專(zhuān)利名稱(chēng)：苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它們?cè)谥委熡蓀de4介導(dǎo)的病癥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的苯氧基吡啶基酰胺衍生物，涉及所述衍生物的制備方 法，涉及含有所述衍生物的藥物組合物，和涉及所述衍生物作為活性治療劑的用途。
背景技術(shù)：
在EP-A-0260817、W0 98/02162,WO 93/19068,WO 00/45800 和 W02007/101213 中 披露了具有藥物活性的吡啶并嘧啶衍生物。在WO 2007/050576、WO 2004/105698、US 2004/0102472、W02004/048374、WO 2004/047836,WO 02/094823 和 WO 99/07704 中披露了具有藥物活性的 1,4- 二氫-1,8- 二
氮雜萘類(lèi)化合物。磷酸二酯酶(PDE)通過(guò)將cAMP或cGMP轉(zhuǎn)化成AMP和GMP或轉(zhuǎn)化成不能活化下游 信號(hào)傳導(dǎo)途徑的無(wú)活性核苷酸形式來(lái)發(fā)揮作用。對(duì)PDE的抑制導(dǎo)致cAMP或cGMP的積累及 下游途徑的隨后活化。PDE包括一大類(lèi)第二信使(11個(gè)家族和超過(guò)50種同工型)。此外，已 經(jīng)描述了每種同工型的剪接變體。PDE可以是cAMP特異性的(PDE4、7、8、10)、可以是CGMP 特異性的(PDE5、6、9)或可以具有雙重特異性(PDE1、2、3、11)。cAMP由ATP在質(zhì)膜的內(nèi)葉通過(guò)由GPCR調(diào)節(jié)的腺苷酸環(huán)化酶作用來(lái)產(chǎn)生。一旦產(chǎn) 生cAMP，終止信號(hào)的唯一途徑就是通過(guò)磷酸二酯酶作用，其將cAMP降解成5’ AMP。濃度增 加的cAMP主要通過(guò)活化cAMP依賴(lài)性蛋白激酶(PKA)來(lái)轉(zhuǎn)化成細(xì)胞應(yīng)答。PKA的特異性活 性部分通過(guò)PKA的亞細(xì)胞定位來(lái)調(diào)節(jié)，這限制了 PKA對(duì)其附近底物的磷酸化。由活化PKA引 起的下游事件似乎沒(méi)有被充分說(shuō)明并涉及信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)引發(fā)中的多種組分。已經(jīng)顯示PDE4 在調(diào)節(jié)細(xì)胞脫敏、適應(yīng)、信號(hào)交互、cAMP區(qū)室化和反饋回路中具有多種作用，且是cAMP穩(wěn)態(tài) 的主要調(diào)節(jié)劑。水平提高的cAMP所涉及的生理學(xué)作用包括1)廣泛抑制多種免疫組成細(xì)胞的活 性；2)誘使氣道平滑肌松弛；幻抑制平滑肌有絲分裂；和4)對(duì)肺神經(jīng)活性具有有益的調(diào)節(jié) 作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PDE4是免疫和炎癥細(xì)胞中主要的cAMP代謝同工酶家族，且氣道平滑肌 中的cAMP代謝主要?dú)w結(jié)于PDE4家族及PDE3家族。在過(guò)去的二十年中，已經(jīng)將很大的注意力集中于開(kāi)發(fā)用于治療炎癥和免疫障礙 的PDE4選擇性抑制劑，所述障礙包括哮喘、鼻炎、支氣管炎、C0PD、關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。已 經(jīng)報(bào)道多種化合物(例如咯利普蘭(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布荼堿 (denbufylline))在炎癥(尤其是肺炎)動(dòng)物模型中具有令人驚訝的作用。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其N(xiāo)-氧化物或其可藥用鹽
2.R6為氫、鹵素、氰基、羥基、SH、Ch烷基、CV4烷氧基、CF3> OCF3> C(O) H、C1^6烷基硫基、 S(O) ((V6 烷基)、S (O)2 ((V6 烷基),CO2HXO2 (C1^6 烷基),NR13R14X1^6 烷基(任選被鹵素、0H、 CO2H, NR15R16, NHC (0) 0 (C1^6烷基)、OS (0) 2 (C1^6烷基)或雜環(huán)基取代)、C1^6烷氧基(任選被 鹵素、OH、CO2H, NR15R16或雜環(huán)基取代)、C3_6環(huán)烷基(任選被鹵素、OH、CO2H, NR15R16或雜環(huán)基 取代)或雜環(huán)基；R7為氫或CV6烷基(任選被NR26R27取代)；R8為CV6烷基{任選被羥基、Cp6烷氧基、NR21R22、雜環(huán)基{任選被氧代、羥基、CV6烷基、 CO2 (Cp6烷基)、芳基、雜芳基、芳基((V4烷基)、雜環(huán)基或C(O) ((V4烷基)苯基取代}、芳基、 雜芳基、c3_7環(huán)烷基、c3_7環(huán)烷基(Ci_4烷基)、(!^、(^((^烷基)、芳基(Ci_4烷氧基)、芳基 (Ch烷基硫基)、S (O) 2 (C1^6烷基)、NHC (O)雜芳基或NHC (O) R23取代}、C1^6烷氧基、C3_6環(huán) 烷基{任選被羥基、NR24R25或CV6烷基取代}、雜環(huán)基{任選被氧代、羥基、C1^6烷基、氨基、 芳基、雜芳基、芳基((V4烷基)、雜芳基(Cy烷基)、雜環(huán)基或C(O) ((V4烷基)苯基取代}、 芳基(Cy烷基){被氨基(Cy烷基)取代}、芳基或雜芳基；R9為氫、CV6烷基(任選被芳基或雜芳基取代)、芳基或雜芳基； R10為氫、CV6烷基(任選被羥基、CV6烷氧基、芳基、芳基氧基、苯基(Cp6烷氧基)、雜芳 基、c3_1(1 環(huán)烷基、C02H、CO2 (C1^6 烷基)、NHC (O) O (C1^6 烷基)或 NHC (O) R23 取代)、C1^6 烷氧基、 C3_6環(huán)烷基(任選被羥基、Cp6烷基、苯基、苯基((V6烷基)、雜芳基或雜芳基(Cp6烷基)取 代)、雜環(huán)基(任選被CV6烷基、C(O)NH2或苯基(Cu烷基)取代)、芳基或雜芳基； R21和R22獨(dú)立為氫、C1^6烷基或苯基(Ch烷基)； R23為。