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      偶氮和重氮衍生物及其在光療中的用途的制作方法

      文檔序號(hào):3550723閱讀:303來源:國知局
      專利名稱:偶氮和重氮衍生物及其在光療中的用途的制作方法
      偶氮和重氮衍生物及其在光療中的用途相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求以2008年11月M日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117,310為優(yōu)先權(quán) 基礎(chǔ),該臨時(shí)專利申請(qǐng)通過引用的方式全文納入本文至不與本說明書矛盾的程度。
      背景技術(shù)
      現(xiàn)如今,光試劑在大量體內(nèi)(in vivo)、體外(in vitro)和離體(exvivo)臨床操 作中起到重要作用,所述臨床操作包括重要的診斷和治療操作。例如,光診斷劑和光治療劑 包括一類能夠吸收、發(fā)射或散射施加于生物材料上的電磁輻射、特別是在電磁譜的可見區(qū) 和近紅外區(qū)的分子。光試劑的這一性質(zhì)被用于一系列生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中,用于可視化、成像又 或表征生物材料并且/或者實(shí)現(xiàn)所需的治療結(jié)果。以下方面最近的發(fā)展已經(jīng)相當(dāng)大地?cái)U(kuò)大 了光試劑在臨床應(yīng)用的適用性和有效性光試劑的靶向給藥和送遞以及在生物環(huán)境中應(yīng)用 并檢測電磁輻射的先進(jìn)系統(tǒng)和方法。在電磁譜的可見區(qū)和近紅外(NIR)區(qū)吸收和/或發(fā)射的光試劑的重要應(yīng)用包括 它們?cè)谏镝t(yī)學(xué)成像和可視化中的用途。例如,在這些電磁譜區(qū)吸收和/或發(fā)射電磁輻射 的化合物如今被用于光層析成像、光聲層析成像、光干涉層析成像、共焦激光掃描層析成像 (confocal laserscanning tomography)、光干涉層析成像和熒光內(nèi)窺鏡檢查術(shù);作為在器 官、細(xì)胞和亞細(xì)胞(例如分子)水平對(duì)生物過程進(jìn)行成像和可視化的基本分子成像技術(shù)而 出現(xiàn)的技術(shù)。生物醫(yī)學(xué)圖像通過例如以下方式生成檢測被生物樣品的組分透射、發(fā)射和/ 或散射的電磁輻射、核輻射、聲波、電場和/或磁場。調(diào)節(jié)所施加的輻射的能量或強(qiáng)度得到 含有用的解剖、生理和/或生物化學(xué)信息的透射、散射和/或發(fā)射的輻射、聲波、電場或磁場 的模式。大量的生物醫(yī)學(xué)成像應(yīng)用已經(jīng)成熟為穩(wěn)健的、廣泛使用的臨床技術(shù),包括平面投影 和層析X射線成像、磁共振成像、超聲成像和Y射線成像。公知的光學(xué)成像和可視化技術(shù)基于監(jiān)測多種光參數(shù)的空間變化,包括透射、反射 和發(fā)射的電磁輻射的強(qiáng)度、極化狀態(tài)和頻率。由于許多目的生物材料與紫外線電磁輻射 不相容,如今的研究致力于開發(fā)和提高使用可見輻射和近紅外(NIR)輻射(約400nm至約 900nm)成像的技術(shù)。具體而言,OTR電磁輻射(700nm至900nm)可用于可視化和成像比可 見電磁輻射更深的區(qū)域,這是因?yàn)樵摬ㄩL區(qū)間的電磁輻射能夠?qū)嵸|(zhì)上穿透一系列生物介質(zhì) (例如,最高達(dá)4厘米)。與X射線和其他廣泛使用的核醫(yī)學(xué)技術(shù)相比,使用光試劑的光學(xué)成 像和可視化有可能提供一種更少侵入且更安全的成像技術(shù)。光成像用于多種疾病病癥(包 括癌癥)的發(fā)作、進(jìn)展和治療的診斷和監(jiān)測的應(yīng)用是公知的(參見例如,D. A. Benaron and D. K. Stevenson,Opticaltime-of-felectromagnetic radiation and absorbance imaging of biologicmedia,Science,1993,259,pp. 1463-1466 ;R. F. Potter(Series Editor), Medical optical tomography :functional imaging and monitoring,SPIEOptical Engineering Press,Bellingham,1993 ;G.J.Tearney et al. ,Invivo endoscopic optical biopsy with optical coherence tomography, Science,1997,276,pp. 2037-2039 ; B.J.Tromberg et al. , Non-invasivemeasurements of breast tissue opticalproperties using frequency-domainphoton migration, Phil. Trans. Royal Society London B, 1997,352,pp. 661-668 ;S. Fantini et al.,Assessment of the size,position, and opticalproperties of breast tumors in vivo by noninvasive optical methods, Appl.Opt. ,1998,37, pp. 1982-1989 ;A.Pelegrin et al. , Photoimmunodiagnosiswith antibody-fluorescein conjugates :in vitro and in vivo preclinicalstudies, J. Cell Pharmacol.,1992,3,pp.141-145)。