專利名稱：Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的制作方法
Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)要求2008年5月27日提交的U. S.臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/130，149和2009年1 月2日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/204，279的優(yōu)先權(quán)，這兩個(gè)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用方式 并入本文。本發(fā)明是在國立衛(wèi)生研究院授予的資助號(hào)1R01GM076398-01的政府支持下進(jìn)行 的。政府享有本發(fā)明的某些權(quán)益。1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及分子生物學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域。更具體地，其涉及抑制Wnt-介導(dǎo)的信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(包括Wnt/β-聯(lián)蛋白途徑)之化合物的發(fā)現(xiàn)。2.相關(guān)技術(shù)的描述在脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育的幾乎所有方面都利用了分泌的Wnt信號(hào)蛋白(Clevers， 2006)。在胚后動(dòng)物中，它們的功能對(duì)于內(nèi)穩(wěn)態(tài)組織更新和再生而言是必不可少的(Reya 和CleVers，2005)。與已顯示出對(duì)于決定細(xì)胞命運(yùn)而言具有重要性的一些其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途 徑類似，Wnt/β-聯(lián)蛋白途徑的活性維持著能夠使干細(xì)胞保持其多能性的轉(zhuǎn)錄程序(Cole 等，2008 ；Van der Flier等，2007)。不能維持這些轉(zhuǎn)錄程序(可能通過損失轉(zhuǎn)錄效應(yīng)器的 TCF/LEF家族成員或β-聯(lián)蛋白轉(zhuǎn)錄輔激活因子)導(dǎo)致干細(xì)胞自我更新能力受損(Cole等， 2008 ；Fevr 等，2007 ；Korinek 等，1998 ；Muncan 等，2007)?？梢杂筛杉?xì)胞功能改變引起的病理狀態(tài)(如退行性疾病和癌癥)常常與Wnt/ β -聯(lián)蛋白途徑的活性改變有關(guān)。實(shí)際上，認(rèn)為Wnt/ β -聯(lián)蛋白途徑的過度活化引起干細(xì) 胞的過早衰老和干細(xì)胞功能的年齡相關(guān)性喪失(Brack等，2007 ；Liu等，2007)。在癌癥中， Wnt/β-聯(lián)蛋白途徑的過度活化(常常與其它細(xì)胞生長調(diào)節(jié)基因的突變一起)可導(dǎo)致細(xì)胞 生長異常(Reya和CleVers，2005)。值得注意的是，90 %的結(jié)腸直腸癌是由于腺瘤性結(jié)腸 息肉病(adenomatosis polyposis coli，APC)基因的缺失而引發(fā)的，腺瘤性結(jié)腸息肉病基 因是Wnt/β-聯(lián)蛋白途徑的主要抑制劑(Kinzler和Vogelstein，1996 ；Sjoblom等，2006)。 較少地，在正常情況下抑制Wnt蛋白功能的細(xì)胞外抑制劑的損失可引起Wnt配體依賴性腫 瘤(PolakiS，2007)。最近，不依賴于β _聯(lián)蛋白的Wnt介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答(所謂的“非經(jīng)典 途徑”)也已顯示出在癌癥中起到重要作用(Veeman等，2003)。因此，對(duì)調(diào)節(jié)Wnt依賴性細(xì)胞應(yīng)答之方法和化合物的鑒定可以提供用于治療性處 理與這些途徑之異常活性相關(guān)的疾病的途徑。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明一般提供了作為Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的化合物及其用途。本發(fā)明還提 供了這些化合物的合成方法及其藥物組合物。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種抑制細(xì)胞中Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，包括向 所述細(xì)胞施用有效量的式(A)化合物
權(quán)利要求
1. 一種抑制細(xì)胞中Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，包括向所述細(xì)胞施用有效量的式(A)化合物
