專利名稱：3-吡咯取代的2-吲哚酮衍生物的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于制備吲哚酮(indolinone)衍生物，尤其是在吡咯環(huán)上具有 酰胺部分的3-吡咯取代的2-吲哚酮的新方法。這樣的化合物可用于在哺乳動物中治療異 常的細胞生長，如癌癥。本發(fā)明進一步涉及可用于所述方法的新型中間體并且涉及包含如 通過所述方法制備的吲哚酮衍生物的組合物。
背景技術：
吡咯取代的吲哚酮化合物，尤其是那些在吡咯環(huán)中具有酰胺基團的吡咯取代的吲 哚酮化合物已經(jīng)受到關注。這些化合物可以調節(jié)蛋白激酶活性，并且因此可用于治療與異 常蛋白激酶活性有關的疾病，例如各種類型的癌癥。在WO 01/60814中披露了一種用于制備酰胺衍生物的方法。適當?shù)倪量┍患?酰化，并且隨后與2-吲哚酮縮合以產(chǎn)生相應的5-(2-氧代-1，2- 二氫吲哚-3-亞基甲 基)-1Η-吡咯。如果期望吡咯的特定酰胺衍生物，則選擇具有羧酸基團的甲?；量?。在 DMF、1-乙基-3-(3- 二甲基氨丙基)碳二亞胺以及1-羥基苯并三唑存在的情況下，使羧 酸基團與期望的胺反應。還披露了放大程序(scale-up procedure)，其中在DMF、苯并三 唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鐺(BOP)以及TEA存在的情況下進行酰胺化。US 2003/0229229涉及合成在吡咯環(huán)上具有酰胺部分的吡咯取代的吲哚酮化合物 的方法。反應借助于在5-位和3-位分別具有醛和酸部分的吡咯化合物進行，其然后與胺 和羥基吲哚偶合以形成期望的吡咯取代的吲哚酮化合物。US 2006/0009510涉及一種合成吲哚酮化合物，尤其是在吡咯環(huán)上具有酰胺部分 的吡咯取代的吲哚酮化合物的方法。該方法涉及在甲酰化劑存在的情況下結合2-羥基 吲哚與酰胺取代的吡咯化合物。該申請涉及在US2003/02292^中披露的方法，其陳述了 酸-醛取代的吡咯化合物的使用會導致過量胺的消耗，這是由于亞胺-酰胺中間體的形成。 在所要求保護的方法中通過采用已經(jīng)在適當?shù)奈恢镁哂衅谕孽０啡〈倪量┲虚g體來 克服上述問題。這樣的化合物的其它實例以及它們的合成可以在例如，WOO1/45689, WO 99/48868、US 6，316，429、US 6，316，635、US 6，133，305、US6, 248，771 以及 GB 1，384，097 中找到。商購吡咯取代的吲哚酮的一個實例是作為Sutent 銷售的蘋果酸舒尼替尼 (sunitinib malate) 0舒尼替尼(sunitinib)是得到FDA認可的多目標受體酪氨酸激酶 (RTK)抑制劑，用于治療腎細胞癌(RCC)和耐伊馬替尼(imatinib-resistant)的胃腸道間 質瘤(GIST)。鑒于吡咯取代的吲哚酮用于治療癌癥的重要性，非常需要開發(fā)一種用于合成具有 商業(yè)上可接受的產(chǎn)率和高純度的吡咯取代的吲哚酮的可替換的、相對簡單、經(jīng)濟以及商業(yè) 上可行的方法。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種用于合成具有商業(yè)上可接受的產(chǎn)率和高純度 的吡咯取代的吲哚酮的新的改善的但簡單、經(jīng)濟以及商業(yè)上可行的方法。本發(fā)明的發(fā)明人已驚人地發(fā)現(xiàn)，采用簡單和有效的方法(包括新的中間體)，可以 以非常高的純度來制備吡咯取代的吲哚酮?，F(xiàn)有技術的方法均采用2-羥基吲哚作為中間 體，其然后與醛取代的吡咯化合物偶合。本發(fā)明的發(fā)明人已驚人地發(fā)現(xiàn)，采用新的醛取代的 2-羥基吲哚會導致高純度的吡咯取代的吲哚酮。因此，在第一個方面中，提供了一種用于制備化學式(I)的3-吡咯取代的2-吲哚 酮，或鹽例如其藥用鹽的方法，
權利要求
1. 一種用于制備化學式(I)的3-吡咯取代的2-吲哚酮或其鹽如其藥用鹽的方法，R7R6其中R1選自由氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、-C(O) R15、-NR13R14, - (CH2) rR16 以及-C (0) NR8R9 組成的組；R2選自由氫、鹵素、烷基、三鹵甲基、羥基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O) R15、芳基、雜芳基、-S(O)2NR13R14以及-SO2儼組成的組；R3選自由氫、鹵素、烷基、三鹵甲基、羥基、烷氧基、-C(O)R15, -NR13R14, -NR13C(O) R14、-NR13C(O)OR14 以及-SAR2q 組成的組；R4選自由氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基以及-NR13R14組成的組； R5選自由氫、烷基以及-C(O)Riq組成的組； R6選自由氫、烷基以及-C(O)Riq組成的組；R7選自由氫、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)Riq以及-C(O)R17組成的組；或R6和R7可結合以形成選自由-(CH2) 