shù)：
1型11 β -羥基類固醇脫氫酶(11 β -HSD1)的抑制劑是治療多種疾病和癥狀的有 希望的藥物，其詳細描述于2007年7月沈日提交的美國臨時專利申請60/962，058 ；2007 年10月31日提交的美國臨時專利申請61/001，253 ;2008年5月1日提交的美國臨時專利 申請61/049，650 ；和國際申請PCT/US2008/009017，將期均在此作為整體引入作為參考。例如，11 β-HSDl抑制劑有希望治療糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、葡萄糖耐受 不良(glucose intolerance)、姨島素抵抗(insulin resistance)、高血糖、高血壓、高 血壓相關(guān)的心血管疾病、高脂血癥、對神經(jīng)元功能有害的糖皮質(zhì)激素作用(deleterious gluco-corticoid effects on neuronal function)(例如認知缺損、癡呆和 / 或抑郁癥)、 眼內(nèi)壓升高(elevated intra-ocular pressure)、多種形式的骨病(例如，骨質(zhì)疏松)、結(jié) 核病、麻風(漢森病)、牛皮癬和傷口愈合不良(impaired would healing)(例如，在具有葡 萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)和/或II型糖尿病的患者中)。存在合成11 β -HSDl抑制劑更好的(例如更經(jīng)濟且更有效)的方法的需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供合成11 β -HSDl抑制劑，例如，本文公開的》 惡嗪酮(oxazinone)化合物 和叔醇%惡嗪酮化合物的經(jīng)濟且有效的方法。本發(fā)明的一個實施方案為制備結(jié)構(gòu)式(I)表示的P惡嗪酮化合物的方法
權(quán)利要求
1.制備以下結(jié)構(gòu)式表示的環(huán)氧化物化合物的方法
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中 R1為不存在或為(C1-C6)烷基；A1為化學鍵、CH2或CH2CH2,或當R1存在時為CH ； A2為化學鍵、0、OCH2CO或CH2 ；且 E為化學鍵或(C1-C3)亞烷基。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中 A1為化學鍵或當R1存在時為CH ；A2為化學鍵； Cy2為氫；Cy1為被Cl、Br、I或OSO2CF3取代的苯基，且其任選被一個或多個其它取代基取代。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述2-甲基-3-丙烯基中間體由以下結(jié)構(gòu)式表示
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中R1為甲基或乙基。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中R2為苯基、噻吩基或吡啶基，各個任選被以下基團取 代滷素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保護的羥基(c「c3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保護的CONH2、 保護的羧酸和SO2Me。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中R2為任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的苯基 鹵素、氰基、保護的CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中R2為苯基或氟苯基。
9.權(quán)利要求2所述的方法，其中Cy1為苯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、吡啶基、N-氧代-吡啶 基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基，各個任選被1至4個基團取代；且Cy2為苯基、噻吩基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、環(huán)丙基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻唑 基7惡二唑基、噻二唑基、吡唑基、S，S-二氧代噻嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、氧代二氫吡啶基、氧代二氫噠嗪基、氧代二氫嘧啶基和氧代二氫吡嗪基，各 個任選被1至4個基團取代；其中Cy1和Cy2的環(huán)碳原子的取代基獨立地選自鹵素、氰基、氧代基團、硝基、保護的羥 基、保護的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基羰基、芐氧羰基、保護的CONH2、保護的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基 氨基羰基、保護的(C3-C4)環(huán)烷基氨基羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)環(huán)烷基}氨基羰基和保 護的(C1-C4)烷基羰基氨基，其中Cy2中可取代的環(huán)氮原子的適宜的取代基選自(C1-C4)烷 基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基和 芐氧羰基。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中R2為苯基、噻吩基或吡啶基，各個任選被以下基團取 代滷素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保護的羥基(c「c3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保護的CONH2、 保護的羧酸和SO2Me ；且R1為甲基或乙基。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中Cy2為任選被取代的，且選自苯并咪唑基、苯并三唑基、氧代二氫吡啶基、氧代二氫噠嗪基、氧代二氫嘧啶基、氧代二氫吡嗪基、哌啶基、吡啶基、 噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中R2為任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的苯 基鹵素、氰基、保護的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中R2為苯基或氟苯基。