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物進(jìn)一步定義為式(I)
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述細(xì)胞在體外。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述細(xì)胞在體內(nèi)。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述抑制Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法進(jìn)一步限定為抑制Wnt 應(yīng)答的方法。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述式(I)化合物進(jìn)一步定義為式(II)化合物
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述式(II)化合物為
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述式(A)化合物為
9.權(quán)利要求2的方法，其中所述抑制Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法進(jìn)一步限定為抑制Wnt 蛋白產(chǎn)生的方法。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述式(I)化合物進(jìn)一步定義為式(III)化合物
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述式(III)化合物進(jìn)一步定義為下述化合物中的任何 -種或多種
12.權(quán)利要求2的方法，其中所述式(I)化合物進(jìn)一步定義為式(IV)化合物
13.權(quán)利要求2的方法，其中所述標(biāo)記物進(jìn)一步定義為
14. 一種治療患者中癌癥的方法，包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述式(I)化合物進(jìn)一步定義為下述化合物中的任何-種或多種
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述式(I)化合物與可藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑一 起包含在藥物組合物中。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥為結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌或前列腺癌。
18.權(quán)利要求14的方法，還包括施用化學(xué)治療、放射治療、免疫治療、激素治療、毒素治 療或基因治療。
19.權(quán)利要求14的方法，其中所述施用方法選自靜脈內(nèi)施用、皮內(nèi)施用、動(dòng)脈內(nèi)施用、 腹膜內(nèi)施用、病變內(nèi)施用、顱內(nèi)施用、關(guān)節(jié)內(nèi)施用、前列腺內(nèi)施用、胸膜內(nèi)施用、氣管內(nèi)施用、 鼻內(nèi)施用、玻璃體內(nèi)施用、陰道內(nèi)施用、直腸內(nèi)施用、表面施用、瘤內(nèi)施用、肌內(nèi)施用、皮下施 用、結(jié)膜下施用、囊泡內(nèi)施用、粘膜施用、心包內(nèi)施用、臍帶內(nèi)施用、眼內(nèi)施用、口服施用、局 部施用、通過吸入施用、通過注射施用、通過輸注施用、通過連續(xù)輸注施用、通過局部灌注浸 浴靶細(xì)胞而直接施用、通過導(dǎo)管施用、通過灌洗施用、在乳膏中施用、在脂質(zhì)組合物中施用，或其任意組合。
20.權(quán)利要求14的方法，其中所施用的式(I)化合物的劑量為約1μ g/kg至約IOOmg/kg 。
21.一種治療或預(yù)防患者中骨硬化癥的方法，包括向所述患者施用有效量的式(I)化 合物
22.權(quán)利要求21的方法，還包括施用第二骨硬化癥治療劑或第二骨硬化癥預(yù)防劑。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述施用方法選自靜脈內(nèi)施用、皮內(nèi)施用、動(dòng)脈內(nèi)施用、 腹膜內(nèi)施用、病變內(nèi)施用、顱內(nèi)施用、關(guān)節(jié)內(nèi)施用、鼻內(nèi)施用、表面施用、肌內(nèi)施用、皮下施 用、臍帶內(nèi)施用、口服施用、局部施用、通過吸入施用、通過注射施用、通過輸注施用、通過連 續(xù)輸注施用、通過局部灌注浸浴靶細(xì)胞而直接施用、通過導(dǎo)管施用、在乳膏中施用、在脂質(zhì) 組合物中施用，或其任意組合。
24.權(quán)利要求14的方法，其中所施用的式⑴化合物的劑量為約1μ g/kg至約IOOmg/kg ο
25.一種治療患者中退行性疾病的方法，包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物
26.