4_、- (CH2) 5-以及-(CH2) 6-組成的組中的基團；條件是R5、R6或R7中的至少一個必須是-C (0) R10 ；R8和R9獨立地選自由氫、烷基以及芳基組成的組；R10選自由羥基、烷氧基、芳氧基、-N(Rn) (CH2)nR12以及-NR13R14組成的組；R11選自由氫和烷基組成的組；R12 選自由-NR13R14、羥基、-((0)1 15、芳基、雜芳基、-『(0-)1 1￥4、-則0!1)1 13 以及-NHC(O) Ra組成的組(其中Ra是未取代的烷基、鹵代烷基或芳烷基)；R13和R14獨立地選自由氫、烷基、氰基烷基、環(huán)烷基、芳基以及雜芳基組成的組；或R13和R14可結合以形成雜環(huán)基團；R15選自由氫、烷氧基、羥基以及芳氧基組成的組；R16 選自由羥基、-C (0) R15、-NR13R14 以及-C (0) NR13R14 組成的組；R17選自由烷基、環(huán)烷基、芳基以及雜芳基組成的組；R20是烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；以及η和r獨立地是1、2、3或4 ；包括以下步驟使化學式(III)的化合物或其鹽
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，化合物(II)是具有結構(IIa)的甲酸
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，化合物(II)是具有結構(IIb)的酰胺或其鹽，其中R5和R7如在權利要求1中所定義； R選自包括-N(Rn) (CH2)nR12和-NR13R14的組；以及 R11至R14以及η如在權利要求1中所定義。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，用于制備具有以下結構的舒尼替尼或其藥用鹽
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，用于制備具有以下結構的舒尼替尼
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的方法，其中，在酸化的極性溶劑體系中發(fā)生所述 ο
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中，所述極性溶劑是羥基溶劑。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中，所述極性溶劑是乙醇。
9.根據(jù)權利要求6-8中任一項所述的方法，其中，所述酸選自包括無機酸或有機酸的
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中，所述酸是鹽酸。
11.一種用于制備化學式(IIa)、(IIa')或(IIa")的酸或其鹽的方法，
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，所述酸(IIa)、(IIa')或(IIa")或其鹽由相應的吡咯酯(lid)、(IId')或(II d")或其鹽通過水解形成。
13.根據(jù)權利要求11或權利要求12所述的方法，用于制備化學式(IIa)的酸或其鹽，
14.根據(jù)權利要求12或權利要求13所述的方法，其中，在包括一種或多種極性溶劑以 及堿的溶劑體系中進行所述水解。
15.根據(jù)權利要求12至14中任一項所述的方法，其中，所述溶劑體系是甲醇、水以及氧 氧化鉀的組合。
16.根據(jù)權利要求11至15中任一項所述的方法，其中，所述吡咯酯(IId)是具有結構 (IIe)的化合物
17. 一種用于制備化學式(lib)、(lib')或(nb")的酰胺或其鹽的方法，
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其中，所述方法用于從相應的酸(IIa)或其鹽制備化 學式(IIb)的酰胺或其鹽。
19.一種用于制備化學式(lb)、(Ib')或(Ib")的酰胺或其鹽如其藥用鹽的方法，
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述方法用于從所述相應的酸(Ia)或其鹽制 備化學式(Ib)的酰胺或其鹽。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中，所述方法用于從相應酸5-[(5_氟-2-氧代-1， 2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酸或其鹽
22.根據(jù)權利要求17-21中任一項所述的方法，其中，借助于-COOH基團的化學活化以 及隨后與RH或其鹽的反應，將所述酸轉化成相應的酰胺。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中，通過使用碳二亞胺偶聯(lián)劑，可選地連同1-羥基 苯并三唑(HOBT)和/或合適的堿來實現(xiàn)所述化學活化。