烷基或苯基；R8> R9、R10> R23、R21和妒2中的前述苯基、芳基和雜芳基部分獨(dú)立任選被以下基團(tuán)取 代鹵素、氰基、硝基、羥基、S (O) qR26, OC (O) NR27R28, NR29R30, NR31C (O) R32、NR33C (O) NR34R35, S (O) 2NR36R37、NR38S (O) 2R39、C (O) NR40R41、C (O) R42、CO2R43, NR44CO2R45, OC (O) (C1^6 烷基)、C^6 烷 基、C1^6羥基烷基、C1^6鹵代烷基、C1^6烷氧基(CV6)烷基、氨基(Ch烷基)、二 (C1^6)烷基氨 基(C1J烷基、CV6烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、羥基(Cp6烷氧基)、雜環(huán)基((V6烷氧基)、CV6 烷氧基(C1J烷氧基、氨基(Ci_4烷氧基)、C1^4烷基氨基((V4烷氧基)(本身任選被苯基取 代)、二(CV4烷基)氨基((V4烷氧基)、(^_6烷基硫基、c2_6烯基、C2-6炔基、C3,環(huán)烷基(本 身任選被(V4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基((V4烷 基)、苯基、苯基(Ch)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(Cy)烷氧基、雜芳基、雜芳基(Cy)烷 基、雜芳基氧基或雜芳基(Ch)烷氧基；其中前面剛剛描述的任意苯基和雜芳基部分任選 取代有鹵素、羥基、硝基、S (O) JCh 烷基)、S (O) 2NH2、S (O) 2NH (CH 烷基)、S (O) 2N (C1^4 烷基)2、 氰基、Ch 烷基、CH 烷氧基、C (O) NH2、C (O) NH (C1^4 烷基)、C (O) N (C1^4 烷基)2、CO2H、CO2 (C1^4烷基)、NHC (0) ((V4 烷基)、NH (0) 2 (C1^4 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或 OCF3 ； q和r獨(dú)立為0、1或2 ；除非另有說(shuō)明，雜環(huán)基任選被0H、(V6烷基、C3_7環(huán)烷基、NR46R47、((V6烷基)OH、((^6烷 基)NR48R49 jfCOjC^ 烷基)、CO2 (Cp6 烷基)、C(O) ((^6 烷基)、C (0)雜環(huán)基、雜芳基、(C1^6 烷基)C (0) NR51R52, ((V6烷基)C (0) NR53R54, (C1^6烷基)C (0)雜環(huán)基或雜環(huán)基取代；R26、R27、R28、R29、R30H R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44 和 R45 獨(dú)立為 CV6烷基{任選被鹵素、羥基或Cp6烷氧基取代}、CH2 (C2_6烯基)、苯基{本身任選被鹵素、 羥基、硝基、NH2、NH (Ch 烷基)、N (C1^4 烷基)2、S (0) 2 (C1^4 烷基)、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (C1^4 烷 基)、S (0)2N(Ch 烷基)2、氰基、CV4 烷基、C1^4 烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(C1^4 烷基)、C(O)N(C1^4 烷基)2、CO2H, CO2 (C1^4 烷基)、NHC (0) (C1^4 烷基)、NH(0) 2 (C1^4 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或OCF3取代}或雜芳基{本身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2, MKCV4烷基)、N(C1^4烷基)2、 S (0) 2 (Ch 烷基)、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (C1^4 烷基)、S (0) 2N (C1^4 烷基)2、氰基、C1^4 烷基、。卜4 燒 氧基、C (0) NH2、C (0) NH (C1^4 烷基)、C (0) N (C1^4 烷基)2、CO2H, CO2 (C1^4 烷基)、NHC (0) (C1^4 烷 基)、NH (0) 2 (Ch 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或 OCF3 取代}；R27、R28、R29、R3°、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R4°、R41、R42、R43、R44 和 R45 也可以是氫； R12、R14、R15、R25、R47和R49獨(dú)立為氫、CV6烷基(任選被羥基、C1^6烷氧基、C1^6烷基硫基、 C3_7環(huán)烷基(任選被羥基取代)或NR55R56取代)、C3_7環(huán)烷基(任選被羥基(Cp6烷基)取 代)或雜環(huán)基(任選被Cp6烷基取代)；R11、R13、R16、R24、R26、R27、R46、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R55 和 R56 獨(dú)立為氫或 C1^6 烷基。