用于體內(nèi)和體外生物醫(yī)學(xué)成像、解剖可視化和監(jiān)測器官功能的光試劑記載于國際 專利公開文本 W02008/108941 ;美國專利 5,672,333,5, 698,397,6, 167,297,6, 228,344、 6,748,259,6, 838,074 ;7, 011, 817,7, 128,896 和 7,201,892 中。在本文中,光成像劑通常用 于提高光學(xué)圖像的信噪比和分辨率,并用于將這些技術(shù)擴(kuò)展至更多的生物環(huán)境和介質(zhì)中。 另外,具有特定分子識(shí)別和/或組織靶向功能的光成像劑還已被證明可有效用于在器官、 組織、細(xì)胞和分子水平識(shí)別、區(qū)分和表征生物樣品的不連續(xù)組分。此外,光試劑已被開發(fā)為 示蹤劑,用于實(shí)時(shí)監(jiān)測患者的生理功能,包括基于熒光的腎功能監(jiān)測(參見國際專利公開 文本PCT/US2007/0149478)。由于它們的公認(rèn)效用,大量研究繼續(xù)致力于開發(fā)改良的用于生 物醫(yī)學(xué)成像和可視化的光試劑。能夠在可見區(qū)和NIR吸收區(qū)吸收的光試劑除了在生物醫(yī)學(xué)成像和可視化中的 重要作用外,還被廣泛地開發(fā)用于光療的臨床應(yīng)用。使用光試劑的光療的廣泛公認(rèn)優(yōu) 點(diǎn)為,該技術(shù)有可能既提供與放射線療法相當(dāng)?shù)男Я?,而又完全避免非靶器官和組織暴 露于有害電離輻射。具體而言,光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)已被有效地用于局限于表皮或腔 內(nèi)惡變病癥和惡變前病癥。對(duì)于多種其他疾病、損傷和障礙的治療,PDT的臨床效力已 被證明,包括心血管障礙如動(dòng)脈粥樣硬化和血管再狹窄、炎性疾病、眼科疾病和皮膚科疾 病。例如,光卟啉(Photofrin)和維替泊芬(Visudyne)是兩種已經(jīng)開發(fā)的光試劑,分 別用于治療眼黃斑變性以及用于消融多種類型的腫瘤(參見例如,Schmidt-Drfurth, U. ;Bringruber, R. ;Hasan,Τ.Phototherapy in ocular vascular disease. IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics 1996,2,988-996 ;Mlkvy, P.; Messmann,H. ;Regula,J. ;Conio,M. ;Pauer, Μ. ;Millson,C. Ε. ;MacRobert, A. J. ;Brown, S. G. Phototherapy for gastrointestinal tumorsusing three photosensitizers-ALA induced PPIX, Photofrin, and MTHPC.A pilot study. Neoplasma 1998,45,157-161 ; Grosjean, P. ;Wagieres, G. ;Fontolliet,C. ;Van Den Bergh, H. ;Monnier, P. Clinical phototherapy forsuperficial cancer in the esophagus and the bronchi :514 nm comparedwith 630 nm electromagnetic radiation irradiation after sensitization withPhotofrin II.British Journal of Cancer 1998,77,1989-1955 ;Mitton, D.; Ackroyd,R· Phototherapy of Barrett' s oesophagus and oesophagealcarcinoma-how I do it. Photodiagnostics and Phototherapy 2006, 3,96-98 ;and Li,L. ;Luo,R. ;Liao, W. ;Zhang, M. ;Luo, Y. ;Miao, J. Clinical study of photofrin phototherapy for the treatment of relapsenasopharyngeal carcinoma. Photodiagnostics and Phototherapy 2006,3,266-271;See,Zheng Huang “A Review of Progress in ClinicalPhotodynamic Therapy,,,Technol Cancer Res Treat. 2005June ;4 (3) :283-293 ;"Photodiagnosis And Photodynamic Therapy,,,Brown S,BrownEA, Walker I. The present and futurerole of photodynamic therapy mcancer treatment. Lancet Oncol. 2004;5 :497-508 ; Triesscheij η Μ, Baas P, Schellens JHM. "Photodynamic Therapy in Oncology"; The Oncologist. 2006 ;11 :1034-1044 ;and Dougherty TJ, Gomer CJ, Henderson Bff, Jori G, Kessel D, Korbelik M, Moan J, Peng Q. Photodynamic Therapy. J. Natl. Cancer Inst. 1998 ;90 :899-905)。光療通過如下方式進(jìn)行向治療的靶組織(例如腫瘤、損傷、器官等)給藥和送遞 一種光敏劑,隨后通過暴露于所施加的電磁輻射使所述光敏劑光活化。光療操作需要的光 敏劑是相對(duì)化學(xué)惰性的,并且僅在以合適波長的電磁輻射輻照時(shí)被活化。