專利名稱：新化合物vii的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及新的氨基甲酸酯衍生物、包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物作為瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備對抗與體重增加相關(guān)的病癥、II型糖尿病和異常脂肪血癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
在工業(yè)化社會中，肥胖癥的患病率日益增加。典型地，頭等治療是給患者提供飲食和生活方式的建議，例如降低其飲食的脂肪含量，增加其身體活動。然而，一些患者可能還需要進(jìn)行藥物治療，以便將采用上述飲食和生活方式變化所獲得的有利效果保持下去。瘦蛋白是在脂肪細(xì)胞中合成的激素，據(jù)信其在下丘腦中起作用，以減少食物攝取禾口降低體重(參見，例如 Bryson，J. Μ. (2000)Diabetes, Obesity and Metabolism 2 83-89)。已表明，在肥胖的人中，腦脊液中的瘦蛋白與循環(huán)瘦蛋白的比率降低(Koistinen 等人，(1998) Eur. J.Clin. Invest. 28 :894-897)。這說明，在肥胖狀態(tài)下，瘦蛋白運輸?shù)侥X中的能力缺乏。實際上，在肥胖癥的動物模型中(ΝΖ0小鼠和Koletsky大鼠)，已表明瘦蛋白運輸?shù)娜毕輰?dǎo)致腦部瘦蛋白含量的降低(Kastin, A. J. (1999)Peptides 20 :1449-1453 ； Banks, W. Α.等人，(2002) Brain Res. 950 :130-136)。在涉及飲食誘導(dǎo)的肥胖嚙齒類 (據(jù)信更密切地類似于人肥胖癥的嚙齒類模型，參見例如Van Heek等人(1997) J.Clin. Invest. 99 =385-390)的研究中，外圍(peripherally)給予過量瘦蛋白在降低食物攝取和體重方面顯示無效，而直接注射到腦中的瘦蛋白有效降低食物攝取和體重。還表明，在具有過量循環(huán)瘦蛋白的肥胖人中，信號系統(tǒng)對瘦蛋白受體的連續(xù)刺激變得不敏感(Mantzoros， C. S. (1999) Ann. Intern. Med. 130 :671-680)。Amgen用重組甲硫氨?；?methionyl)人瘦蛋白進(jìn)行了臨床試驗。這些試驗的結(jié)果是混合性的，因為即使在高血漿濃度瘦蛋白的存在下，體重減輕也是可變的，并且試驗白勺巾白勺^Fi^HliMfe才百胃罾7!、 (Obesity Strategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自從發(fā)現(xiàn)瘦蛋白基因編碼序列以來，文獻(xiàn)中已報道了查找活性片段的一些嘗試。 一個實例是Samson等人(1996) Endocrinol. 137 :5182_5185，其描述了 N端的活性片段(22 至56)。當(dāng)注射ICV時，這種序列顯示減少食物攝取，而在C端取得的序列顯示沒有任何效果。瘦蛋白片段還公開在國際專利申請WO 97/46585中。著眼于該序列的C端部分的其它報告報道了通過116-130片段可能刺激黃體生成素產(chǎn)生(Gonzalez 等人，(1999) Neuroendocrinology 70 :213-220)和在 GHRH 給藥(片段 126-140)之后對 GH 產(chǎn)生的效果(Hanew Q003) Eur. J. Endocrin. 149 :407-412)。最近將瘦蛋白與相炎癥聯(lián)系。據(jù)報道，在細(xì)菌感染期間和在炎癥中，循環(huán)瘦蛋白水平升高(參見Otero，M等人(2005)FEBS Lett. 579 :295-301和其中的參考文獻(xiàn))。通過增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子TNF和IL-6從炎性細(xì)胞中的釋放，瘦蛋白還可以起到提高炎癥的作用(Zarkesh-Esfahani，H.等人(2001) J. Immunol. 167 :4593_4599)。這些藥劑進(jìn)而通過降低胰島素受體信號(signalling)的功效，可以有助于肥胖患者中常見的胰島素抵抗(Lyon， C.J.等人(2003)EndOCrino1.44 :2195-2200)。據(jù)信連續(xù)的輕度炎癥與肥胖癥有關(guān)(存在和不存在胰島素抵抗以及Π型糖尿病)(Browning等人(2004)Metabolism 53 :899_903， Inflammatory markers elevated in blood of obese women ;Mangge 等人(2004) Exp. Clin.Endocrinol. Diabetes 112 :378_382，Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein ；Maachi 等人(2004)Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28 :993_997，Systemic low grade inflammation in obese people)。 瘦蛋白通過促進(jìn)脂質(zhì)攝取到巨噬細(xì)胞中和內(nèi)皮功能障礙(因此促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成)，還牽涉動脈粥樣化形成過程(參見Lyon，C. J.等人(2003)Endocrinol. 144 2195-2200)。

還表明瘦蛋白促進(jìn)新血管的形成(血管發(fā)生)，這是牽涉脂肪組織生長的過程 (Bouloumie A等人(1998) Circ. Res. 83 1059-1066)。血管發(fā)生還牽涉糖尿病性視網(wǎng)膜病 (Suganami，E.等人(2004) Diabetes. 53 2443-2448)。據(jù)信血管發(fā)生還與供養(yǎng)異常腫瘤細(xì)胞的新血管的生長有關(guān)。升高的瘦蛋白水平與許多癌癥(尤其人的乳腺癌、前列腺癌和胃腸癌)有關(guān)(Somasimdar P.等人(2004) J. Surg. Res. 116 :337_349)。瘦蛋白受體激動劑也可以用于制備促進(jìn)創(chuàng)傷愈合(wound healing)的藥物 (Gorden, P. and Gavrilova, 0. (2003)Current Opinion in Pharmacology 3:655-659)。另外，已表明，增加腦中的瘦蛋白信號可能提供了治療抑郁病癥的途徑(Lu， Xin-Yun 等人(2006) PNAS 103:1593-1598)。

發(fā)明內(nèi)容