27.權(quán)利要求25的方法，還包括施用第二藥劑以治療退行性疾病。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述施用方法選自靜脈內(nèi)施用、皮內(nèi)施用、動(dòng)脈內(nèi)施用、 腹膜內(nèi)施用、病變內(nèi)施用、顱內(nèi)施用、關(guān)節(jié)內(nèi)施用、前列腺內(nèi)施用、胸膜內(nèi)施用、氣管內(nèi)施用、 鼻內(nèi)施用、玻璃體內(nèi)施用、陰道內(nèi)施用、直腸內(nèi)施用、表面施用、肌內(nèi)施用、皮下施用、結(jié)膜下 施用、囊泡內(nèi)施用、粘膜施用、心包內(nèi)施用、臍帶內(nèi)施用、眼內(nèi)施用、口服施用、局部施用、通 過吸入施用、通過注射施用、通過輸注施用、通過連續(xù)輸注施用、通過局部灌注浸浴靶細(xì)胞 而直接施用、通過導(dǎo)管施用、通過灌洗施用、在乳膏中施用、在脂質(zhì)組合物中施用，或其任意 組合。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所施用的式⑴化合物的劑量為約1μg/kg至約IOOmg/
30.一種治療患者中II型糖尿病的方法，包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物
31.權(quán)利要求30的方法，其進(jìn)一步包括施用第二藥劑以治療糖尿病。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述施用方法選自靜脈內(nèi)施用、皮內(nèi)施用、動(dòng)脈內(nèi)施用、 腹膜內(nèi)施用、病變內(nèi)施用、顱內(nèi)施用、關(guān)節(jié)內(nèi)施用、前列腺內(nèi)施用、胸膜內(nèi)施用、氣管內(nèi)施用、 鼻內(nèi)施用、玻璃體內(nèi)施用、陰道內(nèi)施用、直腸內(nèi)施用、表面施用、肌內(nèi)施用、皮下施用、結(jié)膜下 施用、囊泡內(nèi)施用、粘膜施用、心包內(nèi)施用、臍帶內(nèi)施用、眼內(nèi)施用、口服施用、局部施用、通 過吸入施用、通過注射施用、通過輸注施用、通過連續(xù)輸注施用、通過局部灌注浸浴靶細(xì)胞 而直接施用、通過導(dǎo)管施用、通過灌洗施用、在乳膏中施用、在脂質(zhì)組合物中施用，或其任意 組合。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所施用的式⑴化合物的劑量為約1μg/kg至約IOOmg/kg ο
34.一種藥物組合物，其包含可藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑，以及下述化合物中的 任何一種或多種
35.具有下式的化合物或
36.式(V)或式(VI)的化合物
37.權(quán)利要求36的化合物，其中R1和& 一起為
38.權(quán)利要求36的化合物，其中R1或&為鹵素。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R1或&為溴。
40.權(quán)利要求36的化合物，其中R1或&為烷氧基(《6)。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中隊(duì)或&為甲氧基。
42.權(quán)利要求36的化合物，其中所述化合物為
43. 一種抑制細(xì)胞中Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，包括向所述細(xì)胞施用有效量的式(V)或 式(VI)化合物
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述細(xì)胞在體外。
45.權(quán)利要求43的方法，其中所述細(xì)胞在體內(nèi)。
46.權(quán)利要求43的方法，其中所述抑制Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法進(jìn)一步限定為抑制 Wnt應(yīng)答的方法。
47.權(quán)利要求43的方法，其中隊(duì)和&一起為
48.權(quán)利要求43的方法，其中R1或&為鹵素。
49.權(quán)利要求48的方法，其中R1或&為溴。
50.權(quán)利要求43的方法，其中R1或&為烷氧基fc<6)。
51.權(quán)利要求50的方法，其中R1或&為甲氧基。
52.權(quán)利要求43的方法，其中所述化合物為
53. 一種治療患者中癌癥、骨硬化癥、退行性疾病或II型糖尿病的方法，包括向所述患 者施用有效量的式(V)或式(VI)化合物其中，對(duì)于任一個(gè)通式 R1和&當(dāng)獨(dú)立存在時(shí)，各自獨(dú)立地為.氫、羥基、商素、氨基、硝基、羥氨基、氰基、疊氮基或巰基；或者、烯基 (C ^ 12)、 炔基 (C ^ 12)、 芳基 (C ( 12)、Tf(C ( 12)、、芳烷氧基 (C ^ 12)、 雜芳氧基焼基
54.權(quán)利要求53的方法，其中R1和&一起為
55.權(quán)利要求53的方法，其中隊(duì)或&為鹵素。
56.權(quán)利要求55的方法，其中R1或&為溴。
57.權(quán)利要求53的方法，其中R1或&為烷氧基(K6),
58.權(quán)利要求57的方法，其中R1或&為甲氧基。
59.權(quán)利要求53的方法，其中所述化合物為
60. 一種藥物組合物，其包含可藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑，以及下述化合物中的 任何一種或多種
全文摘要
本發(fā)明一般涉及蛋白信號(hào)。特別地，本發(fā)明公開了抑制Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物。這些化合物可用于治療與Wnt蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的疾病和病癥，如癌癥、退行性疾病、II型糖尿病和骨硬化癥。
文檔編號(hào)C07D277/82GK102105464SQ200980129430
公開日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月27日
發(fā)明者唐煒, 林子良, 邁克爾·道奇, 陳寶芝, 陳綽, 麥克·羅特 申請(qǐng)人:德克薩斯大學(xué)系統(tǒng)董事會(huì)