專利名稱：用于激酶調(diào)節(jié)的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其適應(yīng)癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
公開了新型化合物及其應(yīng)用。某些實(shí)施方式中，公開的化合物是激酶抑制劑。發(fā)明概述在本文公開的某些方面和實(shí)施方式中，提供了化合物以及其各種鹽、其制劑、其偶 聯(lián)物、其衍生物、其各種形式和應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明還考慮的是化合物在治療與一種或多種 蛋白質(zhì)激酶活性調(diào)節(jié)的有關(guān)的疾病和病癥中的應(yīng)用方法，該蛋白質(zhì)激酶包括但不限于Abl、 Akt1、Akt 2、Akt 3、ALK、A1k5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-1、 Csk、EGFR、EphAl、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak,FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Fl11、Flt3、 Flt4、Fms, Frk, Fyn, Gsk3 α、Gsk3 β、HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R、IKK β、Irak4、 Itk、Jakl、Jak2、Jak3、Jnkl、Jnk2、Jnk3、Kdr, Kit、Lck、Lyn, MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、 MAPKAPK2、Met、Mnkl、MLKl、mTOR、p38、PDGFRA, PDGFRB, PDPKl、ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、PI3K δ、 PI3K γ、Piml、Pim2、Pim3、PKCa ,PKC β 、PKC θ 、Plkl、Pyk2、Ret、R0CK1、R0CK2、Ron、Src、 Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和/或Zap70，包括這些激酶的任何突變。因此，提供 了化合物對(duì)治療方法的應(yīng)用，該治療方法包括蛋白質(zhì)激酶的調(diào)節(jié)。在某些實(shí)施方式中，該化 合物對(duì)一種或多種蛋白質(zhì)激酶具有活性，包括Fms、Kit、MAP4K4、TrkA和/或TrkB，包括其任 何突變。在某些實(shí)施方式中，該化合物用于涉及一種或多種蛋白質(zhì)激酶——選自Fms、Kit、 MAP4K4、TrkA和TrkB——的調(diào)節(jié)的治療方法，包括多種適應(yīng)癥的治療，所述適應(yīng)癥包括但不 限于，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、假體周圍骨溶解癥、系統(tǒng)性硬化癥、脫髓鞘病、 多發(fā)性硬化癥、夏-馬-圖三氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、潰 瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、免疫性血小板減少性紫癜、用于自體移植的骨髓準(zhǔn)備、移植排斥、腎 炎、腎病、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵 巢癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤病、骨質(zhì)溶解骨轉(zhuǎn)移和巨細(xì)胞瘤。在一些實(shí)施方式 中，化合物為如下所示的式I或式la。在第一方面，提供了具有根據(jù)下列式I的結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.化合物，具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)，
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2tl選自低級(jí)烷基、低級(jí)烯基和低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基被一 個(gè)或多個(gè)取代基R74任選地取代；R21選自氫、被一個(gè)或多個(gè)取代基R74任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜 芳基和-0-R73，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基被一個(gè)或多個(gè)取代基R75任選地取 代；R19選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基被 一個(gè)或多個(gè)取代基R75任選地取代；R73是被一個(gè)或多個(gè)取代基R74任選取代的低級(jí)烷基；R74 在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-NH2、-C (O) -OH、-S (0) -NH2、-S (0) 2_NH2、-C (0) -NH2、-O-R76、-S-R76、-N (R77) -R76、-N (R77) -C (0) -R76、-N (R77) -S (0) -R76、-N (R77) -S (0) 2-R76、-C (0) -N (R77)-R76、-C (0) -O-R76、-C (0) -R76、-S (0) -N (R77) -R76、-S (0) 2_N (R77) -R76、-S (0) -R76、-S (0) 2_R76、氟、 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基被一個(gè)或多個(gè) 取代基R75任選地取代；R75 在每 次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-NH2、-NO2、-CN,-C (0) -OH,-S (0) -NH2、-S (0) 2_NH2、-C ( 0) -NH2、-O-R76、-S-R76、-N (R77) -R76、_N (R77) -C (0) -R76、_N (R77) -S (0) -R76、_N (R77) -S (0) 2_R76、_S (0) -R76、-S (0) 2-R76、-C (0) -R76、-C (0) -O-R76、-C (0) -N (R77) -R76、-S (0) -N (R77) -R76、-S (0) 2_N (R77)-R76、鹵素、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)取代 基任選地取代，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代 低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，并且其中作為R75或 作為低級(jí)烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取 