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中Cy2中可取代的環(huán)氮原子的適宜的取代基選自 (C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基和(C1-C4) 烷基羰基；且Cy2中可取代的環(huán)碳原子的適宜的取代基選自氟、氯、氰基、保護的羥基、保護 的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、保護的 CONH2、保護的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、保護的(C3-C4)環(huán)烷基氨基 羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)環(huán)烷基}氨基羰基和保護的(C1-C4)烷基羰基氨基。
15.權(quán)利要求1-14中任一項所述的方法，其中所述環(huán)氧化試劑為過氧化物或過氧羧酸。
16.權(quán)利要求1-14中任一項所述的方法，其中所述環(huán)氧化試劑為3-氯過氧苯甲酸。
17.制備以下結(jié)構(gòu)式表示的叔醇w惡嗪酮化合物的方法
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中 R1為不存在或為(C1-C6)烷基；A1為化學鍵，CH2或CH2CH2,或當R1存在時為CH ； A2為化學鍵、0、OCH2CO或CH2 ；且 E為化學鍵或(C1-C3)亞烷基。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中 A1為化學鍵或當R1存在時為CH ； A2為化學鍵；Cy2為氫；Cy1為被Cl、Br、I或OSO2CF3取代的苯基，且其任選被一個或多個其它取代基取代。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述環(huán)氧化物化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
21.權(quán)利要求20所述的方法，其中R1為甲基或乙基。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中R2為苯基、噻吩基或吡啶基，各個任選被以下基團取 代滷素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保護的羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保護的C0NH2、 保護的羧酸和SO2Me。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中R2為任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的苯 基鹵素、氰基、保護的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中R2為苯基或氟苯基。
25.權(quán)利要求18所述的方法，其中Cy1為苯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、吡啶基、N-氧代-吡啶 基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基，各個任選被1至4個基團取代；且Cy2為苯基、噻吩基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、環(huán)丙基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻唑基、#惡二唑基、噻二唑基、吡唑基、S，S-二氧代噻嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、氧代二氫吡啶基、氧代二氫噠嗪基、氧代二氫嘧啶基和氧代二氫吡嗪基，各 個任選被1至4個基團取代；其中Cy1和Cy2的環(huán)碳原子的取代基獨立地選自鹵素、氰基、氧代基團、硝基、保護的羥 基、保護的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基羰基、芐氧羰基、保護的CONH2、保護的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基 氨基羰基、保護的(C3-C4)環(huán)烷基氨基羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)環(huán)烷基}氨基羰基和保 護的(C1-C4)烷基羰基氨基，其中Cy2中可取代的環(huán)氮原子的適宜的取代基選自(C1-C4)烷 基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基和 芐氧羰基。
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中R2為苯基、噻吩基或吡啶基，各個任選被以下基團取 代滷素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保護的羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保護的CONH2、 保護的羧酸和SO2Me ；且R1為甲基或乙基。
27.權(quán)利要求沈所述的方法，其中Cy2為任選被取代的，且選自苯并咪唑基、苯并三唑 基、氧代二氫吡啶基、氧代二氫噠嗪基、氧代二氫嘧啶基、氧代二氫吡嗪基、哌啶基、吡啶基、 噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中R2為任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的苯 基鹵素、氰基、保護的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
29.權(quán)利要求觀所述的方法，其中R2為苯基或氟苯基。