3.權(quán)利要求1或2的式⑴化合物，其中R1為NR7C(0)R8。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R8為芳基或雜芳基，所述基團(tuán)任選被 以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、S (0) qR26, OC (0) NR27R28, NR29R30, NR31C (0) R32、NR33C (0) NR34R35、S (0) 2NR36R37、NR38S (0) 2R39、C (0) NR4V1、C (0) R42、CO2R43, NR44CO2R45, OC (0) (C1^6 烷基)、 C1-6焼基、C1-6輕基焼基、C1-6 鹵代烷基、 烷氧基(C 1—6)焼基、孰基(Ch 烷基)、二(C 1-6/ fy\s 基氨基((V6)烷基、Cp6烷氧基、(V6鹵代烷氧基、羥基(Cp6烷氧基)、雜環(huán)基((V6烷氧基)、 (V6烷氧基((V6)烷氧基、氨基((V4烷氧基)、C1^4烷基氨基(Cy烷氧基)(本身任選被苯 基取代)、二(Ch烷基)氨基((V4烷氧基)、CV6烷基硫基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3,環(huán)烷 基(本身任選被Ci_4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基 (CV4燒基)、苯基、苯基(D燒基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C^4)燒氧基、雜芳基、雜芳基 ((V4)烷基、雜芳基氧基或雜芳基((V4)烷氧基；其中前面剛剛描述的任意苯基和雜芳基部 分任選取代有鹵素、羥基、硝基、s (0^ (Ch烷基)、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (CH烷基)、S (0) 2N (C1^4 烷基)2、氰基、CV4 烷基、Ch 烷氧基、C (0) NH2、C (0) NH (C1^4 烷基)、C (O)N (C1^4 烷基)2、CO2H、 CO2 (Ch 烷基)、NHC (0) (C1^4 烷基)、NH (0) 2 (C1^4 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或 OCF3,或 R8 為被NR24R25取代的C3_6環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R5為甲基、乙基或丙基，所述基團(tuán)被 哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基或高哌嗪基取代。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R6為羥基或任選被哌啶基、哌嗪基、 嗎啉基、高嗎啉基或高哌嗪基取代的Cp6烷基。
7.制備權(quán)利要求1至6所要求保護(hù)的式(I)化合物的方法，其如說(shuō)明書(shū)中所述。
8.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至6所要求保護(hù)的式(I)化合物或其可藥用鹽 和可藥用輔料、稀釋劑或載體。
9.權(quán)利要求1至6所要求保護(hù)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。
10.權(quán)利要求1至6所要求保護(hù)的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療的藥物 中的用途。
11.權(quán)利要求1至6所要求保護(hù)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療由PDE4介 導(dǎo)的病癥。
12.在患有由PDE4介導(dǎo)的病癥或面臨所述病癥風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物中治療所述病癥的方 法，所述方法包括向有此需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至6所要求保護(hù)的 式(I)化合物或其可藥用鹽。
13.一種藥物產(chǎn)品，其以組合形式包含第一活性成分和至少一種其它活性成分，所述第 一活性成分為權(quán)利要求1至6所要求保護(hù)的式(I)化合物或其可藥用鹽，所述其它活性成 分選自 β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑， 趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑， 激酶功能抑制劑， 蛋白酶抑制劑， 甾類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑， 抗膽堿能藥，和 非留類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中變量如本文所定義；涉及所述化合物的制備方法；和涉及所述化合物在治療由PDE4介導(dǎo)的病癥中的用途。
文檔編號(hào)C07D213/82GK102105448SQ200980129347
公開(kāi)日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月27日
發(fā)明者丹尼爾·J·沃納, 克里斯托弗·德薩維, 希特什·J·桑格尼, 普萊姆吉·梅格哈尼, 格倫·安德魯斯, 羅納·J·考克斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司