代，所述取代基選自-OH、-NH2、-NO2、-CN,-C (0) -OH,-S (0) 2_NH2、-C (0) -NH2、-O-R78、-S-R78、-N(R77) -R78、-N (R77) -C (O) -R78、-N (R77) -S (0) 2-R78、-S (0) -R78、-S (0) 2-R78、-C (0) -R78、-C (0) -O-R7 8、-C (0) -N (R77) -R78、-S (0) 2-N (R77) -R78、鹵素、低級(jí)烷基、氟取代低級(jí)烷基和環(huán)烷氨基；R76在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述低 級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧 基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜 芳基，并且其中作為R76或作為低級(jí)烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基被一 個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C (0) -OH,-S (0) 2_NH2、-C (0) -NH2、-O-R80、-S-R80、-N (R79) -R80、-N (R79) -C (0) -R80、-N (R79) -S (0) 2-R80、-C (0) -R80、-S (0) -R80、-S (0) 2-R8°、-C (0) -O-R80, -C (0) -N (R79) -R8°、-S (0) 2_N (Rra) -R8°、鹵素、低級(jí)烷基、氟取代低級(jí)烷 基和環(huán)烷氨基；R77和R79在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的低級(jí)烷基， 所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低級(jí) 烷基硫代、單烷氨基、氟取代單烷氨基、雙烷氨基、氟取代雙烷氨基和環(huán)烷氨基；以及R78和R8°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中所述低級(jí)烷基被 一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí) 烷基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷氨基，并且其中所述雜環(huán)烷基 和雜芳基被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自鹵素、-CN、低級(jí)烷基、氟取代低 級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和氟取代低級(jí)烷氧基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R74 在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-NH2、-0-R76、-S-R76、-N (R77) -R76、-N (R77) -C (0) -R76、-N (R77) -S (0) -R76,-N(R77) -S (0) 2-R76、-C(O) -R76、-S (0) -R76、-S (0)2-R76、氟、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳 基和雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基被一個(gè)或多個(gè)取代基R75任選地取 代；以及R75 在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-R76、-S-R76、-N (R77) -R76、-N (R77) -C (0) -R76、-N (R77) -S (0) -R76、-N (R77) -S (0) 2-R76、_C (0) -R76、-S (0) -R76、-S (0) 2-R76、鹵素、低級(jí)烷 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述低級(jí)烷基被-個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代， 所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、 單烷氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，并且其中作為R75或作為低級(jí)烷基 的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基 選自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-R78、-S-R78、-N (R77) -R78、-N (R77) -C (0) -R78、-N (R77) -S (0) 2-R78、-S (0) -R78、-S (0) 2-R78、-C (0) -R78、鹵素、低級(jí)烷基、氟取代低級(jí)烷基和環(huán)烷氨基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R4選自氫、-Cl-O-dS-dN(Rltll)-R1,氟和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基被一個(gè) 或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基 硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷氨基；R5選自氫、-CNcO-R-cS-R·、氟和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)取代基 任選地取代，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低 級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷氨基；R6是氫；R100是被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的低級(jí)烷基，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟 取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷氨基；以 及R101是氫或被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的低級(jí)烷基，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧 基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷氨基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，具有式Ia的化學(xué)結(jié)構(gòu)，