30.權(quán)利要求四所述的方法，其中Cy2中可取代的環(huán)氮原子的適宜的取代基選自 (C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基和(C1-C4) 烷基羰基；且Cy2中可取代的環(huán)碳原子的適宜的取代基選自氟、氯、氰基、保護的羥基、保護 的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、保護的 CONH2、保護的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、保護的(C3-C4)環(huán)烷基氨基 羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)環(huán)烷基}氨基羰基和保護的(C1-C4)烷基羰基氨基。
31.權(quán)利要求17至30中任一項所述的方法，其中所述還原劑為下列的一種或它們的組 合三乙基硼氫化鋰、LiAlH4、LiBH4、在三乙基硼烷存在下的三-叔丁氧基氫化鋁鋰、三-仲 丁基硼氫化鉀或雙O-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。
32.權(quán)利要求17至30中任一項所述的方法，其中所述還原劑為三乙基硼氫化鋰。
33.以下結(jié)構(gòu)式表示的環(huán)氧化物化合物或其鹽
34.權(quán)利要求33所述的化合物，其中 R1為不存在或為(C1-C6)烷基；A1為化學鍵、CH2或CH2CH2,或當R1存在時為CH ； A2為化學鍵、0、OCH2CO或CH2 ；且 E為化學鍵或(C1-C3)亞烷基。
35.權(quán)利要求34所述的化合物，其中 A1為化學鍵或當R1存在時為CH ；A2為化學鍵； Cy2為氫；Cy1為被Cl、Br、I或OSO2CF3取代的苯基，且其任選被一個或多個其它取代基取代。
36.權(quán)利要求35所述的化合物，其中所述環(huán)氧化物化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
37.權(quán)利要求36所述的化合物，其中R1為甲基或乙基。
38.權(quán)利要求37所述的化合物，其中R2為苯基、噻吩基或吡啶基，各個任選被以下基 團取代鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保護的羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保護的 CONH2、保護的羧酸和SO2Me。
39.權(quán)利要求38所述的化合物，其中R2為任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的 苯基鹵素、氰基、保護的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
40.權(quán)利要求39所述的化合物，其中R2為苯基或氟苯基。
41.權(quán)利要求34所述的化合物，其中Cy1為苯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、吡啶基、N-氧代-吡啶 基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基，各個任選被1至4個基團取代；且Cy2為苯基、噻吩基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、環(huán)丙基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻唑 基7惡二唑基、噻二唑基、吡唑基、S，S-二氧代噻嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、氧代二氫吡啶基、氧代二氫噠嗪基、氧代二氫嘧啶基和氧代二氫吡嗪基，各 個任選被1至4個基團取代；其中Cy1和Cy2的環(huán)碳原子的取代基獨立地選自鹵素、氰基、氧代基團、硝基、保護的羥 基、保護的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基羰基、芐氧羰基、保護的CONH2、保護的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基 氨基羰基、保護的(C3-C4)環(huán)烷基氨基羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)環(huán)烷基}氨基羰基和保 護的(C1-C4)烷基羰基氨基，其中Cy2中可取代的環(huán)氮原子的適宜的取代基選自(C1-C4)烷 基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基和 芐氧羰基。
42.權(quán)利要求41所述的化合物，其中R2為苯基、噻吩基或吡啶基，各個任選被以下基 團取代鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保護的羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保護的 CONH2、保護的羧酸和SAMe ；且R1為甲基或乙基。
43.權(quán)利要求42所述的化合物，其中Cy2為任選被取代的，且選自苯并咪唑基、苯并三 唑基、氧代二氫吡啶基、氧代二氫噠嗪基、氧代二氫嘧啶基、氧代二氫吡嗪基、哌啶基、吡啶 基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基。
44.權(quán)利要求43所述的化合物，其中R2為任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的 苯基鹵素、氰基、保護的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
45.權(quán)利要求所述的化合物44，其中R2為苯基或氟苯基。
46.權(quán)利要求45所述的化合物，其中Cy2中可取代的環(huán)氮原子的適宜的取代基選自 (C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基和(C1-C4) 烷基羰基；且Cy2中可取代的環(huán)碳原子的適宜的取代基選自氟、氯、氰基、保護的羥基、保護 的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、保護的 CONH2、保護的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、保護的(C3-C4)環(huán)烷基氨基 羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)環(huán)烷基}氨基羰基和保護的(C1-C4)烷基羰基氨基。
