專利名稱：用作煙堿型乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的新穎的二苯基1，2，3-三唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的二苯基1，2，3-三唑衍生物，它們被發(fā)現(xiàn)是煙堿型乙酰膽堿受 體的調(diào)節(jié)劑。由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、 內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學(xué) 物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿經(jīng)由兩種膽堿能受體類型發(fā)揮其生物效應(yīng)，即毒 蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)。眾所周知，在對(duì)記憶和認(rèn)知有重要意義的大腦區(qū)域，毒蕈堿型乙酰膽堿受體比煙 堿型乙酰膽堿受體占據(jù)數(shù)量上的優(yōu)勢(shì)，很多針對(duì)記憶相關(guān)障礙治療藥開(kāi)發(fā)的研究已經(jīng)集中 于毒蕈堿型乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的合成。不過(guò)，最近出現(xiàn)對(duì)于nAChR調(diào)節(jié)劑開(kāi)發(fā)的關(guān)注。幾種疾病與膽堿能系統(tǒng)的變性有 關(guān)，也就是阿爾茨海默型老年性癡呆、血管性癡呆和由直接涉及酒精中毒的器質(zhì)性腦損傷 疾病引起的認(rèn)知減退。US 2009 069569描述了生產(chǎn)1-和/或4-取代的1，2，3-三唑化合物的方法。然 而，未報(bào)道任何生物學(xué)活性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及提供新穎的煙堿型受體調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié)劑用于治療與膽堿能受體且 特別是煙堿型乙酰膽堿α 7受體亞型相關(guān)的疾病或障礙。本發(fā)明化合物也可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監(jiān)測(cè)試劑，特別是體內(nèi)受 體顯像(神經(jīng)影像)，并且它們可以使用被標(biāo)記或未標(biāo)記的形式。本發(fā)明在其第一個(gè)方面中提供了式I的二苯基1，2，3-三唑衍生物
權(quán)利要求
1.式I表示的二苯基1，2，3-三唑衍生物
2.權(quán)利要求1的二苯基1，2，3-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y表示烷基、商代-烷基、羥基-烷基或氨基-烷基。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的二苯基1，2，3_三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的 混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R\ R2> R3和R4彼此獨(dú)立地表示選自氫、烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷氧 基、羥基、氨基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨磺?；蛧f二唑基的取代基。
4.權(quán)利要求1的二苯基1，2，3-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽，所述二苯基1，2，3_三唑衍生物其為1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-IH-[1，2，3]三唑； 1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-IH-[1，2，3]三唑；4-[1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-IH-[1，2，3]三唑_4_基]-苯酚；5-溴甲基-1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-苯基)-IH-[1，2，3]三唑； C-[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-3Η-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基胺；4- [5-氨基甲基-1- (2-氯-4-三氟甲基-苯基)-IH- [1，2，3]三唑-4-基]-苯酚； [3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-甲氧基-苯基)-3Η-[1，2，3]三唑-4-基]-甲4-[1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-羥基甲基-IH-[1，2，3]三唑-4-基]-苯酚; 1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-苯基)-IH-[1，2，3]三唑；4-[1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-IH-[1，2，3]三唑_4_基]-苯酚；5-氯-4-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1- (2-氟-4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，3]三 唑；或3-氯-4-[5-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-IH-[1，2，3]三唑-4-基]-苯酚。
5.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的二苯基1，2，3_三 唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽與至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的二苯基1，2，3-三唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽在制 備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物包括人疾病或障礙或病癥的藥物組合物中的用途，所述疾病、 障礙或病癥對(duì)煙堿型乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
7.權(quán)利要求6的用途，其中對(duì)煙堿型乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥是焦慮癥、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷或功能障礙、阿爾茨海默病、注意缺陷、注意缺陷 多動(dòng)障礙、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化、吉勒德拉圖雷特綜合征、抑郁癥、躁狂 癥、躁狂性抑郁癥、精神病、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥(OCD)、恐慌癥、進(jìn)食障礙，包括神經(jīng)性厭食、 食欲亢進(jìn)和肥胖癥、發(fā)作性睡病、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、外周神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、 誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖癥、睡眠障礙、假 性癡呆、甘塞爾綜合征、經(jīng)前期綜合征、晚黃體期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛癖、 時(shí)差綜合征、高血壓、心律失常、平滑肌收縮障礙，包括驚厥性疾患、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹 瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困難、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，包括甲 狀腺毒癥和嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)變性疾病，包括暫時(shí)性缺氧和誘導(dǎo)性神經(jīng)變性、疼痛、輕度、中 度或重度疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、復(fù)發(fā)性疼痛，神經(jīng)性疼痛、由偏頭痛所導(dǎo)致的疼痛、術(shù) 后疼痛、幻肢疼痛、神經(jīng)性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng) 痛或外周神經(jīng)損傷的疼痛、炎性疾病，包括炎性皮膚病、痤瘡、酒渣鼻、克羅恩病、炎性腸病、 潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉、與由成癮物質(zhì)使用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀有關(guān)的障礙，包括煙堿戒 斷癥狀、阿片類物質(zhì)戒斷癥狀，包括海洛因、可卡因和嗎啡、苯并二氮雜革類戒斷癥狀，包括 苯并二氮雜革樣藥物和酒精。
8.治療、預(yù)防或減輕包括人的活動(dòng)物體的疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病 癥對(duì)煙堿型乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括對(duì)這樣的有需要的活動(dòng)物體給予治療 有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的二苯基1，2，3-三唑衍生物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的1，2，3-三唑衍生物，它們被發(fā)現(xiàn)是煙堿型乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)劑。由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
文檔編號(hào)C07D249/06GK102123992SQ200980129756
公開(kāi)日2011年7月13日 申請(qǐng)日期2009年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月8日
發(fā)明者A·納蒂, D·彼得斯, J·K·克里斯坦森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司