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R58選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基被 一個(gè)或多個(gè)取代基R75任選地取代；R75 在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-NH2、-NO2、-CN,-C (0) -OH,-S (0) -NH2、-S (0) 2_NH2、-C ( 0) -NH2、-O-R76、-S-R76、-N (R77) -R76、_N (R77) -C (0) -R76、_N (R77) -S (0) -R76、_N (R77) -S (0) 2_R76、_S (0) -R76、-S (0) 2-R76、-C (0) -R76、-C (0) -O-R76、-C (0) -N (R77) -R76、-S (0) -N (R77) -R76、-S (0) 2_N (R77)-R76、鹵素、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)取代 基任選地取代，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代 低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，并且其中作為R75或 作為低級(jí)烷基取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代， 所述取代基選自-OH、-NH2、-NO2、-CN,-C (0) -OH、-S (0) 2_NH2、-C (0) -NH2、-O-R78、-S-R78、-N (R77 )-R78、-N (R77) -C (0) -R78、-N (R77) -S (0) 2-R78、-S (0) -R78、-S (0) 2-R78、-C (0) -R78、-C (0) -O-R78、-C (0) -N(R77) -R78、-S (0) 2-N(R77) -R78、商素、低級(jí)烷基、氟取代低級(jí)烷基和環(huán)烷氨基；R76在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述低 級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧 基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜 芳基，并且其中作為R76或作為低級(jí)烷基取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基被一個(gè) 或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C (0) -OH、-S (0) 2-NH2、-C (0 )-NH2、-O-R80、-S-R80、-N (R79) -R80、-N (R79) -C (0) -R80、-N (R79) -S (0) 2-R80、-C (0) -R80、-S (0) -R80、-S ( 0) 2-R8°、-C (0) -O-R80, -C (0) -N (R79) -R8°、-S (0) 2_N (Rra) -R8°、鹵素、低級(jí)烷基、氟取代低級(jí)烷基 和環(huán)烷氨基；R77和R79在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代 的低級(jí)烷基， 所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低級(jí) 烷基硫代、單烷氨基、氟取代單烷氨基、雙烷氨基、氟取代雙烷氨基和環(huán)烷氨基；以及R78和R8°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中所述低級(jí)烷基被 一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí) 烷基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷氨基，并且其中所述雜環(huán)烷基 和雜芳基被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自鹵素、-CN、低級(jí)烷基、氟取代低 級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和氟取代低級(jí)烷氧基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R75 在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-R76、-S-R76、-N (R77) -R76、-N (R77) -C (0) -R76^-N (R77) -S (0) -R76^-N (R77) -S (O)2-R76^-C(O) -R76、_S (0) -R76、_S (O)2-R76,鹵素、低級(jí)烷 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代， 所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、 單烷氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，并且其中作為R75或作為低級(jí)烷基 取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基被一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選 自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-R78、-S-R78、-N (R77) -R78、-N (R77) -C (0) -R78、-N (R77) -S (0) 2-R78、-S (0 )-R78> "S (0) 2-R78、-C (0) -R78、鹵素、低級(jí)烷基、氟取代低級(jí)烷基和環(huán)烷氨基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R41選自氫、-CN、-O-R100, -S-R100, -N(Rltll)-R1,氟和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基被一 個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷 基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷氨基；R42選自氫、-CN、-O-R100, -S-R·、氟和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)取代 基任選地取代，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代 低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷氨基；R43是氫；R100是被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的低級(jí)烷基，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧基、氟 