已驚人地發(fā)現(xiàn)，式⑴化合物有效降低嚙齒類的體重和食物攝取。盡管不希望受到理論的束縛，但提出，式I化合物調(diào)節(jié)瘦蛋白受體信號途徑。在一些實施方案中，具有瘦蛋白受體激動劑類似性質(zhì)的化合物可有用于治療與瘦蛋白信號有關(guān)的病癥，以及與體重增加有關(guān)的病癥，例如肥胖癥。本發(fā)明人假設(shè)小分子CNS 穿透性(CNS penetrant)瘦蛋白模擬物能夠繞過限制性攝取系統(tǒng)而進(jìn)入腦中。此外，假定這種情形反映了(mirrors)人的肥胖病癥，本發(fā)明人相信，具有相對長的作用持續(xù)時間的CNS 穿透性類瘦蛋白(1印tinoid)將有效治療肥胖狀態(tài)和伴隨其的并發(fā)癥，尤其(但不限于) 糖尿病。在其它實施方案中，具有瘦蛋白受體拮抗劑類似性質(zhì)的化合物可有用于治療炎癥、動脈粥樣硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎病。1.在第一個方面，本公開涉及式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、 水合物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或N-氧化物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或N-氧化物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是C(H)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中a是1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中b是1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自 環(huán)戊基氨基甲酸(I-甲基哌啶-4-基)甲酯； (1-苯基環(huán)戊基)氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯； 雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯； 環(huán)戊基氨基甲酸哌啶-4-基甲酯； 環(huán)戊基氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯； 環(huán)戊基氨基甲酸(I-芐基哌啶-4-基)甲酯； 環(huán)戊基氨基甲酸[1_(氰基甲基)哌啶-4-基]甲酯；和 雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯。
7.藥物制劑，其含有與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體組合的作為活性成分的權(quán)利要求 1至6中任一項的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其用于治療。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其用于治療或預(yù)防與體重增加有關(guān)的病癥或疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述病癥或疾病是肥胖癥、II型糖尿病、脂肪代謝障礙、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、異常脂肪血癥、肝脂肪變性、飲食過度、高血壓、高甘油三酯血癥、不育、與體重增加有關(guān)的皮膚病癥或黃斑變性。肝脂肪變性、
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其用于治療或預(yù)防嚴(yán)重的體重減輕、痛經(jīng)、 閉經(jīng)、女性不育或免疫缺陷、或用于治療創(chuàng)傷愈合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與肥胖癥和過量血漿瘦蛋白有關(guān)的低水平炎癥、動脈粥樣硬化、I型或II型糖尿病的大血管或微血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病、或由缺血或動脈粥樣硬化所引起的血管損害。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其用于抑制血管發(fā)生。
14.權(quán)利要求1至6中任一項所述化合物在制備用于治療或預(yù)防與體重增加有關(guān)的病癥或疾病的藥物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述病癥或疾病是肥胖癥、II型糖尿病、脂肪代謝障礙、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、異常脂肪血癥、肝脂肪變性、飲食過度、高血壓、高甘油三酯血癥、不育、與體重增加有關(guān)的皮膚病癥或黃斑變性。
16.權(quán)利要求1至6中任一項所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防嚴(yán)重的體重減輕、痛經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育或免疫缺陷、或用于治療創(chuàng)傷愈合。
17.權(quán)利要求1至6中任一項所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防炎性病癥或疾病、與肥胖癥和過量血漿瘦蛋白有關(guān)的低水平炎癥、動脈粥樣硬化、I型或II型糖尿病的大血管或微血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病、自主神經(jīng)病、或由缺血或動脈粥樣硬化所引起的血管損害。
18.權(quán)利要求1至6中任一項所述化合物在制備用于抑制血管發(fā)生的藥物中的用途。
19.治療或預(yù)防與體重增加有關(guān)的病癥或疾病的方法，其包括給予需要此類治療的哺乳動物，包括人，有效量的權(quán)利要求1至6中任一項所述化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥或疾病是肥胖癥、II型糖尿病、脂肪代謝障礙、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素血癥、異常脂肪血癥、肝脂肪變性、飲食過度、高血壓、高甘油三酯血癥、不育、與體重增加有關(guān)的皮膚病癥或黃斑變性。
21.治療或預(yù)防嚴(yán)重的體重減輕、痛經(jīng)、閉經(jīng)、女性不育或免疫缺陷、或用于治療創(chuàng)傷愈合的方法，其包括給予需要此類治療的哺乳動物，包括人，有效量的權(quán)利要求1至6中任一項所述化合物。
22.治療或預(yù)防炎癥性病癥或疾病、與肥胖癥和過量血漿瘦蛋白有關(guān)的低水平炎癥、動脈粥樣硬化、I型或II型糖尿病的大血管或微血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病、腎病，自主神經(jīng)病、或由缺血或動脈粥樣硬化所引起的血管損害的方法，該方法包括給予需要此類治療的哺乳動物，包括人，有效量的權(quán)利要求1至6中任一項所述化合物。
23.抑制血管發(fā)生的方法，其包括給予需要此類治療的哺乳動物，包括人，有效量的權(quán)利要求1至6中任一項所述化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物、包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物作為瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑模擬物在制備對抗與體重增加相關(guān)的病癥、II型糖尿病和異常脂肪血癥的藥物中的用途。
文檔編號C07D211/34GK102159542SQ200980130951
公開日2011年8月17日 申請日期2009年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月4日
發(fā)明者A·V-A·霍根, E·錢普曼, I·辛普森, M·希金博頓 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司