專利名稱：5-取代的苯并*嗪的制作方法
5-取代的苯并螓本發(fā)明涉及作為受體拮抗劑的5-取代的苯并巧惡嗪衍生物、它們的制備、含 有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可用于預防和/或治 療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐癥、廣場恐怖癥、社交恐怖、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障 礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為障礙、性功能障礙、睡眠性障礙(sle印disorders)、藥 物濫用、運動障礙如帕金森病、精神病學障礙或胃腸道障礙。具體而言，本發(fā)明涉及通式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X 是價鍵、-NH-、-NH-S (0) 2-或-NH-C (0) -CH2-；R1是鹵素、C1^7-烷基、-NH2、氰基、硝基、或者任選被一個或多個鹵素取代的苯基或環(huán)丙基；R2是環(huán)戊基或5-6-元雜環(huán)烷基，其各自任選與任選被一個或多個C"-烷氧基取代的苯基稠合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中 X 是價鍵、-NH-或-NH-S (0) 2-；R1是CV3-烷基、-NH2、或者任選被一個或多個鹵素取代的苯基或環(huán)丙基； R2是
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的化合物，其中X是價鍵、-NH-、-NH-C(O)-CH2 -或-NH-S (O2)-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項所述的化合物，其中X是-NH-或-NH-C(0) -CH2-0
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中R1是鹵素、C"-烷基、-NH2、氰 基、硝基、被一個或多個鹵素取代的苯基或3-至8-元環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物，其中R1是CV7-烷基、-NH2、被1或2 個鹵素取代的苯基或3-至8-元環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項所述的化合物，其中R1是甲基、NH2、4-氟-苯基、 4-氯-苯基、3，5- 二氟-苯基或環(huán)丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項所述的化合物，其中R2是與任選被一個或多個 CV7-烷氧基取代的苯基稠合的3-8元環(huán)烷基或5-6-元雜環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項所述的化合物，其中R2是與苯基稠合的3-8元環(huán)焼基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項所述的化合物，其中R2是茚滿-1-基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項所述的化合物，其中R2是V^^并且其中R2以(R)-立體異構(gòu)體的形式存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物，其中所述化合物選自 5-氯-4Η-苯并[d] [1，3] P惡嗪-2-基)-(R)-茚滿-1-基-胺；(R)-茚滿-1-基-(5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]巧§嗪-2-基)-胺； (R) -N2-茚滿-1-基-4H-苯并[d] [1,3] P惡嗪-2，5- 二胺；N2- (4-甲氧基-2，3- 二氫-苯并呋喃-3-基)-4H-苯并[d] [1,3] 口惡嗪-2，5- 二胺； 2- (4-氯-苯基)-N- [2- ((R)-茚滿-1-基氨基)-4H-苯并[d] [1，3]喻秦-5-基]-乙 酰胺；·3，5- 二氟-N- [2- ((R)-茚滿-1-基氨基)-4H-苯并[d] [1，3] ^惡嗪-5-基]-苯磺酰胺；·3，5-氟-N- [2- (4-甲氧基-2，3- 二氫-苯并呋喃-3-基氨基)-4H-苯并[d] [1，3] 嗪-5-基]-苯磺酰胺；環(huán)丙烷磺酸[2-((1 )-茚滿-1-基氨基)-4!1-苯并[d][l，3] 1P惡嗪-5-基]-酰胺；(5-溴-4Η-苯并[d] [1，3] P惡嗪-2-基)-(R)-茚滿-1-基-胺；N- [2- ((R)-茚滿-1-基氨基)-4H-苯并[d] [1，3] P惡嗪-5-基]-甲磺酰胺；2-(00-茚滿-1-基氨基)-4!1-苯并[d][l，3] P惡嗪-5-甲腈；(5-環(huán)丙基-4H-苯并[d] [1，3] P惡嗪-2-基)-(R)-茚滿-1-基-胺；[5--(4--氟--苯基)-4H-苯并[d][l，3] P惡嗪-2-基]-00-茚滿-l-基-.胺；N5-(4-氟-苯基)_,2-(1 )-茚滿-1-基-4!1-苯并[d][l，3] P惡嗪-2，5-二胺；和N5-(4-氯-苯基)_,2-(1 )-茚滿-1-基-4!1-苯并[d][l，3]巧§嗪-2，5-.