取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷氨基；以 及R101是氫或被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的低級(jí)烷基，所述取代基選自氟、低級(jí)烷氧 基、氟取代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、氟取代低級(jí)烷基硫代、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷氨基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中Ar1選自R 56D 56ρ 56R 57\\\\R56)=N)=N)=NN、丨\《>"r47 -k>r47 ^ta47 -/々R52 R53 、 R52、R53 、 R52 R 、 S R47 和R56~φ Γ nr48R52 R · tR52、R53和R56獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、氟取代低級(jí)烷基、-N(R82)-R81、-O-R81或-S-R83 ；R57是氫、低級(jí)烷基或氟取代低級(jí)烷基；R81和R82獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基或氟取代低級(jí)烷基；以及R83是低級(jí)烷基或氟取代低級(jí)烷基。
10.組合物，包含藥學(xué)可接受的載體；以及根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。
11.試劑盒，包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求10所述的組合物。
12.治療遭受Fms介導(dǎo)的和/或Kit介導(dǎo)的疾病或病癥或在Fms介導(dǎo)的和/或Kit介 導(dǎo)的疾病或病癥危險(xiǎn)下的對(duì)象的方法，包括向所述對(duì)象給予有效量的權(quán)利要求1-9中任一 項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求10所述的組合物。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病或病癥選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛 皮癬性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、皮炎、過(guò)敏癥、過(guò)敏反應(yīng)、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、強(qiáng)直性脊柱炎、多肌炎、 皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛、斯耶格倫病、郎格罕氏細(xì)胞組織 細(xì)胞增多病、斯蒂爾病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性血小 板減少性紫癜、用于自體移植的骨髓準(zhǔn)備、移植排斥、慢性阻塞性肺病、氣腫病、川崎病、噬 血細(xì)胞綜合征、多中心性網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、嗜曙紅細(xì)胞過(guò)多和蕁麻疹I(lǐng)型糖尿病、II型 糖尿病、胰島素抵抗、高血糖癥、肥胖癥和脂解作用、骨質(zhì)疏松癥、骨營(yíng)養(yǎng)不良、骨折危險(xiǎn)增 力口、佩吉特病、高鈣血癥、感染介導(dǎo)的骨質(zhì)溶解和假肢周圍或衰竭碎片介導(dǎo)的骨質(zhì)溶解、子 宮內(nèi)膜組織異位、腎炎、腎小管壞死、糖尿病相關(guān)的腎臟并發(fā)癥和腎肥大、多發(fā)性硬化癥、 夏-馬-圖三氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、重癥肌無(wú)力、慢性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、其 他脫髓鞘病、中風(fēng)、阿爾茨海默病和帕金森病、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、 偏頭痛、多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、月巴 大細(xì)胞瘤、犬肥大細(xì)胞瘤、肺癌、睪丸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、美克耳細(xì)胞癌、 女性生殖道癌、結(jié)腸直腸癌、原位癌、胃腸道間質(zhì)瘤、腫瘤血管發(fā)生、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì) 胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)外胚層源肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、腱鞘巨細(xì)胞瘤、色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性 滑膜炎、黑素瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤、 與神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的許旺細(xì)胞瘤形成、與許旺細(xì)胞瘤形成無(wú)關(guān)的神經(jīng)纖維瘤病、肥大細(xì) 胞增生病、腫瘤向其他組織的轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)溶解骨轉(zhuǎn)移和其他慢性骨髓增生性疾病，如骨髓纖 維化、膠原血管病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝塞病、結(jié)節(jié)病、家族型地中海熱、丘-施二氏血管炎、 顳動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高氏動(dòng)脈炎、眼色素層炎、鞏膜炎、視網(wǎng)膜炎、年齡相關(guān)性黃斑 變性、脈絡(luò)膜新血管形成、糖尿病視網(wǎng)膜病、巨頌癥、神經(jīng)纖維瘤病、與人類免疫缺陷病毒相 關(guān)的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒細(xì)胞邊蟲病、高歇病、法布里病、尼-皮二氏 病、肝硬化、胃食管反流病、食管炎和胃腸道饋蕩；肺纖維化、急性肺損傷、分流手術(shù)、血管手 術(shù)和血管移植、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌病、心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓。