選擇性組織損傷 在以下情況下可以被電磁輻射引發(fā),即當(dāng)光敏劑直接或者通過連接于生物活性載體或靶向 部分而結(jié)合于所述靶組織時(shí)。光敏劑基本上經(jīng)兩種不同方式起作用,分類為1型和2型。這 些光敏劑類型之間的一個(gè)主要區(qū)別是,1型過程的進(jìn)行是通過能量或電子直接從光敏劑轉(zhuǎn) 移至細(xì)胞組分,從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡;而2型過程涉及細(xì)胞環(huán)境中出現(xiàn)的三線態(tài)氧首先轉(zhuǎn)變 成單線態(tài)氧,隨后單線態(tài)氧直接與細(xì)胞組分反應(yīng),或者進(jìn)一步生成會(huì)將誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的二 級(jí)活性物類(reactive species)(例如過氧化物、氫氧根等)。1型機(jī)理經(jīng)多步驟過程進(jìn)行,涉及通過吸收電磁輻射而活化所述光敏劑,隨后所述 活化光敏劑或源自所述光敏劑的活性物類與靶組織直接相互作用,例如經(jīng)能量轉(zhuǎn)移,電子 轉(zhuǎn)移或與活性物類(如原子團(tuán)(radical)、離子、氮賓、卡賓等)反應(yīng),導(dǎo)致組織損壞。1型 機(jī)理可示意性地表示為如下的反應(yīng)順序
      權(quán)利要求
      1.一種式(FXl)的化合物
      2.權(quán)利要求1的化合物,其中Q為-N = N-且環(huán)A是5元環(huán),所述化合物為式(FX2)
      3.權(quán)利要求1的化合物,其中Q為-C (R8R9) N = N-或-C(R8) = NN(R9)-,且環(huán)A是6元 環(huán),所述化合物為式(FX3)或(FX4)
      4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物,其中環(huán)B是一個(gè)6元碳環(huán),所述化合物為式(FX5)、 (FX6)、 (FX7)或(FX8)
      5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物,其中環(huán)B是6元雜環(huán),所述化合物為式(FX9)、 (FXlO)、(FXll), (FX12), (FX13), (FX14), (FX15), (FX16), (FX17), (FX18), (FX19)或 (FX20)
      6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物,其中R^R^W^W2以及可選存在的L1和L2與它們連 接的原子一塊組合形成一個(gè)或多個(gè)5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán);或者其中R2、R3、W2、W3以及可選 存在的L2和L3與它們連接的原子一塊組合形成一個(gè)或多個(gè)5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán);或者 其中Ua和Uc與它們連接的原子一塊組合形成一個(gè)或多個(gè)5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán);或者其 中R3、W3和可選存在的L3、以及Uc與它們連接的原子一塊組合形成一個(gè)或多個(gè)5、6或7元 碳環(huán)或雜環(huán);所述化合物為式(FX21)、(FX22)、(FX23)、(FX24)、(FX25)、(FX26)、(FX27)或
      7.權(quán)利要求6的化合物,其中環(huán)D和環(huán)E中的每個(gè)獨(dú)立地為稠合于環(huán)C的一個(gè)碳環(huán)或 雜環(huán)C5-C2tl芳基基團(tuán)。
      8.權(quán)利要求7的化合物,其中環(huán)D和環(huán)E中的每個(gè)獨(dú)立地為對(duì)應(yīng)于苯、萘、萘醌、二苯甲 烷、芴、蒽、蒽醌、菲、并四苯、并四苯二酮、吡啶、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、吡咯、咪唑、噁 唑、噻唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、嘌呤、苯并咪唑、呋喃、苯并呋喃、二苯并呋喃、咔唑、吖啶、吖啶 酮、菲啶、噻吩、苯并噻吩、二苯并噻吩、咕噸、咕噸酮、黃酮、香豆素、奧、氮雜奧或蒽環(huán)的基 團(tuán)。
      9.權(quán)利要求6的化合物,其中環(huán)F和G中的每個(gè)獨(dú)立地為稠合于環(huán)B的一個(gè)碳環(huán)或雜 環(huán)C5-Cltl環(huán)烷基或C5-Cltl環(huán)烯基。
      10.權(quán)利要求9的化合物,其中環(huán)F和環(huán)G中的每個(gè)獨(dú)立地為環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷或 哌啶。
      11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物,其中X為鹵素。
      12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物,其中X為F、Cl、Br。
      13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物,其中X為Br。
      14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物,其中R1-R9中的至少一個(gè)為to。
      15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物,其中R4-R7中的至少一個(gè)為to。