二胺，以及其藥學上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任意一項所述的化合物，其中所述化合物選自 (R) -N2-茚滿-1-基-4H-苯并[d] [1,3] P惡嗪-2，5- 二胺；·3，5- 二氟-N- [2- ((R)-茚滿-1-基氨基)-4H-苯并[d] [1，3] 惡嗪-5-基]-苯磺酰胺；環(huán)丙烷磺酸[2-((1 )-茚滿-1-基氨基)-4!1-苯并[d][l，3] τ惡嗪-5-基]-酰胺； ^[2-((1 )-茚滿-1-基氨基)-4!1-苯并M [1,3] P惡嗪-5-基]-甲磺酰胺； N5- (4-氟-苯基)-N2- (R)-茚滿-1-基-4H-苯并[d] [1，3]巧悉嗪-2，5- 二胺；和 N5- (4-氯-苯基)-N2- (R)-茚滿-1-基-4H-苯并[d] [1，3]嘴嗪-2，5- 二胺， 以及其藥學上可接受的鹽。
15.制備其中R1、! 2和X具有權(quán)利要求1中所給出的含義的式(I)化合物的方法，其包 括以下步驟之一a)保護化合物(1)的醇官能團，
16.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項所述的式(I)化合物，其是用權(quán)利要求15的方法 獲得的。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項所述的式(I)化合物，其用作藥物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項所述的式(I)化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項所述的式(I)化合物，其用作用于治療或預防與 5-HT5A受體有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項所述的式(I)化合物，其用于預防或治療抑郁、焦 慮癥、精神分裂癥、驚恐癥、廣場恐怖癥、社交恐怖、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、 記憶障礙、癡呆、進食行為障礙、性功能障礙、睡眠性障礙、藥物濫用的脫癮性腦綜合征、運 動障礙、帕金森病、精神病學障礙或胃腸道障礙。
21.權(quán)利要求1至14中任意一項所述的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物 用于治療或預防與5-HT5A受體有關(guān)的疾病。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述藥物用于預防或治療抑郁、焦慮癥、精神分 裂癥、驚恐癥、廣場恐怖癥、社交恐怖、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、記憶障礙、癡 呆、進食行為障礙、性功能障礙、睡眠性障礙、藥物濫用的脫癮性腦綜合征、運動障礙、帕金 森病、精神病學障礙或胃腸道障礙。
23.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1至14中任意一項所述的式(I)化合物和 藥學上可接受的賦形劑。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其用于預防或治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐癥、 廣場恐怖癥、社交恐怖、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為障 礙、性功能障礙、睡眠性障礙、藥物濫用的脫癮性腦綜合征、運動障礙、帕金森病、精神病學 障礙或胃腸道障礙。
25.治療或預防與5-!11^受體有關(guān)的疾病、特別是用于治療或預防抑郁、焦慮癥、精神 分裂癥、驚恐癥、廣場恐怖癥、社交恐怖、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、記憶障礙、 癡呆、進食行為障礙、性功能障礙、睡眠性障礙、藥物濫用的脫癮性腦綜合征、運動障礙、帕 金森病、精神病學障礙或胃腸道障礙的方法，該方法包括給人或動物施用權(quán)利要求1至14 中任意一項所述的化合物。
26.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中X、R1和R2如本文所述的式(I)的5-取代的苯并嗪衍生物以及它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物是5-HT5A受體拮抗劑，可用于預防和/或治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐癥、廣場恐怖癥、社交恐怖、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為障礙、性功能障礙、睡眠性障礙、藥物濫用、運動障礙、帕金森病、精神病學障礙或胃腸道障礙。
文檔編號C07D265/18GK102149698SQ200980135111
公開日2011年8月10日 申請日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月8日
發(fā)明者J·威徹曼, L·斯杜沃德, O·羅切, S·科茨威斯基, T·沃爾特靈 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司