14.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病或病癥選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì) 疏松癥、假體周圍骨溶解癥、系統(tǒng)性硬化癥、脫髓鞘病、多發(fā)性硬化癥、夏-馬-圖三氏綜合 征、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、免疫性血小 板減少性紫癜、用于自體移植的骨髓準(zhǔn)備、移植排斥、腎炎、腎病、I型糖尿病、急性疼痛、炎 性疼痛、神經(jīng)性疼痛、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤病、骨質(zhì)溶解骨轉(zhuǎn)移和巨細(xì)胞瘤。
15.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求10所述的組合物在治療Fms介導(dǎo) 的和/或Kit介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物的制備中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所述疾病或病癥選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛 皮癬性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、皮炎、過(guò)敏癥、過(guò)敏反應(yīng)、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、強(qiáng)直性脊柱炎、多肌炎、 皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛、斯耶格倫病、郎格罕氏細(xì)胞組織 細(xì)胞增多病、斯蒂爾病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性血小 板減少性紫癜、用于自體移植的骨髓準(zhǔn)備、移植排斥、慢性阻塞性肺病、氣腫病、川崎病、噬 血細(xì)胞綜合征、多中心性網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、嗜曙紅細(xì)胞過(guò)多和蕁麻疹I(lǐng)型糖尿病、II型 糖尿病、胰島素抵抗、高血糖癥、肥胖癥和脂解作用、骨質(zhì)疏松癥、骨營(yíng)養(yǎng)不良、骨折危險(xiǎn)增 力口、佩吉特病、高鈣血癥、感染介導(dǎo)的骨質(zhì)溶解和假肢周圍或衰竭碎片介導(dǎo)的骨質(zhì)溶解、子 宮內(nèi)膜組織異位、腎炎、腎小管壞死、糖尿病相關(guān)的腎臟并發(fā)癥和腎肥大、多發(fā)性硬化癥、 夏-馬-圖三氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、重癥肌無(wú)力、慢性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、其 他脫髓鞘病、中風(fēng)、阿爾茨海默病和帕金森病、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、 偏頭痛、多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、月巴 大細(xì)胞瘤、犬肥大細(xì)胞瘤、肺癌、睪丸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、美克耳細(xì)胞癌、 女性生殖道癌、結(jié)腸直腸癌、原位癌、胃腸道間質(zhì)瘤、腫瘤血管發(fā)生、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì) 胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)外胚層源肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、腱鞘巨細(xì)胞瘤、色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性 滑膜炎、黑素瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤、 與神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的許旺細(xì)胞瘤形成、與許旺細(xì)胞瘤形成無(wú)關(guān)的神經(jīng)纖維瘤病、肥大細(xì) 胞增生病、腫瘤向其他組織的轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)溶解骨轉(zhuǎn)移和其他慢性骨髓增生性疾病，如骨髓纖 維化、膠原血管病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝塞病、結(jié)節(jié)病、家族型地中海熱、丘-施二氏血管炎、 顳動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高氏動(dòng)脈炎、眼色素層炎、鞏膜炎、視網(wǎng)膜炎、年齡相關(guān)性黃斑 變性、脈絡(luò)膜新血管形成、糖尿病視網(wǎng)膜病、巨頌癥、神經(jīng)纖維瘤病、與人類免疫缺陷病毒相 關(guān)的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒細(xì)胞邊蟲病、高歇病、法布里病、尼-皮二氏 病、肝硬化、胃食管反流病、食管炎和胃腸道潰瘍、肺纖維化、急性肺損傷、分流手術(shù)、血管手 術(shù)和血管移植、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌病、心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓。
17.權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所述疾病或病癥選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì) 疏松癥、假體周圍骨溶解癥、系統(tǒng)性硬化癥、脫髓鞘病、多發(fā)性硬化癥、夏-馬-圖三氏綜合 征、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、免疫性血小 板減少性紫癜、用于自體移植的骨髓準(zhǔn)備、移植排斥、腎炎、腎病、I型糖尿病、急性疼痛、炎 性疼痛、神經(jīng)性疼痛、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng) 纖維瘤病、骨質(zhì)溶解骨轉(zhuǎn)移和巨細(xì)胞瘤。
全文摘要
描述了對(duì)Fms和/或Kit蛋白質(zhì)激酶有活性的化合物，以及利用這樣的化合物治療與Fms和/或Kit蛋白質(zhì)激酶的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病和病癥的方法。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102112478SQ200980130570
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月10日
發(fā)明者P·N·阿布拉漢姆, R·布瑞默 申請(qǐng)人:普萊?？乒?br>