24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中，通過使用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二 亞胺鹽酸鹽、HOBT以及三乙胺(TEA)來實現(xiàn)所述化學活化。
25.根據(jù)權利要求22至M中任一項所述的方法，其中，RH是N，N-二乙基乙二胺或其鹽 ο
26.根據(jù)權利要求22至25中任一項所述的方法，其中，在極性非質子溶劑中進行所述反應。
27.根據(jù)權利要求沈所述的方法，其中，所述極性非質子溶劑是THF。
28.一種用于制備化學式(III)的化合物或其鹽的方法
29.根據(jù)權利要求觀所述的方法，用于制備化學式(IIIa)的化合物或其鹽，
30.根據(jù)權利要求觀或權利要求四所述的方法，包括使所述2-羥基吲哚(IIIc)或 (IIIe)或其鹽與甲酸乙酯反應。
31.根據(jù)權利要求30所述的方法，其中，在羥基溶劑和甲醇鈉、乙醇鈉或金屬鈉中的一 種存在的情況下發(fā)生所述反應。
32.一種用于制備化學式(IIIc)的2-羥基吲哚化合物或其鹽的方法
33.根據(jù)權利要求32所述的方法，用于制備化學式(IIIe)的化合物或其鹽，
34.根據(jù)權利要求32或權利要求33所述的方法，其中，在羥基溶劑和甲醇鈉、乙醇鈉或 金屬鈉中的一種存在的情況下發(fā)生所述反應。
35.根據(jù)權利要求34所述的方法，其中，在甲醇鈉存在的情況下發(fā)生所述反應。
36.根據(jù)權利要求35所述的方法，其中，將所述靛紅逐步加入到所述水合胼中。
37.一種包括選自以下中的兩種或多種方法的方法(a)根據(jù)權利要求32或其任何從屬權利要求所述的方法(b)根據(jù)權利要求觀或其任何從屬權利要求所述的方法(c)根據(jù)權利要求11或其任何從屬權利要求所述的方法(d)根據(jù)權利要求1或其任何從屬權利要求所述的方法。
38.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中，所述兩種或多種方法可以進一步選自(e)根據(jù) 權利要求19或其任何從屬權利要求所述的方法。
39.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中，所述兩種或多種方法可以進一步選自(f)根據(jù) 權利要求17或其任何從屬權利要求所述的方法。
40.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，用于制備舒尼替尼和/或其鹽、溶劑化物 或多晶型物。
41.根據(jù)權利要求40所述的方法，進一步包括制備舒尼替尼的蘋果酸鹽。
42.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中，所述蘋果酸鹽是L-蘋果酸鹽。
43.一種化合物，具有結構III
44.根據(jù)權利要求43所述的化合物，具有結構(IIIa)
45. 一種化合物，具有結構(IIa)、(IIa')或(IIa")
46.根據(jù)權利要求45所述的化合物，具有結構(IIf)
47. 一種化合物，具有結構(Ia)
48.根據(jù)權利要求47所述的化合物，具有結構
49.一種根據(jù)權利要求1-42中任一項所述的方法制備的化學式(I)的化合物或其鹽如 其藥用鹽，或利用根據(jù)權利要求43-48中任一項所述的中間體制備的化學式(I)的化合物 或其鹽如其藥用鹽。
50.一種藥物組合物，包括根據(jù)權利要求49所述的化合物或其藥用鹽以及一種或多種 藥用賦形劑。
51.根據(jù)權利要求50所述的組合物，其中，所述化合物是蘋果酸舒尼替尼。
52.根據(jù)權利要求50或51所述的組合物，其中，所述組合物是片劑或膠囊劑。
53.根據(jù)權利要求49所述的化合物或其藥用鹽，或根據(jù)權利要求50-52中任一項所述 的組合物，用于治療蛋白激酶介導的疾病。
54.根據(jù)權利要求53所述的化合物、鹽或組合物，其中，所述疾病是細胞增生性疾病。
55.根據(jù)權利要求M所述的化合物、鹽或組合物，其中，所述疾病是實體腫瘤。
56.根據(jù)權利要求55所述的化合物、鹽或組合物，其中，所述疾病是晚期腎細胞癌 (RCC)或胃腸道間質瘤(GIST)中的一種。
57.根據(jù)權利要求49-56中任一項所述的化合物、鹽或組合物在制備用于治療蛋白激 酶介導的疾病的藥物中的應用。
58.一種治療蛋白激酶介導的疾病的方法，包括給予需要其的患者具有治療效量的根 據(jù)權利要求49-56中任一項所述的化合物、鹽或組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的中間體，并且進一步涉及所述中間體在用于制備吲哚酮衍生物，尤其是在吡咯環(huán)上具有酰胺部分的3-吡咯取代的2-吲哚酮的方法中的應用。這樣的化合物可用于在哺乳動物中治療異常的細胞生長，如癌癥。
文檔編號C07D207/34GK102137842SQ200980133724
公開日2011年7月27日 申請日期2009年7月1日 優(yōu)先權日2008年7月2日
發(fā)明者巴拉蒂·喬杜里, 普拉卡什·班索德, 蘇納達·菲德塔爾, 阿沛·蓋頓德 申請人:基因里克斯(英國)有限公司