47.以下結(jié)構(gòu)式表示的2-甲基-3-丙烯基中間體或其鹽
48.權(quán)利要求47所述的化合物，其中 R1為不存在或為(C1-C6)烷基；A1為化學鍵、CH2或CH2CH2,或當R1存在時為CH ； A2為化學鍵、0、OCH2CO或CH2 ；且 E為化學鍵或(C1-C3)亞烷基。
49.權(quán)利要求48所述的化合物，其中 A1為化學鍵或當R1存在時為CH ；A2為化學鍵； Cy2為氫；Cy1為被Cl、Br、I或OSO2CF3取代的苯基，且其任選被一個或多個其它取代基取代。
50.權(quán)利要求49所述的化合物，其中所述2-甲基-3-丙烯基中間體由以下結(jié)構(gòu)式表示
51.權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1為甲基或乙基。
52.權(quán)利要求51所述的化合物，其中R2為苯基、噻吩基或吡啶基，各個任選被以下基 團取代鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保護的羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保護的 CONH2、保護的羧酸和SO2Me。
53.權(quán)利要求52所述的化合物，其中R2為任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的 苯基鹵素、氰基、保護的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
54.權(quán)利要求53所述的化合物，其中R2為苯基或氟苯基。
55.權(quán)利要求48所述的化合物，其中Cy1為苯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、吡啶基、N-氧代-吡啶 基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基，各個任選被1至4個基團取代；且Cy2為苯基、噻吩基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、環(huán)丙基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻唑 基7惡二唑基、噻二唑基、吡唑基、S，S-二氧代噻嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、氧代二氫吡啶基、氧代二氫噠嗪基、氧代二氫嘧啶基和氧代二氫吡嗪基，各 個任選被1至4個基團取代；其中Cy1和Cy2的環(huán)碳原子的取代基獨立地選自鹵素、氰基、氧代基團、硝基、保護的羥 基、保護的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基羰基、芐氧羰基、保護的CONH2、保護的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基 氨基羰基、保護的(C3-C4)環(huán)烷基氨基羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)環(huán)烷基}氨基羰基和保 護的(C1-C4)烷基羰基氨基，其中Cy2中可取代的環(huán)氮原子的適宜的取代基選自(C1-C4)烷 基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基和 芐氧羰基。
56.權(quán)利要求55所述的化合物，其中R2為苯基、噻吩基或吡啶基，各個任選被以下基 團取代鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保護的羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保護的 CONH2、保護的羧酸和SAMe ；且R1為甲基或乙基。
57.權(quán)利要求56所述的化合物，其中Cy2為任選被取代的，且選自苯并咪唑基、苯并三 唑基、氧代二氫吡啶基、氧代二氫噠嗪基、氧代二氫嘧啶基、氧代二氫吡嗪基、哌啶基、吡啶 基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基。
58.權(quán)利要求57所述的化合物，其中R2為任選被1、2或3個選自以下的取代基取代的 苯基鹵素、氰基、保護的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
59.權(quán)利要求58所述的化合物，其中R2為苯基或氟苯基。
60.權(quán)利要求59所述的化合物，其中Cy2中可取代的環(huán)氮原子的適宜的取代基選自 (C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基和(C1-C4) 烷基羰基；且Cy2中可取代的環(huán)碳原子的適宜的取代基選自氟、氯、氰基、保護的羥基、保護 的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、保護的 CONH2、保護的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、保護的(C3-C4)環(huán)烷基氨基 羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)環(huán)烷基}氨基羰基和保護的(C1-C4)烷基羰基氨基。
全文摘要
本文公開了希望治療多種疾病的11β-HSD1抑制劑和相應中間體的合成，所述疾病包括糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖、高血壓、高血壓相關(guān)的心血管疾病、高脂血癥、對神經(jīng)元功能有害的糖皮質(zhì)激素作用(例如認知缺損，癡呆和/或抑郁癥)、眼內(nèi)壓升高、多種形式的骨病(例如，骨質(zhì)疏松)、結(jié)核病、麻風(漢森病)、牛皮癬和傷口愈合不良(例如，在具有葡萄糖耐量降低和/或II型糖尿病的患者中)。
文檔編號C07D413/06GK102105454SQ200980128883
公開日2011年6月22日 申請日期2009年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月25日
發(fā)明者基思.R.范德里克, 布魯斯.盧, 張永達, 李文潔, 高炬 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司