      16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物,其中R1-R9中的至少一個(gè)為FL。
      17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物,其中R1-R3中的至少一個(gè)為一個(gè)給電子基團(tuán),并且 其中R1-R3中的至少一個(gè)為一個(gè)吸電子基團(tuán)。
      18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的化合物,其中R1-R3中的至少一個(gè)為C1-Cki烷)51基、-OR46、-SR47, -NR48R49 或-NR5ciCOR;
      19.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的化合物,其中R1-R3中的至少一個(gè)為-CN、鹵 素、-CO2R4ci、-COR54、-NO2、-SO2R55 或-SANI^8R59tj
      20.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物,其中R1-R3中的至少一個(gè)為C1-Cki烷 基、-OR46、-SR47, -NR48R49 或-NR5ciCOR51,并且 R1-R3 中的至少一個(gè)為-CN、鹵 素、-CO2R4ci、-COR54、-NO2、-SO2R55 或-SANI^8R59tj
      21.權(quán)利要求1的化合物,所述化合物為式(FX29)、(FX30)、(FX31)、(FX33)或(FX40)
      22.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物或其藥物制劑,用于醫(yī)學(xué)光療操作,所述操作包括 向一名需要治療的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物;以及將所給予的化合物暴露于電磁輻射。
      23.權(quán)利要求22的化合物,其中所述操作為1型光療操作。
      24.權(quán)利要求22-23任一項(xiàng)的化合物,其中所述操作包括將所給予的化合物暴露于具 有選自350納米-1300納米區(qū)間的波長的電磁輻射。
      25.權(quán)利要求22-M任一項(xiàng)的化合物,其中將所給予的化合物暴露于電磁輻射生成治 療有效量的光活化化合物。
      26.權(quán)利要求22-25任一項(xiàng)的化合物,其中將所給予的化合物暴露于電磁輻射切割所 述化合物的一個(gè)C-N、N = N或C-X鍵。
      27.權(quán)利要求2216任一項(xiàng)的化合物,其中將所給予的化合物暴露于電磁輻射生成治 療有效量的導(dǎo)致局部細(xì)胞死亡或損傷的活性物類。
      28.權(quán)利要求22-27任一項(xiàng)的化合物,其中所述操作包括將所述受試者的靶組織與所 給予的化合物相接觸。
      29.權(quán)利要求觀的化合物,其中所述靶組織為結(jié)腸組織、前列腺組織、胃組織、食道組 織、子宮組織、子宮內(nèi)膜組織、胰組織、乳腺組織、宮頸組織、腦組織、皮膚組織、膽囊組織、肺 組織、喉組織、腎組織、睪丸組織、前列腺組織、胃組織或卵巢組織。
      30.權(quán)利要求觀的化合物,其中所述靶組織為癌性組織。
      31.權(quán)利要求觀的化合物,其中所述靶組織為腫瘤。
      32.權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的化合物,用于治療癌癥或癌癥相關(guān)障礙。
      33.權(quán)利要求32的化合物,其中所述癌癥或癌癥相關(guān)障礙為結(jié)腸癌、前列腺癌、胃癌、 食道癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌、腦癌、皮膚癌、膽囊癌、肺癌或卵巢 癌。
      34.權(quán)利要求1- 任一項(xiàng)的化合物,用于治療炎癥或炎癥相關(guān)障礙。
      35.一種藥物組合物,所述組合物包含權(quán)利要求1-34任一項(xiàng)的化合物;以及一種或多種可藥用賦形劑。
      36.一種藥物組合物,所述組合物包含權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)的化合物或藥物組合物;以及一種或多種另外的治療劑和/或診斷劑。
      全文摘要
      本發(fā)明主要涉及用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用例如光療的光試劑,包括1型光療劑。提供了包含多個(gè)稠環(huán)的稠環(huán)偶氮和重氮化合物,所述稠環(huán)包括具有環(huán)內(nèi)偶氮或環(huán)內(nèi)重氮基團(tuán)的第一個(gè)環(huán),所述偶氮或重氮基團(tuán)在暴露于波長為在電磁譜可見區(qū)和/或紅外區(qū)的電磁輻射時(shí)能夠被活化。本發(fā)明的光試劑使得多功能光療平臺(tái)能夠用于治療一系列病理病癥,包括治療癌癥、狹窄和炎癥。本發(fā)明還提供了包含所述稠環(huán)偶氮和重氮化合物的制品和制劑,以及制備和在體內(nèi)或離體生物醫(yī)學(xué)操作中使用所述稠環(huán)偶氮和重氮化合物作為光試劑的方法。
      文檔編號(hào)C07D491/06GK102046632SQ200980130477
      公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月24日
      發(fā)明者R·拉杰戈帕蘭 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司
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